Foto: Daniel Horák supplementum 1/2020 Nový koronavirus SARS-CoV-2 a onemocnění covid-19 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020 /  1 Suppl Vážení kolegové, milí přátelé, myslím si, že jen málo z nás by si před několika lety či dokonce měsíci dovedlo představit, jaké potenciální výzvy může současná doba přinést. Pandemie one‑ mocnění covid‑19 tvrdě dopadla nejen na zdravotnické systémy, ale významným způsobem zasáhla celospolečenské dění či ekonomiku zemí téměř celého světa. Představuje hlavní téma, o kterém se živě diskutuje nejen na odborných fórech, ale které je každodenně skloňováno v klasických médiích, na sociálních sítích či při diskusi mezi přáteli. Ze zkušenosti jistě všichni víme, že nedostatek kvalitních dat a informací představuje značný problém a omezuje náš úsudek a rozhodovací možnosti. Avšak možná větší problém nastává, máme‑li informací příliš, zejména když je nedokážeme správně vyhodnotit. Rovněž tak směšování kvalitních vědeckých dat s osobními názory, pohledy a emocemi v odborné diskusi může snadno vést k šíření zavádějících teorií a vědeckých polopravd. Toto vše jsme mohli zazna‑ menat v souvislosti s onemocněním covid‑19 uplynulých měsících. Chceme‑li poskytovat kvalitní zdravotní péči, musíme vycházet především z ověřených vědeckých dat, přičemž tyto poznatky je nutné přizpůsobit lokálním podmínkám a možnostem. Proto jsme se s řadou kolegů a odborníků rozhodli připravit toto číslo časopisu Farmakoterapeutická revue. Je nám jasné, že prostřed‑ nictvím tištěného periodika není možné podat zcela aktuální přehled současného poznání o novém koronaviru a nemoci covid‑19, neboť vědecká data se upřesňují téměř každým dnem. Avšak přesto jsme se snažili některé z významných poznatků o onemocnění covid‑19 shrnout v tomto časopise. Doufáme, že tyto informace budou přínosné a využitelné v běžné klinické praxi. Na závěr mi dovolte, abych poděkoval všem autorům za ochotu a čas, který věno‑ vali přípravě jednotlivých článků, vydavateli periodika za vstřícnost a Institutu postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, České lékařské komoře a České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně za podporu při distribuci tohoto čísla Farmakoterapeutické revue. Příjemné a inspirativní čtení přeje Váš Milan Trojánek Foto:archivMilanaTrojánka Suppl 2  / farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020 FARMAKOTERAPEUTICKÁ REVUE Suppl 1 / rok 2020 / ročník 5 Redakční rada: Předseda: Prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc. / Centrum diabetologie a Centrum experimentální medicíny, IKEM, Praha / Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha MUDr. Jaroslav Brotánek / Interní oddělení Thomayerovy nemocnice, Praha MUDr. Hana Ciferská, Ph.D. / Revmatologická klinika 1. LF UK a Revmatologický ústav, Praha PharmDr. Jana Gregorová / Oddělení klinické farmacie FN Bulovka, Praha MUDr. Marek Hakl, Ph.D. / Klinika algeziologie a preventivní péče, Medicinecare s.r.o., Brno / Chirurgická klinika LF MU a FN Brno Prof. MUDr. David Karásek, Ph.D. / III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická, FN Olomouc Prof. MUDr. Pavel Komínek, Ph.D. / Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku, FN Ostrava Prof. RNDr. Jan Krejsek, CSc. / Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové Doc. MUDr. Zdeňka Límanová, CSc. / 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Pavel Martásek, DrSc. / Biotechnologické a biomedicínské centrum Akademie věd ČR a Univerzity Karlovy, Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN, Praha PharmDr. Irena Štenglová Netíková, Ph.D. / Oddělení klinické farmakologie a farmacie VFN, Praha Prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c. / Ústav klinické biochemie a diagnostiky LF a FN Hradec Králové Doc. MUDr. Petr Petr, Ph.D. / Pracoviště klinické farmakologie, Nemocnice České Budějovice a.s. Prof. MUDr. Radek Pudil, Ph.D. / I. interní kardioangiologická klinika FN Hradec Králové Prof. MUDr. Ondřej Slanař, Ph.D. / Farmakologický ústav 1. LF UK a VFN, Praha MUDr. David Suchý, Ph.D. / Oddělení klinické farmakologie, FN Plzeň MUDr. Alena Šebková / Ordinace praktického lékaře pro děti a dorost, Plzeň MUDr. Dana Vondráčková / Neurochirurgická a neuroonkologická klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc. / Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha Doc. MUDr. Lukáš Zlatohlávek, Ph.D. / 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN, Praha MUDr. Denisa Janíčková Žďárská, Ph.D. / Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha Editor a odborný garant speciálního čísla: MUDr. Milan Trojánek, Ph.D. / Klinika infekčních nemocí, 2. lékařská fakulta, Univerzita Karlova, Praha / Klinika infekčních, parazitárních a tropických nemocí, Nemocnice Na Bulovce, Praha / Katedra infekčního lékařství, Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha Jednatelka společnosti: Marcela Horáková / marcela.horakova@currentmedia.cz Šéfredaktorka: Jitka Štěrbová / jitka.sterbova@currentmedia.cz Redakce: MUDr. Vojtěch Míra Fotograf / produkce: Daniel Horák / daniel.horak@currentmedia.cz Key account manager: Ines Horáková / ines.horakova@currentmedia.cz Foto na obálce: Daniel Horák Grafické zpracování: studio stanka / studio@stanka.eu Tisk: Tiskárna Polygraf, Turnov Vydala: Current Media, s.r.o., Sečská 1847/7, Praha 10 / www.currentmedia.cz / www.farmakoterapeutickarevue.cz Cena výtisku: 120 Kč za jedno číslo / Zvýhodněné roční předplatné: 600 Kč za šest čísel Publikace vychází: Praha, říjen 2020 Copyright: © 2020 Current Media, s.r.o. Publikované články reprezentují názor autora či autorů. Jakákoliv část obsahu publika- ce nesmí být kopírována nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem a v jakékoliv formě bez souhlasu Current Media, s.r.o. Tato publikace prošla odbornou recenzí. Obrázky a přílohy dodali autoři. Redakce neodpovídá za obsah zveřejněné inzerce a reklamy. Registrace: MK ČR E 22430 / ISSN: 2533‑6878 tiráž farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020 /  3 Suppl Vážené čtenářky, vážení čtenáři, covid‑19 přinesl nejhorší pandemii, které během posledních sta let čelíme. Nejen, že nový typ koronaviru nakazil více než 38 milionů lidi a vedl k více než 1,1 milio‑ nu úmrtí (k 12. říjnu), ale také globálně vedl k největšímu narušení ekonomického a sociálního života vůbec. Řada lidí se v důsledku této situace dostala do chu‑ doby a mnozí se potýkají s psychickými problémy. Téměř ve všech zemích bylo omezeno nebo dokonce zcela zastaveno poskytování nezbytné zdravotní péče. Celá ekonomická odvětví byla zasažena, některá zcela zkolabovala, jako turismus a cestovní ruch. Konec této pandemie však nyní není v dohledu. Současně ale pandemie spustila vlnu bezprecedentní mezinárodní spolupráce a solidarity, což také vedlo k vytvoření mnoha globálních vědeckých a expertních týmů, které dokázaly zrychlit rozvoj a analýzu vědeckého poznání, dat a informací, s cílem reagovat na pandemii a vyvinout a učinit spravedlivě dostupnými bezpečné a účinné vakcíny a léky, které budou schopny předcházet této nové nemoci, a také ji léčit. Světová zdravotnická organizace (WHO) od začátku pandemie koordinuje a vede řadu těchto projektů a globálních klinických zkoušek. Viry a onemocnění jsou primárně bio‑medicínským fenoménem, avšak epide‑ mie a pandemie jsou sociálními jevy, které jsou způsobeny nebo jsou ovlivňovány chováním jedinců a celých společností. Obdobně jako u Eboly nebo HIV/AIDS je nezbytné porozumět jak medicínským, tak ne‑medicínským (společenským) aspektům nemoci samotné i jejího šíření. Dokonce i deset měsíců od prvního propuknutí onemocnění covid‑19 jsou naše znalosti o viru, nemoci, kterou způsobuje, a efektivních intervencích na úrovni veřejného zdraví a klinické praxe s cílem předcházet a léčit toto onemocnění, omezené. Abychom získali širší poznání a současně byli schopni konat správně, musíme rozsáhle zapojit výzkumné týmy po celém světě. Měl by být podporován a stimulován základní výzkum ve virologii, patofyziologii, klinické medicíně, farmakologii a epidemiologii, ale také aplikovaný sociálně‑vědecký, ekonomický a behaviorální výzkum, abychom dokázali vybavit rozhodující orgány potřebnými nástroji, které dokážou maximalizovat účinek dlouhodobých strategií a obtížných rozhodnutí, jež musejí být každodenně přijímány. Toto speciální vydání Farmakoterapeutické revue je cenným a důležitým pří‑ spěvkem české lékařské komunity k rozšíření dostupných znalostí o covid‑19 do rutinní klinické praxe. Srđan Matić Představitel WHO a vedoucí kanceláře Světové zdravotnické organizace v České republice Foto:archivSrđanaMatiće /  5 Supplfarmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020  obsah 1/2 Covid‑19 – devět měsíců zkušeností. Jsou přístupy ke kontrole této infekce racionální? COVID‑19 – nine months of experiences. Are we using rational measures to control it? František Stejskal  ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������   8 Nově popsaný koronavirus SARS-CoV-2 a jeho biologické souvislosti Newly described coronavirus SARS‑CoV‑2 and its biological context Petr Hubáček  ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  15 Imunita u covid‑19 Immunity in COVID‑19 Anna Šedivá  ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  23 Epidemiologická charakteristika onemocnění covid‑19: úvaha nad současnými poznatky o onemocnění Epidemiological characteristics of COVID‑19: a reflection on current knowledge about the disease Dana Göpfertová, Kateřina Fabiánová  ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  30 Klinické a laboratorní nálezy u pacientů s covid‑19 Clinical features and laboratory findings in patients with COVID‑19 Vyacheslav Grebenyuk, Hana Roháčová, Milan Trojánek  �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������   37 Využití výpočetní tomografie v diagnostice covid‑19 Use of computed tomography in the diagnosis of COVID‑19 Jiří Ferda, Martin Vítovec, Hynek Mírka, Jan Baxa, Dalibor Sedláček, Jan Beneš, Martin Matějovič  �������������������������������������   46 Covid‑19 u dětí a těhotných COVID‑19 in children and pregnant women Tomáš Nečas  ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  50 Infekce covid‑19 u diabetika s komorbiditami: hlavní prognostické faktory a principy léčby diabetu COVID‑19 infection in patient with diabetes and co‑morbidities: main prognostic factors and principles of treatment of diabetes Martin Haluzík  �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  57 Terapeutické možnosti infekce covid‑19 Treatment options of COVID‑19 Marek Štefan, Vyacheslav Grebenyuk  ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  65 Onemocnění covid‑19 na standardním lůžkovém oddělení COVID‑19 disease in the standard ward Josef Chmelař, Pavel Kosina, Roman Chlíbek  ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  70 /  7 Supplfarmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020 Intenzivní péče o pacienty s covid‑19 Intensive care for patients with COVID‑19 Jiří Sagan, Jan Máca  ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������   74 Osobní ochranné prostředky u zdravotníků v kontextu pandemie covid‑19 Personal protective equipment in healthcare workers in the context of COVID‑19 pandemic Aleš Chrdle, Eva Novotná, František Puškáš  ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  79 Pitevní a histopatologický nález u onemocnění covid‑19 Autopsy and histopathological findings in COVID‑19 cases Jan Balko, Josef Zámečník  �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������   86 Mediální zodpovědnost v době covid‑19 Ludmila Hamplová  ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  93 obsah 2/2  Společenská zodpovědnost společnosti Current Media, s.r.o.: À Spolupracujeme s polygrafickou společností splňující normu ČSN EN ISO 14001:2016. À Podporujeme společnosti Aliance žen s rakovinou prsu, o.p.s., Amelie, z.s., a finančně podporujeme nadaci Dobrý anděl. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):8–14 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 8  / Covid‑19 – devět měsíců zkušeností. Jsou přístupy ke kontrole této infekce racionální? COVID‑19 – nine months of experiences. Are we using rational measures to control it? MUDr. RNDr. František Stejskal, Ph.D. Klinika infekčních nemocí, 2. lékařská fakulta, Univerzita Karlova, Praha Klinika infekčních, parazitárních a tropických nemocí, Nemocnice Na Bulovce, Praha Infekční oddělení, Krajská nemocnice Liberec Ústav imunologie a mikrobiologie, 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova, Praha SOUHRN Epidemie covid‑19 je jistě nejzávažnější zdravotní hrozbou v posledním století od epidemie „španělské“ chřipky v letech 1918–1920. Na celém světě bylo hlášeno 40 milionů nakažených osob a více než 1 milion úmrtí. První případy se objevily koncem roku 2019 v čínském Wu‑chanu a infekce se rychle rozšířila do celého světa. V porovnání s chřipkou má 5× až 10× vyšší smrtnost a vzhledem k vysokému procentu asymptomatických infekcí se rychle šíří neimunní populací. Diagnostika je založena na vyšetření výtěrů z nazofaryngu metodou RT‑PCR. Spolehlivá specifická léčba neexistuje, mezi nejnadějnější přípravky patří remdesivir, dexamethason a rekonvalescentní plazma. V prevenci šíření infekce jsou nejúčinnější hygienická opatření, nošení roušek, hygiena kašlání, mytí rukou, omezení shlukování většího počtu osob a dodržování mezilidského odstupu. Klíčová slova: SARS‑CoV‑2, covid‑19, přenos, diagnostika, léčba Stejskal F. Covid‑19 – devět měsíců zkušeností. Jsou přístupy ke kontrole této infekce racionální? Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):8–14. SUMMARY Pandemic of COVID‑19 is the most severe health threat in the last century since the Spanish flu pandemic during 1918‑20. There have been reported over 40 million cases and more than 1 million deaths worldwide. The first cases were reported from Wuhan in China at the end of 2019 and it was spreading to the rest of the world fast. COVID‑19 has 5 to 10 times higher lethality than influenza and as a majority of infections is asymptomatic, the spreading of COVID‑19 in non‑immune population is rapid. Diagnostics is based on the RT‑PCR investigation of nasopharyngeal swabs. There is not effective specific therapy of COVID‑19, remdesivir, corticosteroids and convalescent plasma are used most often. The best measures to prevent covid‑19 transmission are using masks, hand washing, hygiene of coughing, and physical distancing. Key words: SARS‑CoV‑2, COVID‑19, transmission, diagnostics, management Stejskal F. COVID‑19 – nine months of experiences. Are we using rational measures to control it? Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):8–14. Covid‑19 – devět měsíců zkušeností. Jsou přístupy ke kontrole této infekce racionální? /  9 Suppl ÚVOD Uplynulo více než sedm měsíců od doby, kdy byly diagnostikovány první přípa‑ dy infekce covid‑19 v České republice. V  době, kdy vznikl tento příspěvek, v  polovině října  2020, jsme svědky rekordních denních nárůstů nejen počtu nových případů, ale i  hospitalizova‑ ných pacientů, včetně těch v těžkém stavu na jednotkách intenzivní péče a osob, které zemřely na  tuto infekci. Česká republika se stala rekordmanem v počtu nových případů na 100 000 obyvatel. Ale i v dalších evropských zemích, včetně těch okolních, kde ještě před několika týdny byla epidemiologická situace pří‑ znivá, se dramaticky zvyšují počty nově diagnostikovaných případů. V posledních týdnech jsme svědky řady „informačních“ a „dezinformač‑ ních“ mediálních kampaní nejen o tomto onemocnění, ale především o zdravot‑ nických opatřeních, která by měla či neměla být zaváděna. Jsou představová‑ ny lékařskými „kapacitami“, vědeckými i společenskými „elitami“, nejrůznějšími celebritami, ale skuteční odborníci, kteří mají dostatek teoretických i praktických znalostí s infekčními chorobami, příliš slyšet nejsou. Ve veřejném prostoru celé léto převládaly názory, a to nejen mezi laiky, ale i mnohými lékaři, že tato infek‑ ce není natolik závažná a není rizikem pro mladé lidi, proto není třeba zavá‑ dět restriktivní opatření a  je možno ji nechat „projít“ populací, přičemž postačí ochránit starší a rizikovou sku‑ pinu. Naposledy velký zájem vyvolala a rychle se rozšířila výzva označovaná „Great Barrington Declaration“ (https:// gbdeclaration.org/), kterou uveřejnili tři epidemiologové z USA a Velké Británie. Od 4. 10. do 15. 10. 2020 tuto deklara‑ ci podepsalo na celém světě téměř půl milionu osob včetně více než 36 tisíc lékařů a vědců! Tento přístup, pone‑ chat virus se volně šířit, selhal ve všech vyspělých (např. Velká Británie, USA) i rozvojových (např. Brazílie) zemích, kde byl na začátku jarní vlny pandemie uplatněn. Navíc, infekce covid‑19 může postihnout a poškodit i mladší a neri‑ zikové osoby. Přibývají důkazy, že se jedná o systémové onemocnění posti‑ hující nejen plíce, ale i další orgánové systémy (kardiovaskulární, nervový) a  může zanechat chronické následky včetně psychických.1 Aktuální vydání časopisu Farmakoterapeutická revue představuje u  nás dosud nejrozsáhlejší odborné informace o infekci covid‑19, které shrnují součas‑ né znalosti o nejdůležitějších epidemio‑ logických, laboratorních a  klinických aspektech tohoto onemocnění. Hlubší pochopení této infekce by mělo pomoci lékařům, kteří se o pacienty s covid‑19 starají, širší zdravotnické veřejnosti a odborníkům, kteří se v současné době podílejí na zavádění dalších protiepi‑ demických opatření nebo doporučení k ochraně zdravotníků a dalších osob pečujících o pacienty, i těm, kteří tvoří aktuální terapeutické postupy. Od  prvních informací o  covid‑19 na přelomu roku 2019 a 2020 se setkává‑ me se srovnáváním této infekce s chřip‑ kou a s podceňováním její závažnosti. Úvodem je třeba zdůraznit nejdůležitější charakteristiky, které vycházejí i z aktuálních stanovisek Světové zdravotnické organizace (World Health Organization, WHO) a vysvětlují závažnost tohoto one‑ mocnění. Infekčnost je asi srovnatelná s chřipkou, SARS‑CoV‑2 je přenášen především kapénkami a  zcela výji‑ mečně vzdušnou cestou, proto osobní bariérová ochrana používáním roušek, základní hygieny kašlání a rukou a spo‑ lečenským odstupem jsou velmi účinné proti jejím přenosu. Rozhodující jsou rozdíly v závažnosti a smrtnosti tohoto onemocnění, která je 5× až 10× vyšší než u chřipky. Odhaduje se, že až 90 % nakažených má asymptomatický nebo velmi mírný průběh, svou infekci neza‑ znamená a nevědomě šíří dále, přičemž prakticky celá populace je ke covid‑19 vnímavá. Nedávno publikovaná prů‑ běžná španělská studie promořenosti zahrnující téměř 36 tisíc domácností pro‑ kázala pouze 5% průměrnou pozitivitu a potvrdila, že i v těch nejpostiženějších zemích je kolektivní imunita těžko dosa‑ žitelná.2 Jestliže zvážíme výše uvedené informace a data Státního zdravotního ústavu, že v ČR na chřipku ročně umírá 1 000–1 500  osob (přičemž chřipkou každou sezónu onemocní asi 20 % oby‑ vatel), lze odhadnout, že v případě volné‑ ho průchodu infekce virem SARS‑CoV‑2 naší populací bez účinných karantén‑ ních opatření a při 50% promořenosti na tuto infekci může v krátké době zemřít 12,5–25 tisíc obyvatel. Tento scénář pod‑ porují kumulativní data z 24 evropských zemí, kdy během prvních týdnů břez‑ na  2020 došlo k  dramatickému,  91% nárůstu celkové úmrtnosti u osob nad 65 let. Ale i ve věkové kohortě 45–64 let došlo k 8% nárůstu úmrtnosti.3 Podobné zveřejněné celosvětové statistiky ukazu‑ jí, že k nejvyššímu celkovému nárůstu úmrtnosti došlo po dobu koronavirové pandemie v latinskoamerických zemích (Peru, Ekvádor, Mexiko).4 PŮVODCE A EPIDEMIOLOGIE Po téměř deseti měsících zkušeností s epi‑ demií covid‑19 se jednoznačně prokáza‑ lo, jak jediný mikrobiální původce, který se náhle objeví a globálně rozšíří, může zatížit zdravotnické systémy a ekonomi‑ ku i těch nejbohatších a nejvyspělejších zemí. Na začátku pandemie se objevily spekulace, jaký je původ tohoto viru, zda přirozený či umělý, vytvořený v labora‑ toři. Na tuto otázku jistě neexistuje zcela spolehlivá odpověď, ale podobné kon‑ spirační teorie kolovaly i po objevu viru Ebola, HIV nebo SARS. Dosud publiko‑ vané odborné analýzy virologů přirozený původ SARS‑CoV‑2 nezpochybňují a ani přenos infekce z vrápenců (skupiny letou‑ nů) není překvapivý. Z nových („emer‑ ging“) infekcí tomu tak bylo i u původ‑ ců SARS a MERS, paramyxovirů Nipah a Hendra či filovirů Ebola a Marburg. V souvislosti s pandemií covid‑19 je třeba zmínit zkušenosti ze tří velkých epidemií z posledních dvou desetiletí, které zdaleka neměly tak závažný dopad, ale mohou být poučné. V období od listopadu 2002 do červen‑ ce 2003 proběhla epidemie onemocnění SARS, která byla vyvolána tehdy zcela novým vysoce patogenním koronavirem SARS‑CoV. Celkem bylo WHO hláše‑ no 8 096 nakažených a nemoci podlehlo 774 z nich. Závažnost této infekce neby‑ la podceněna, 12. 3. 2003 byla WHO deklarována její celosvětová závažnost („Global Outbreak Alert“) a společným úsilím lokálních i mezinárodních autorit, přísnými celosvětovými karanténními opatřeními, mezi něž patřilo přerušení mezinárodních letů z postižených oblastí, byla tato infekce zcela eliminována. Na jaře 2009 se v Mexiku objevil nový pandemický chřipkový virus A/H1N1, který se brzy rozšířil na všechny konti‑ nenty. Dne 11. 6. 2009 vyhlásila WHO pandemii, které podle odhadů na celém světě během prvního roku podlehlo mezi 150 000 a 575 000 osob. Z odborného hlediska a vzhledem k současné situaci je třeba zdůraznit, že byla včas vyvinuta a použita bezpečná vakcína a k diagnos‑ tice se začaly široce  využívat RT‑PCR (reverse transcription polymerase chain reaction, polymerázová řetězová reakce spojenás reverznítranskripcí)testyz výtě‑ rů z nosohltanu, které se později staly rutinním nástrojem diagnostiky nejenom chřipky, ale i jiných respiračních infekcí. Poslední významná epidemie, kte‑ rou zmiňujeme, je infekce virem Zika. Vzhledem k jejímu globálnímu šíření, v únoru 2016 WHO vyhlásila nebezpečí celosvětového významu („Public Health Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):8–14 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 10  / Emergency of International Concern“). Tato infekce byla již v letech 2013–2014 při epidemii ve Francouzské Polynésii spojena se zvýšením výskytu syndro‑ mu Guillaina–Barrého. V květnu 2015 se infekce objevila v Brazílii a rychle se rozšířila prakticky na celý americký kontinent. Uvádíme to proto, neboť se tehdy asi poprvé projevilo, že se v pří‑ padě masivního a plošného šíření nové‑ ho infekčního agens neimunní popu‑ lací mohou projevit některé vlastnosti (sexuální přenos) a zdravotní komplikace (mikrocefalie a další vrozené vady při nákaze v těhotenství), které zůstávají při endemickém výskytu v imunní popu‑ laci skryty. Ukazuje se, že i po infekci covid‑19 by mohlo docházet k dlouho‑ dobým plicním, kardiovaskulárním, neu‑ rologickým či psychickým následkům, což se zjišťuje v řadě studií.1 PŘENOSNOST, KLINIKA, IMUNITA A DIAGNOSTIKA Respirační infekce, jako např. chřip‑ ka, mají sezonní charakter výskytu, v mírném pásmu na severní polokouli je epidemický v zimě, virus cirkuluje i v létě, ale velmi sporadicky. Na jižní polokouli je to opačně, epidemie jsou tam v našem létě, což bylo u covid‑19 evidentní v Jižní Americe. V tropickém pásmu respirační viry cirkulují celoroč‑ ně, ale bez výskytu epidemií, zvýšený výskyt je potom v chladnějším období dešťů. To může vysvětlovat, že v tropech, v rurálních méně zalidněných oblastech, kde převažují mladí lidé, nejsou důsledky současné epidemie tak výrazné a oby‑ vatelé ani nezaznamenají, že se u nich covid‑19 vyskytuje. Podobné zkušenos‑ ti jsme měli v letech 2009–2010 během pandemie chřipky A/H1N1, kdy ve ven‑ kovském zdravotnickém zařízení v Itibu v západní Keni byly stěny plné plakátů o  pandemické A/H1N1, ale pacienty s těžkými respiračními příznaky jsme neviděli. Dynamika přenosu covid‑19 je významně ovlivněna nastavenými pre‑ ventivními opatřeními a chováním lidí, proto se obtížně studují a porovnávají jednotlivé faktory, které šíření infekce ovlivňují. Přestože se infekce šíří celo‑ ročně, je v současné době zřejmé, že si zachovává vysokou míru sezónnosti jako ostatní respirační onemocnění. Nejvýznamnější faktory, které ovliv‑ ňují sezónnost respiračních infekcí, jsou však známé. Patří mezi ně epidemiolo‑ gické faktory, jako např. shlukování osob v uzavřených prostorech a omezené vět‑ rání v zimních měsících, které lze ovlivnit nošením roušek, omezení sdružování vět‑ šího počtu osob a dodržování mezilidské‑ ho odstupu. Mezi faktory, které ovlivňují viabilitu a infekčnost původce, patří zvý‑ šené ultrafialové záření a rychlejší zasy‑ chání kapének v letních měsících, proto je v zimě nutná zvýšená osobní hygiena či plošná dezinfekce. Možná nejdůleži‑ tější a nejméně probádané jsou faktory hostitele, jež lze obtížně ovlivnit, ale které mohou významně modifikovat vnímavost k infekci. Mezi ně patří např. nespecifické obranné mechanismy na sliznicích, sníže‑ ná pohyblivost řasinek, prokrvení sliznic ovlivňující změny redoxního potenciálu, které mají vliv i na aktivitu specifických imunitních mechanismů. Toto vše může mít rozhodující vliv na infekční dávku a průběh infekce. Infekční dávka covid‑19 se odha‑ duje na  více než 100–1 000 partikulí SARS‑CoV‑2, tedy je mírně větší než u SARS‑CoV‑1 (100 partikulí). V jednom výdechu se uvolňuje 50–5 000 kapének, které mají malou rychlost a rychle pada‑ jí k zemi a je v něm pouze minimum virových partikulí. Mluvení zvyšuje uvolňování kapének i virových partikulí, kterých může být kolem 200 za minu‑ tu, k nákaze by tedy stačil 10minutový rozhovor tváří v tvář. Při kašli se uvolní kolem 3 000 kapének, při kýchnutí až 30 000 kapének, které jsou menší a putují na větší vzdálenost a mohou obsahovat až 200 milionů virových partikulí. Infekce covid‑19 se šíří především většími kapén‑ kami velikosti > 5–10 µm. Není zcela jisté, zda za určitých okolností nemůže dochá‑ zet i ke vzdušnému přenosu. Výsledky studií jsou rozporné, virová RNA byla ve zdravotnických zařízeních v některých studiích detekována ve vzduchu, ale její množství bylo extrémně nízké a virus se nepodařilo vykultivovat.6 Důležitá může být i přítomnost „superpřenašečů“, kdy byly zaznamenány nákazy velkého množ‑ ství osob v kostelech, restauracích a fit‑ ness centrech, které nejsou dobře větrané a nakažení v nich trávili dlouhou dobu. Laboratorní experimenty na  zvířatech naznačují, že vyšší infekční dávka koreluje s vyšší virovou náloží v dýchacích ces‑ tách a těžším průběhem infekce. Přenos aerosolem zvyšoval rizika těžších plic‑ ních komplikací.7 Objevily se názory, že to může platit i u lidí a že nízká infekční dávka vede k pouze mírnému průběhu onemocnění a takto lze navodit imunitu ve společnosti.8 Dramatické šíření infekce v posledníchtýdnechna celésevernípolo‑ kouli však tyto předpoklady zpochybňuje. Ani to, že by se významně měnily bio‑ logické vlastnosti viru a že by docházelo k poklesu jeho virulence, se neukazuje. Rizikové faktory těžkého průběhu infekce jsou analyzovány od  začátku epidemie. Vysoký věk a mužské pohlaví patří mezi nejvýznamnější. Původně se uváděl jako rizikový věk vyšší než 65 let, ale nově se spíše zdůrazňuje, že se rizi‑ ko hospitalizace, intenzivní péče a úmrtí kontinuálně s  věkem zvyšuje. Druhý nejzávažnější rizikový faktor předsta‑ vuje obezita, a to nejenom u seniorů. Je významnější než arteriální hypertenze, zvláště při BMI > 40 (ale i BMI > 30 zvyšuje riziko). Mezi další rizikové fak‑ tory patří arteriální hypertenze a další kardiovaskulární choroby, chronické plicní choroby (CHOPN, asthma bron‑ chiale, cystická fibróza), diabetes mellitus a nádorová onemocnění. Je zajímavé, že imunosuprimované osoby nepatří mezi ty s nejvyšším rizikem komplikací. Sledovány jsou i prognostické labora‑ torní a klinické ukazatele. Metaanalýzy ukazují, že závažný průběh je spojen s lymfopenií, trombocytopenií, zvýše‑ ním D‑dimerů, C‑reaktivního proteinu, prokalcitoninu (při bakteriální superin‑ fekci), laktátdehydrogenázy, aspartátami‑ notransferázy, alaninaminotransferázy a kreatininu.9 Tyto ukazatele by měly být využívány pro včasnou identifikaci rizi‑ kových pacientů, aby při zhoršení stavu byli včas předáni na lůžko intenzivní péče. Výtěr z nosohltanu vyšetřený pomocí RT‑PCR se k rychlé a citlivé diagnostice virových respiračních infekcí začal použí‑ vatv roce 2003přiepidemiiSARS,k další‑ mujehorozšířenídošlov letech 2008–2009 během pandemie chřipky A/H1N1. Od té doby se toto vyšetření využívá k rutinní diagnostice dalších virových a bakteriál‑ ních respiračních infekcí. Zpočátku nebylo jasné, jak dlouho jsou pacienti s covid‑19 infekční, takže se v doporučeních většiny postižených zemí používalo kritérium dvou negativ‑ ních RT‑PCR testů k definici vyléčení a ukončení izolace. Brzy se experimen‑ tálně prokázalo, že pacienti nevylučují viabilní virus déle než asi 8 dnů a ve vět‑ šině zemí byla ukončována izolace po 10–14 dnech bez testování. V České republice tyto vědecké poznatky nebyly zapracovány do oficiálních doporučení a zdravé pozitivní osoby byly uvolňová‑ ny z izolace pomocí dvou negativních RT‑PCR testů ještě téměř čtyři měsíce a některé z nich strávili v izolaci téměř tři měsíce. Uvádíme to proto, že dlouho‑ dobá pozitivita RT‑PCR testů po proděla‑ nénemocijepozorovánai u jinýchinfekcí. Několikatýdenní přítomnost virové RNA v dýchacích cestách je běžná i u pacien‑ tů s chřipkou. U ventilovaných pacientů Covid‑19 – devět měsíců zkušeností. Jsou přístupy ke kontrole této infekce racionální? /  11 Suppl vyšetření slouží k prodloužení léčby inhi‑ bitory neuraminidázy, ale ne k jejich izo‑ laci.Mnohaměsíčnípřetrvávánívylučová‑ ní virové RNA v moči bylo již v 90. letech minulého století pozorováno u pacientů s infekcí Lassa importovanou do Evropy. Přestože se jedná o vysoce nebezpečnou nákazu, nemuseli být tito pacienti izolová‑ ni v nemocnici, ale při dodržování hygie‑ nických opatření mohli být doma. Nověji bylo dlouhodobé přetrvávání RT‑PCR pozitivity v různých tělních tekutinách pozorováno u  pacientů s  prodělanou hemoragickou horečkou Ebola.10 Urychlení diagnostiky umožni‑ lo zavedení systému GeneXpert, kdy jsou výsledky k dispozici do 30 minut. Připravuje se použití metodiky LAMP, která by diagnostiku zlevnila i zrychlila, problémem může být její nižší senzitivita. Rychlotesty na detekci IgG, IgM ani IgA protilátek se neosvědčily k diagnostice akutní infekce, neboť jejich pozitivita často nastupuje po více než 10–14 dnech. Jistě je lze využít ke studiím promořenos‑ ti populace, ale je nutná jejich validace národními referenčními laboratořemi nebo akademickými pracovišti. V  poslední době se do  diagnostiky zavádí rychlotesty na detekci virových antigenů ve  výtěrech z  nazofaryngu, které lze především využít při vyšetřová‑ ní pacientůs klinickýmipříznakycovid‑19 ambulantními lékaři nebo nemocničními zařízeními, vyšetření osob bez příznaků s rizikovou anamnézou (kontakty s pozi‑ tivními pacienty), popř. osob bez přízna‑ ků a bez rizikové anamnézy, kteří jsou například přijímáni do zdravotnických zařízení k  plánovaným chirurgickým zákrokům. Vzhledem k jejich nižší sen‑ zitivitě, ale vysoké specificitě, je nutno negativní osoby s příznaky nebo riziko‑ vou anamnézou vyšetřit pomocí RT‑PCR. Plošné testování v postižené populaci se nedoporučuje. Zvláště při použití méně citlivých rychlotestů na detekci antigenu může dojít paradoxně ještě ke zhoršení epidemiologické situace, neboť asymp‑ tomatické, falešně negativně testova‑ né osoby mohou infekci šířit ještě více, a to i do rizikové populace.11,12 TERAPIE A VAKCÍNA Je třeba zdůraznit, že na léčbu infekce covid‑19 dosud neexistuje žádný speci‑ fický lék, jehož účinnost by jednoznačně prokázaly dostatečně velké kontrolované studie. Do řady přípravků byly vkládá‑ ny velké naděje. Často se však vycházelo z jejich antivirových účinků testovaných in vitro, které nemusejí korelovat s kli‑ nickou účinností. V současné době je remdesivir jediný přípravek, který je k léčbě covid‑19 registrován. Obecně je třeba uvést, že specifické a účinné léky nemáme ani na většinu jiných virových infekcí (např. hepatiti‑ da A, rotavirové a norovirové infekce, arbovirózy dengue, Zika, chikungunya). Velmi účinné přípravky existují na infek‑ ce, jako je HIV nebo hepatitida B a C, ale jejich vývoj trval mnoho let. Strategie léčby těchto chronických infekcí je jiná, než u akutních infekcí, jako je covid‑19. Pacienti bývají dlouhodobě nakaženi a cílem je výrazně zpomalit nebo i zasta‑ vit replikaci viru (HIV, hepatitida B) nebo infekci eliminovat (hepatitida C). Účinky těchto léků však nastupují obvykle během několika týdnů a stanovují se poklesem virové nálože v krvi pomocí PCR nebo RT‑PCR. Cílem této léčby je zabránit další progresi onemocnění a  rozvoji komplikací, výrazné imunosupresi u HIV nebo jaterní cirhóze a hepatocelulárnímu karcinomu u hepatitidy B a C. Naopakexistujípouzedvěskupinyviro‑ vých infekcí, na které máme dostatečně účinné přípravky, které lze použít v akutní fázi (nejúčinnější jsou při včasném podá‑ ní) i  preventivně. Jedná se o  chřipku (účinné jsou např. oseltamivir a zanami‑ vir, inhibitory neuraminidázy) a některé herpetické infekce, na které působí aciclovir a valaciclovir (HSV1, 2, VZV) nebo ganciclovir, valganciclovir nebo foscarnet (cytomegalovirus). Vyvinout lék na akut‑ ní virovou infekci, který by byl dostatečně účinný i u pacientů v závažném stavu, jistě není jednoduché. Od začátku epidemie byly na covid‑19 testovány desítky nejrůznějších příprav‑ ků a přírodních produktů. WHO zaštítila globální klinické hodnocení remdesiviru, chlorochinu nebo hydroxychlorochinu a lopinaviru/ritonaviru (popř. v kom‑ binaci s interferonem beta) známé pod zkratkou SOLIDARITY. Stejné léky jsou sledovány v dalším globálním klinickém hodnocení s označením RECOVERY. Kombinace lopinavir/ritonavir testovaná na několika tisících pacientech neukázala snížení letality ani v jedné z obou stu‑ dií. Zajímavé je i to, na základě jakých informací byly zpočátku některé léčeb‑ né postupy zaváděny. Například hyd‑ roxychlorochin a chlorochin (zpočátku společně s azithromycinem) se zavedl do  rutinního podávání  pacientům se středně těžkým a závažným průběhem covid‑19 na  základě výsledků jedné velmi malé studie.13 Hlavní propagátor léčby chlorochinem, prof. Didier Rault, široce doporučoval jeho rutinní použití v řadě tiskových prohlášení určených široké lékařské veřejnosti, a  dokonce intervenoval u  francouzského prezi‑ denta E. Macrona. Také chlorochin, popř. hydroxychlorochin se ve  výše uvedených rozsáhlých studií ukázal jako ne­účinný a od jeho používání se ustou‑ pilo. Zvláště v kombinaci s azithromy‑ cinem a ambulantním podáváním jeho nežádoucí účinky převážily, a dokonce zvyšovaly úmrtnost. Ne nepodobný pří‑ běh jsme mohli sledovat i u nás při dopo‑ ručení používání isoprinosinu, u něhož na infekci covid‑19 neexistují žádné stu‑ die, které by dokládaly jeho účinnost.14 V  posledních  měsících se největší naděje vkládají do remdesiviru, dopo‑ ručuje se pacientům se středně závaž‑ ným průběhem a jeho podání by mělo být včasné, do 5–7 dnů od začátku pří‑ znaků.15 Nejnověji byly zveřejněny dvě studie s  rozpornými výsledky. První studie, dvakrát zaslepená randomizo‑ vaná kontrolovaná placebem, organi‑ zovaná výrobcem léku, firmou Gilead, na 1 062 pacientech prokázala rychlejší úzdravu u pacientů léčených remdesi‑ virem (medián 10 dnů oproti 15 dnům ve větvi s placebem).16 Smrtnost 29. den byla ve  větvi s  remdesivirem 11,4 % a  ve  větvi s  placebem 15,2 %. Studie SOLIDARITY, jejíž předběžné výsledky zveřejnila WHO a která se uskutečnila ve 30 zemích na 11 266 pacientech (2 750 užívalo remdesivir), neprokázala pokles smrtnosti u neventilovaných pacientů ani pokles potřeby ventilace nebo zkrácení doby hospitalizace. Tato publikace zatím nepodstoupila recenzní řízení a nejsou známy bližší informace. Jistě bude nutné porovnat všechny sledované parametry léčených pacientů. Může se ukázat, že remdesivir je vhodný pouze pro určitou skupinu a  bude nutno lépe definovat indikace jeho nasazení. Výsledky nemusí být až tak překvapivé, ve studii PALM během epidemie Ebola v Demokratické Republice Kongo v roce 2019 byly rem‑ desivir (53% smrtnost) a ZMapp (50% smrtnost) vyřazeny z dalšího testování vzhledem k nižší účinnosti na 28denní přežití pacientů oproti monoklonálním protilátkám MAb114 (35% smrtnost) a REGN‑EB3 (33,5% smrtnost).17 S pla‑ cebem remdesivir porovnáván nebyl. Další terapeutickou možností je použi‑ tí látek s antikoagulačním a imunomo‑ dulačním efektem. Nízkomolekulární heparin (enoxaparin, nodraparin) v pro‑ fylaktické dávce při monitoraci anti‑Xa se rutinně podává všem hospitalizova‑ ným pacientům se středně těžkým i těž‑ kým průběhem.18 Z imunomodulačních látek je nyní nejrozšířenější a nejnaděj‑ Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):8–14 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 12  / nější použití glukokortikoidů, především dexamethasonu. Metaanalýza osmi pub‑ likací sledujících efekt kortikosteroidů na přežití pacientů s infekcemi SARS (3 416 pacientů), MERS (360) a covid‑19 (275) neprokázala rozdíly v mortalitě, ale kohorta pacientů s covid‑19 byla nej‑ menší.19 Ačkoli předběžné výsledky vět‑ ších studií naznačovaly, že dexamethason snižuje letalitu u ventilovaných pacientů až o 35 % a u pacientů na kyslíkové pod‑ poře až o 20 %, další studie tak vysokou účinnost nepotvrdily. Na základě výsled‑ ků studie RECOVERY (7 184 účastníků) jsou v současné době rutinně dopor‑ učovány u pacientů s kritickým průbě‑ hem (snížení 28denní letality o 8,7 %) a  těžkým průběhem (snížení letality o 6,7 %), u kterých i redukují potřebu mechanické ventilace, přičemž nežádou‑ cí účinky nejsou významné.20 U pacientů s lehčím průběhem mohou naopak rizi‑ ko úmrtí o 3,9 % zvýšit. Podobné závěry vyplývají i z metaanalýzy sedmi studií na 1 703 kriticky nemocných pacien‑ tech léčených celkově kortikosteroidy, dexamethasonem, hydrokortisonem nebo methylprednisolonem (678 pacien‑ tů a  222 úmrtí po  28  dnech) nebo běžnou léčbou či užívajících placebo (1 025 pacientů a 425 úmrtí).21 Osobám od 12 let a vážících 40 kg a více se podá‑ vá dávka odpovídající 6 mg dexametha‑ sonu denně po dobu až 10 dnů. Velkénadějesetakévkládajído podává‑ ní rekonvalescentní plazmy. Zatím největ‑ ší publikovaná studie na 35 322 pa­cientech, z nichž bylo 52,3 % na jednotce intenzivní péče a 27,5 % na mechanické ventilaci, prokázala redukci letality přede‑ vším u kriticky nemocných pacientů, kteří obdrželi plazmu včas (do 3. dne po dia‑ gnóze) a s vysokým titrem protilátek sta‑ noveným virus‑neutralizačním testem.22 Připravují se také imunopřípravky, které obsahují imunoglobuliny od pacien‑ tů, kteří infekci prodělali. Asi poslední a nejnadějnější je použití směsi mono‑ klonálních protilátek namířených proti glykoproteinu S, který interaguje s ACE2 receptorem hostitelských buněk. Nejdále ve výzkumu je společnost Regeneron, jejíž přípravek REGN‑COV2 obsahující tento „koktejl“ protilátek určený k léčbě i profy‑ laxi, vstoupil v červenci 2020 do klinické‑ ho hodnocení fáze 3. Dne 2. 10. 2020 bylo podáno 8 g tohoto přípravku po pozi‑ tivním testování na covid‑19 prezidentu Donaldu Trumpovi v rámci „compassionate“ podání. V současné době se vyvíjí téměř 180 kandidátních vakcín na infekci covid‑19, pouze 11 jich pokročilo do fáze 3. Čtyři jsou čínské (3 celovirionové inaktivo‑ vané, 1 rekombinantní nereplikující se adenovirový vektor), jedna ruská (Sputnik V, rekombinantní adenovirový vektor), zbývajících šest je z USA nebo Evropy. Ty využívají odlišné přístupy, čtyři jsou druhé generace, rekombinant‑ ní produkující imunogenní glykopro‑ tein S (spike) v nereplikujícím se adeno‑ virovém vektoru (AstraZeneca/Oxford, Johnson & Johnson/Harvard, Jannsen Cilag) nebo v hmyzím bakulovirovém systému s následnou formulací do nano‑ částic a potenciací adjuvans Matrix‑M (Novavax).23 Vakcíny vyvíjené výrob‑ ci Moderna/NIAID a Pfizer/BionTech jsou třetí generace, genetické. Do svalu je injikována mRNA pro celý S protein ve formě liponukleočástic (LNP) a teprve v hostiteli dojde k přepisu a syntéze pro‑ teinu. Tato strategie dosud nebyla u žádné schválené vakcíny použita. Vzhledem k odlišným principům produkce vak‑ cín je jistě šance, že některá z nich bude dostatečně účinná a bezpečná, aby ji bylo možno plošně po­uží­vat. Třetí fáze hod‑ nocení účinnosti je nejnáročnější a u vět‑ šiny výrobců se jí účastní desetitisíce dob‑ rovolníků. K maximálnímu urychlení budou paralelně předávány průběžné výsledky testování registračním autori‑ tám (např. European Medical Agency) nebo bude použití vakcíny umožněno ještě před její registrací („compassiona‑ te use“). Přesto se nepředpokládá, že by v Evropě byly první vakcíny k dispozici dříve než v první dekádě roku 2021. ZÁVĚR Epidemie covid‑19 je jistě nejzávaž‑ nější zdravotní hrozbou v  posledním století od epidemie „španělské“ chřip‑ ky v letech 1918–2020. Na celém světě bylo hlášeno 40 milionu nakažených a  více než 1  milion úmrtí. Současná pandemie ukázala neprofesionalitu, naivitu a neznalost řady politiků napříč několika světadíly i nekompetentnost „odborníků“, které si lidé zodpovědní za řízení společnosti vybírají a jimiž se obklopují. Ani spe­cialisté z nejprestižněj‑ ších zdravotnických institucí s dlouhou historií (Centers for Disease Control and Prevention [CDC] v  USA, Pasteurův ústav ve  Francii, Health Protection Agency [HPA] ve Velké Británii) neměli vliv na jednání jejích vládních předsta‑ vitelů na začátku pandemie. Na závěr je třeba zdůraznit, že na šíření pandemie je třeba pohlížet v širším pro‑ storovém a časovém úseku a přiměřená preventivní opatření proti šíření infekce zavádět a udržovat dlouhodobě a plošně. Vzhledem k vysokému podílu bezpřízna‑ kových infekcí se vysoká komunitní cir‑ kulace viru obvykle projeví se zpožděním řady týdnů, jak se to ukázalo v severní Itálii na začátku epidemie, v dole Darkov na přelomu jara a léta a v celé ČR v těch‑ to dnech. K přetíženosti zdravotnických zařízení pak dochází se zpožděním dalších několika týdnů. Ze zkušeností z  letošního jara potom i  při zavede‑ ní velmi přísných epidemiologických a karanténních opatření trvá minimálně dva měsíce, než se počet nově nakaže‑ ných významněji sníží a stabilizuje. V posledních měsících jsme od odbor‑ níků i  politiků opakovaně slyšeli, že se koronavirus „oslabil“ a že se s ním „musíme naučit žít“. Já jsem infektolog a  parazitolog, celou profesní kariéru jsem se učil, že lékaři od dob L. Pasteura a R. Kocha s patogenními mikroby boju‑ jí. Jsem přesvědčen, že k  úspěšnému zvládnutí této pandemie bude potřeba využít nejnovější znalosti a nejúčinnější prostředky proti covid‑19. Snad i toto vydání časopisu přispěje dalšímu roz‑ šíření těchto vědomostí. V posledních týdnech vidíme, že lékaři, medici i vět‑ šina společnosti je k tomuto boji při‑ pravena. Nevíme, jak dlouho to bude trvat, jistě měsíce, snad ne roky, neví‑ me, zda někdy skutečně dojde k tomu, že se SARS‑CoV‑2 stane běžnou respirační infekcí. Znalosti máme my, kteří studu‑ jeme nejnovější literaturu a každodenně se s pacienty s covid‑19 setkáváme. Tyto zkušenosti bychom měli předávat těm, kteří o budoucích opatřeních rozhodují (management nemocnic, zastupitelské orgány na všech stupních apod.). Přejme si jen, aby oni při svých rozhodnutí byli racionální a využívali zdravý rozum. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):8–14 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 14  / LITERATURA 1. Del Rio C, Collins LF, Malani P. Long‑term health consequences of COVID‑19. JAMA 2020 Oct 5. Online ahead of print. 2. Pollán M, Pérez‑Gómez B, Pastor‑Barriuso R, et al. Prevalence of SARS‑CoV‑2 in Spain (ENE‑COVID): a nationwide, population‑based seroepidemiological study. Lancet 2020;396:535–544. 3. Vestergaard LS, Nielsen J, Richter L, et al. Excess all‑cause mortality during the COVID‑19 pandemic in Europe – preliminary pooled estimates from the EuroMOMO network, March to April 2020. Euro Surveill 2020;25:2001214. 4. The Economist. Tracking covid‑19 excess deaths across countries. Last updated on August 28th [online]. Dostupné na: https://www.economist.com/graphic‑ detail/2020/07/15/tracking‑covid‑19‑ excess‑deaths‑across‑countries 5. WHO. Transmission of SARS‑Co‑2: implication prevention precautions. Scientific Brief. 9. 7. 2020 [online]. Dostupné na: https://www.who.int/news‑ room/commentaries/detail/transmission‑ of‑sars‑cov‑2‑implications‑for‑infection‑ prevention‑precautions 6. Karimzadeh S, Bhopal R, Nguyen Tien H. Review of infective dose of transmission, and outcome of COVI‑19 caused by SARS‑CoV‑2 virus: comparison with other respirátory viruses. Preprints 2020;2020070613. 7. Beneš J. Velký manuál ke koronaviru: co se o covidu potvrdilo, jak se chránit a co s podzimem. 10. 8. 2020 [online]. Dostupné na: http://bulovka.cz/covid‑19/ odbornici‑o‑covid‑19/. 8. Malik P, Patel U, Mehta D, et al. Biomarkers and outcomes of COVID‑19 hospitalisation: systemic review and meta‑analysis. BMJ Evid Based Med 2020 Sep 15;bmjebm‑2020‑111536. Online ahead of print. 9. Chughtai AA, Barnes M, MacIntyre CM. Persistence of Ebola virus in various body fluids during convalescence: evidence and implications for disease transmission and control. Epidemiol Infect 2016;144:1652–1660. 10. WHO. Antigen‑detection in the diagnosis of SARS‑CoV‑2 infection using rapid immunoassays. Interim guidance. 11. 9. 2020 [online]. Dostupné na: Downloads/WHO‑2019‑nCoV‑Antigen_ Detection‑2020.1‑eng.pdf 11. Scohy A, Anantherajah A, Bodéus M, et al. Low performance of rapid antigen detection test as frontline testing for COVID‑19 diagnosis. J Clin Virol 2020;129:104455. 12. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‑19: results of an open‑label non‑randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020;56:105949. 13. Beran J, Šalapová E, Špajdel M. Inosine pranobex is safe and effective for the treatment of subjects with confirmed acute respiratory viral infections: analysis and subgroup analysis from Phase 4, randomised, placebo‑controlled, double‑blind study. BMJ Infectious Diseases 2016;16:648. 14. Černý V, Balík M (eds.). Mezioborové stanovisko: Zásady účelné indikace remdesiviru u pacientů s COVID‑19. 2020 [online]. Dostupné na: https://www.infekce.cz/Covid2019/ Stanovisko1120.pdf 15. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for treatment of Covid‑19 – Final Report. N Engl J Med 2020 Oct 8; NEJMoa2007764. Online ahead of print. 16. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, et al. A randomized, controlled trial of Ebola virus disease therapeutics. N Eng J Med 2019;381:2293–2303. 17. Kümpel P, Holub M, Roháčová H, et al. Doporučený postup SIL ČLS JEP léčby pacientů s onemocněním covid‑19. 2020 [online]. Dostupné na: https://www.infekce.cz/Covid2019/ DP‑SIL‑covid24p.pdf. 18. Lee KH, Yoon S, Jeong GH, et al. Efficacy of corticosteroids in patients with SARS, MERS and COVID‑19: a systematic review and meta‑analysis. J Clin Med 2020;9:2392. 19. Lamontagne F, Agoritsas T, Macdonald H, et al. A living WHO guideline on drugs for covid‑19. BMJ 2020 Sep 4;370:m3379. 20. WHO REACT Working Group. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID‑19. JAMA 2020;324:1300–1341. 21. Joyner M, Senefeld JW, Klassen SA, et al. Effect of convalescent plasma on mortality among hospitalized patients with COVID‑19: initial three‑month experience. medRxiv preprint [online]. Dostupné na: https://doi.org/10.1101/ 2020.08.12.20169359. 22. Chlíbek R. Honba za vakcínou proti covidu‑19. Vakcinologie 2020;14:64–69. Nově popsaný koronavirus SARS-CoV-2 a jeho biologické souvislosti /  15 Suppl Nově popsaný koronavirus SARS-CoV-2 a jeho biologické souvislosti Newly described coronavirus SARS‑CoV‑2 and its biological context MUDr. Petr Hubáček, Ph.D. Laboratoř virologie, Ústav lékařské mikrobiologie, 2. lékařská fakulta, Univerzita Karlova a FN v Motole, Praha SOUHRN V článku uvádíme stručný přehled současných znalostí o SARS‑CoV‑2 se zaměřením zejména na původ a detekci viru. Klíčová slova: SARS‑CoV‑2, covid‑19, polymerázová řetězová reakce, detekce, pneumonie, netopýr Hubáček P. Nově popsaný koronavirus SARS-CoV-2 a jeho biologické souvislosti. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):15–22. SUMMARY In the article, we are shortly summary up‑to‑date knowledge about SARS‑CoV‑2 aiming especially source and detection of virus. Key words: SARS‑CoV‑2, COVID‑19, polymerase chain reaction, detection, pneumonia, bat Hubacek P. Newly described coronavirus SARS‑CoV‑2 and its biological context. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):15–22. ÚVOD Na podzim roku 2019 se v městě Wu‑chan v  čínské provincii Chu‑pej objevili nemocní s respiračním onemocněním, pravděpodobně virovým, u nichž se nepo‑ dařilo detekovat dosud známé respirač‑ ní viry.1 Původní označení 2019‑nCov (tedy nový koronavirus roku 2019)2 , se následně po sekvenační analýze a analýze podobnosti s dalšími koronaviry změnila podle příbuznosti s virem SARS (severe acute respiratory syndrome‑related coro‑ navirus) na SARS‑CoV‑23,4 . V průběhu několika málo měsíců se pak tento virus s onemocněním covid‑19, které vyvolává, stal virem způsobujícím pandemii a jed‑ nou ze zásadních veličin roku 2020 a prav‑ děpodobně v rámci socioekonomických dopadů i let následujících nejen v Číně, ale v celém světě, včetně České republiky. STAVBA SARS‑COV‑2 A ZNÁMÍ PŘÍBUZNÍ MEZI LIDSKÝMI VIRY Coronaviridae je čeleď obalených virů obratlovců s pozitivní jednovláknovou RNA a patří k nim v současnosti 39 druhů náležejících do dvou podčeledí, 5 rodů a 27 podrodů podřádu Cornidoviridae, řáduNidovirales.3,5 Mezilidskékoronaviry patří viry způsobující respirační onemoc‑ nění, většinou s významnou rhinitidou či laryngitidou, popsané od 60. let 20. století (v ČR spíše vzácnější HKU‑1, pak NL63, OC43 a virus 229E, a poté viry způso‑ bující závažnější a život ohrožující one‑ mocnění – na přelomu tisíciletí popsaný virus SARS [SARS‑CoV] a od roku 2012 pak virus MERS [Middle East respirato‑ ry syndrome, MERS‑CoV]). Viry 229E a NL63 patří mezi alfa‑koronaviry, zbylé lidské pak mezi beta‑koronaviry (tab. 1). Velikost virové partikule se pak pohy‑ buje mezi 70 a 90 nm6 a velikost genomu mezi 26 a 32 kb s 6–11 čtecími rámci (opening reading frames, ORF), při‑ čemž první kóduje polyprotein pro 16 nestrukturálních proteinů (NS), zbylé pak proteiny strukturální a pomocné7 . Mezi nestrukturální proteiny patří také dvě cysteinové proteázy, včetně proteázy podobné papainu (NS3), hlavní proteáza Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):15–22 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 16  / štěpící polyprotein koronaviru podob‑ ná chymotrypsinu (NS5), stejně jako RNA‑dependentní RNA polymeráza (NS12) a helikáza (NS13).8 Důležité je také to, že NS14 je enzym s proof‑reading aktivitou, jinými slovy jde o kontrolu kvality tvorby nového řetězce viru při virové proliferaci, která opravuje možné chyby, a která tak přispívá k výrazné sta‑ bilitě viru.9 Přesto, zvláště kvůli množství nakažených lidí ve světě, se podle růz‑ ných klasifikací jen v Evropě na základě různě definovaných kritérií ve virových sekvencích získaných od ledna do červ‑ na 2020 rozlišují dvě základní linie až sedm genetických skupin SARS‑CoV‑2.10 Mimo nestrukturálních proteinů pak virus kóduje také čtyři hlavní struk‑ turální proteiny  – spike („hrotový“) glykoprotein (S), membránový pro‑ tein (M), nukleokapsidový protein (N) a protein E vyskytující se v obalu viru. Proteiny M a E jsou pak důležité pro morfogenezi, sestavení a uvolnění viro‑ vé partikule z buňky pučením, S protein je pak naopak protein, kterým se virus váže na svůj receptor (ACE2 receptor) a pomocí kterého dochází k fúzi s nově nakaženou buňkou (obr. 1).11 PŮVOD SARS‑COV‑2 Přesto, že se zvláště na  začátku epi‑ demie objevovaly různé konspirační teorie o původu SARS‑CoV‑2, zdá se z více důvodů, že tyto teorie jsou liché a že se, stejně jako u dalších korona‑ virů12 , jedná o zoonotické onemocně‑ ní přenesené z  netopýrů4,13 , případně z hmyzožravých luskounů14 . Netopýři (Microchiroptera) patřící do řádu letounů (Chiroptera) jsou savci, kteří se od lidí vcelku významně fyzio‑ logicky liší, a podle odhadů může tato skupina asi 1 400 druhů běžně se vysky‑ tujících savců být hostitelem až 3 200 růz‑ ných koronavirů. Je třeba si zároveň uvě‑ domit i to, že jsou rezervoárem i dalších virů, jako je například vzteklina, Hendra a Nipah nebo filovirů, jako je například virus Ebola15,16 . Setkání s tělesnými tekuti‑ nami či stolicí těchto savců může tedy být relativně rizikové. Jak je ale možné, že tito drobní, často ultrazvukem vybavení, savci přežívají jinak závažné a fatální infekce? Minimálně část odpovědi na tuto otázku dává jejich fyziologie. Malí netopýři totiž při letuvydávajíobrovskémnožstvíenergie a například jejich tepová frekvence může při aktivním letu dosáhnout až 1 000 tepů za minutu. S tím souvisí také významné zahřívání, a to přes to, že je v průběhu letu krev chlazena v kapilárách probíhajících křídly. To je důvod, proč viry, které se Tab. 1  Tabulka lidských koronavirů, jejich taxonomické zařazení a základní charakteristiky Čeleď a podčeleď Rod Podrod Druh Rok popsání Klinické příznaky Coronaviridae – Orthocoronavirinae Alphacoronavirus Duvinacoronavirus Lidský coronavirus 229E (HCoV‑229E) 1966 Lehčí respirační onemocnění typu „common cold“ s výrazným edémem sliznic. ID 2–5 dní Setracoronavirus Lidský coronavirus NL63 (HCoV‑NL63) 2004 Lehčí respirační onemocnění typu „common cold“ s výrazným edémem sliznic. ID 2–4 dny Betacoronavirus Embecovirus (skupina A) Lidský coronavirus HKU‑1 (HCoV‑HKU‑1) 2005 Lehčí respirační onemocnění typu „common cold“ s výrazným edémem sliznic. ID 2–4 dny Lidský coronavirus OC43 (HCoV‑OC43) 1967 Lehčí respirační onemocnění typu „common cold“ s výrazným edémem sliznic. ID 2–5 dní Sarbecovirus (skupina B) Severe acute respiratory syndrome‑related virus (SARS‑CoV) 2003 Respirační onemocnění s těžším, život ohrožujícím průběhem. Popsaná mortalita u těžších případů je přibližně 9,6 %. ID 2–11 dní Severe acute respiratory syndrome‑related virus 2 (SARS‑CoV‑2) 2019 Respirační onemocnění v celém rozsahu od asymptomatických a mírných případů (zatím popsaná přibližně polovina případů) až po život ohrožující případy. Dosud popsaná mortalita u těžších případů je přibližně 6,7 %; celkově pak přibližně 0,5–1 %. ID 2–14 dní Merbecovirus (skupina C) Middle‑East respiratory syndrom virus (MERS virus) 2012 Respirační onemocnění s těžším, život ohrožujícím průběhem. Popsaná mortalita u těžších případů je přibližně 35,5 % ID 2–13 dní V tabulce vynechán Realm (Riboviria), Říše (Orthornavirae), Kmen (Pisuviricota), Třída (Pisoniviricetes), Řád (Nidovirales) a Podřád (Cornidovirineae) ID – inkubační doba Zdroj: archiv autora Nově popsaný koronavirus SARS-CoV-2 a jeho biologické souvislosti /  17 Suppl vyskytují v netopýrech, mají schopnost přežít i teplotypřes40 °C,a takjehorečka, kterouvygenerujemev průběhunašíimu‑ nitní reakce, tak moc nezasáhne. Dalším, a z pohledu virových infekcí zásadním rozdílem je pak permanentní přítomnost interferonu v buňkách. Zatímco v našem případě musí naše buňky virovou infekci nejprve rozpoznat a následně aktivovat interferonový systém, což dává virům čas začít konat proti tomuto intracelulární‑ mu opatření, permanentní přítomnost interferonu v netopýřích buňkách vede k  výraznému snížení reakčního času imunitního systému a  spuštění speci‑ fické i nespecifické imunitní protivirové reakce.Do nespecifickéimunitníreakcese dá počítat například také exprese ribonukleázy, která štěpí virovou RNA, brání tak virové replikaci, a zároveň jsou RNA frag‑ mentyrozpoznánypomocíMDA‑5(mela‑ nomadifferentiation‑associatedprotein 5) patřící mezi receptory rozpoznávající molekulární vzory (pattern recognition receptors, PRR), a navozuje tak produkci dalších interferonů I. typu, které spouštějí intenzivní imunitní reakci.17 Výskyt SARS‑CoV‑2, stejně jako jeho příbuzných v  teplých oblastech světa a stejně jako detekce dalších koronavirů i během pozdního jara18 nebo časné‑ ho léta, pak ukazuje na stabilitu viru v prostředí i při vyšších teplotách19,20 , přičemž jeho nejbližší příbuzní SARS‑CoV a MERS‑CoV jasnou sezón‑ nost nevykazují18 . Samotný SARS‑CoV‑2 pak v případě povrchů vydrží infekční podle všeho až několik týdnů.21 PATOFYZIOLOGIE INFEKCE A PŘÍPADNÉ NEMOCI COVID‑19 SARS‑CoV‑2 se do buňky dostává klatri‑ novou endocytózou po vazbě na angio‑ tenzin konvertující enzym 2 (ACE2) pat‑ řící do renin‑angiotenzinového systému.22 Přítomnost tohoto receptoru na  buň‑ kách je tedy zásadní pro napadení tkání, bohužel se však tento enzym vyskytuje v mnoha tkáních, a tak poškození samot‑ nýmviremmůžebýtpodlevysokéexprese ACE2 popsáno nejen v plicích, respirač‑ ním a čichovém epitelu, ale také v srdci, ledvinách, urotelu močového měchýře a v tenkém střevě, kde byla virová repli‑ kace také detekována.23 Napadené buňky pak již přímo pomocí interferonu nebo tím, že je infekce virem zničí, přispívají ke startování cytokinové reakce a imunit‑ ní odpovědi, která může být modulována celou řadou genetických a fyziologických faktorů (např. vitamin D24 , exprese pro‑ teinů na membránách buněk a rychlost degradace cytokinů, případně iatrogenně přítomností léků v organismu atd.). Stejně jako u dalších koronavirů je však patofyziologie covid‑19 komplexnější než jen pouhá reakce na destrukci jednotli‑ vých buněk. N protein SARS‑CoV‑2 totiž aktivuje přes MBL (mannose‑binding lectin) komplementovou kaskádu, včetně tvorby chemoatraktantů C3a a C5a, tvor‑ by prozánětlivých chemokinů a cytokinů, jako jsou interleukin (IL) 1, IL‑6, IL‑12, IL‑8, MCP‑1 (monocyte chemoattractant protein 1) a IP‑10 (interferon‑γ‑induci‑ ble protein 10), které vedou k atrahování a aktivaci zejména makrofágů a neutro‑ filů v místě poškození. Mimo vlastního poškození a následného rozpadu buněk virem či aktivovanou komplementovou kaskádou, zejména při nižším výskytu např. CD‑55 (decay acceleration factor [DAF] – protein regulující aktivitu kom‑ plementové kaskády na povrchu buněk25 ), pak vede i samotná aktivace komplemen‑ tového systému ruku v ruce a se zmenše‑ ním množství ACE2 na povrchu buněk, a tím ke zvýšení koncentrace angioten‑ zinu II, ke spuštění koagulační kaskády, k diseminované intravaskulární koagula‑ ci, a v důsledku toho k množství trombóz pozorovaných u pacientů s covid‑1922,26 . Z výše uvedeného vyplývá, že dysregu‑ lace imunitní odpovědi je alfou a omegou patofyziologie onemocnění způsobeného SARS‑CoV‑2, ale aby toho nebylo málo, je touto dysregulací často aktivováno množství dalších patogenů přítomných v organismu, které jsou jinak pozoro‑ vány spíše u  silně imunosuprimova‑ ných pacientů, jako jsou např. pacienti po  transplantacích či s  chemoterapií. Typickým příkladem je výskyt aspergilo‑ vých infekcí u pacientů s těžkým průbě‑ hem covid‑1927,28 nebo reaktivace herpes simplex viru (HSV) u těchto pacientů. Reaktivace HSV jsou pak záludné v tom, že se nemusí jednat o běžným vyšetře‑ ním detekovatelné erupce na sliznicích či kůži, ale podle závažnosti postižení plicní tkáně se může jednat o reaktivaci viru jen v plicích, a tedy o pokračování virové pneumonie, způsobené jiným, byť také značně agresivním virem29,30 (opakovaná zkušenost z FN v Motole). Spike glykoprotein (S) M protein E protein Obal viru Virová RNA a N protein Dimer hemaglutinin esterázy Obr. 1  Morfologie a genom SARS-CoV-2 Zdroj: upraveno podle: https://www.nase-voda.cz/wp-content/uploads/2020/03/koronavirus-struktura.jpeg; https://www.mdpi.com/viruses/viruses-12-00372/article_deploy/html/images/viruses-12-00372-g002.png Elektron-mikroskopický obrázek publikován s laskavým svolením RNDr. Daniela Krska z NRL pro průkaz infekčních agens elektronovou mikroskopií Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):15–22 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 18  / PŘÍZNAKY INFEKCE Medián popsané inkubační doby je 5,7 dní (2–14 dní)31 a  u  téměř poloviny pozitivních pacientů je pozorován lehký nebo asymptomatický průběh infek‑ ce32 . Při symptomatickém onemocně‑ ní je nejčastějším příznakem horečka přibližně v 76 % případů, kašel v 54 % a  u  84 %  pacientů jsou pak popsány změny při rentgenovém vyšetření hrud‑ níku (obr. 2). Obecné příznaky respi‑ račních virových infekcí, jako jsou např. rýma a bolest v krku se naopak vyskytují ve srovnání například s chřipkou vzácněji, přibližně v 15 % případů.33 Relativně spe‑ cifickým a často prvním příznakem infek‑ ce virem SARS‑CoV‑2 je pak zpravidla přechodná ztráta chuti nebo čichu popsa‑ ná u přibližně 80 % pacientů, přičemž obě se vyskytují u zhruba jedné pětiny naka‑ žených.34,35 Přestože jde o běžný symp‑ tom, přesný důvod dosud není do detailů popsán. Spekuluje se o přechodném či trvalém poškození senzitivních nervů až již zánětem, nebo samotným virem.36 Popsané rizikové faktory jsou pak například spojené s těžším průběhem, případně s vyšší mortalitou. Jde o muž‑ ské pohlaví, věk nad 50 let, hypertenzi33 , chronické plicní onemocnění37 , obezi‑ tu, diabetes mellitus a aterosklerózu38 . Laboratorně jsou pak jako příznaky vyš‑ šího rizika popisovány vyšší koncentra‑ ce laktátdehydrogenázy, C‑reaktivního proteinu a leukocytóza37 . DETEKCE SARS‑COV‑2 Přestože se s epidemií SARS‑CoV‑2 potý‑ káme už téměř rok, je naprosto spolehlivá detekce infekce stále spíše s otazníkem. Pokud rozdělíme detekci viru na přímou (tedy klinické příznaky, detekce antigenu a nukleové kyseliny, případně kultivace) a nepřímou (tedy detekce protilátek), je v obou skupinách ještě značné množství variabilit, které klasickou laboratorní diagnostiku limitují (a nejedná se vždy jen o nedostatek vhodného odběrového materiálu). Tou první, často přehlíženou, je průběh infekce, kdy se virus na začát‑ ku vyskytuje spíše v horních dýchacích cestách, posléze, často ante mortem, jsou hornídýchacícestyčastojižnegativnía ani kvantita v dolních dýchacích cestách již nenínijakvysoká,protožesamotnáinfekce SARS‑CoV‑2 již odeznívá a patofyziolo‑ gickýprocesjižpokračujepo „přestimulo‑ vání“ imunitního systému sám (obr. 3). Pomineme‑li klinické příznaky, pro správnou přímou detekci respiračních virů, včetně SARS‑CoV‑2, je zásadní správně provedený nazofaryngeální výtěr. Ten by se měl provádět pomo‑ cí plastových štětiček naflokovaných umělými vlákny (nylon, dacron, rayon apod.) z nazofaryngu hlubokým výtě‑ rem z obou nosních dírek (udává se do hloubky přibližně 4 cm u dospělé‑ ho, přibližně do poloviny vzdálenosti nosu a boltce – obr. 4), přičemž by se štětičkou mělo zarotovat. Důvodem pro tento výtěr je primární pomnožení v horních dýchacích cestách a rotace je pak způsob, jak získat nejen množství hlenu, ale také drobnou abrazí buňky dýchacího traktu, které, jsou‑li naka‑ žené, obsahují virus a jeho nukleovou kyselinu v koncentrované podobě. Druhou štětičkou, zpravidla bacula‑ tější, by se měla otevřenými ústy setřít zadní strana faryngu, s tím, že je třeba Obr. 2  Příklad pneumonie covid-19 (A) a následné HSV pneumonie (B) Zdroj: archiv autora a b Pozitivní výsledek Negativní výsledek Nízká analytická citlivost Vysoká analytická citlivost Infekčnost Před infekčností  PCR Po infekčnosti  PCR Čas PCR detekce Antigenní testy Kultivace Obr. 3  Diagnostická „okna“ pro různé techniky detekce Zdroj: upraveno podle citace 49 Nově popsaný koronavirus SARS-CoV-2 a jeho biologické souvislosti /  19 Suppl se vyhnout tonzilám či uvule. V tomto případě je cílem získat virové partikule z dolních dýchacích cest, protože ty jsou výdechovým proudem vzduchu z plic unášeny právě touto cestou a  proud vzduchu se o  zadní stěnu faryngu opírá před stočením do nosní dutiny. I když v případě nouze lze použít pouze výtěr z nazofaryngu či tu samou ště‑ tičku použít i pro výtěr z nazofaryngu, mělo by být naším cílem provést valid‑ ně oba výtěry a obě štětičky následně vložit do jednoho transportního média. Nikdy totiž nevíme, kde zachytíme virus víc, a tak zvyšujeme kombinací obou štětiček asi o 10–15 % citlivost detekce respiračních virů.39,40 Transportní médium pak může být také různé – od fyziologického rozto‑ ku přes klasické virologické kultivační ­mé­dium s balancovanými pufry a anti‑ biotiky, ze kterého se dá virus případně kultivovat až po média připravená jen za účelem molekulární detekce, která zpravidla obsahují guanidiumthiocyanát, který vede k denaturaci virové partikule, a tím k anulování jeho nebezpečnosti.41,42 Podlevýrobcesepaklišízpravidlai objem této transportní tekutiny, kdy i zde platí, že čím větší je objem, tím více budeme mít virus, potažmo jeho nukleovou kyse‑ linu naředěnou (viz Odborné stanovisko Společnosti pro lékařskou mikrobiologii ČLS JEP – Komentáře k mikrobiologické diagnostice onemocnění covid‑19). Z již uvedeného tedy vyplývá napří‑ klad, že pokud není výtěr proveden dostatečně hluboko, a pacient s přízna‑ ky si dutinu nosní z ohledu k perso‑ nálu řádně pomocí kapesníku vyčistil, množství viru může být menší, stejně tak například není‑li provedena rotace štětičky, může to mít v konečné detek‑ ci vliv na  kvantitu či detekci vůbec a podobně. I proto jsou případné deba‑ ty o hodnocení kvantity ve vzorku už od  samého počátku zavádějící, tedy alespoň do doby, než se podaří vymys‑ let způsob standardizace tohoto výtěru. Stejně tak použití klasické bavlny pro přípravu štětičky není nejvhodnější, pro‑ tože tento savý, přírodní materiál sice snadno tekutinu s viry nasaje, ale rela‑ tivně neochotně v porovnání s umělými vlákny virové partikule uvolňuje zpět do roztoku (vlastní zkušenost)43 , i když tak jak docházejí, případně jsou ohro‑ ženy dodávky odběrového mate­riálu, objevují se i práce srovnávající bavlněné a umělé tyčinky se srovnatelnými výsled‑ ky.44,45 Testování jiných materiálů jako zdroje pro detekci SARS‑CoV‑2, jako jsou například sliny, je v současné době také jedním ze směrů výzkumu. Podle současných studií je citlivost testování ze slin mezi 1. a 5. dnem srovnatelná s  detekcí pomocí PCR (polymerázo‑ vá řetězová reakce, polymerase chain reaction) u 81 % pacientů v pozdější fázi infekce; s nízkou mírou replikace se pak dá předpokládat nižší citlivost.46 Komerčních detekčních PCR kitů dete‑ kujících SARS‑CoV‑2 je v současnosti na trhu velké množství, a tak je třeba se zamýšlet nad počtem genů, které jsou pomocí PCR detekovány, proto‑ že z důvodu spolehlivosti testu většina firem po­uží­vá k detekci více než jeden gen (často například kombinace E genu, N genu a RNA dependentní RNA poly‑ merázy) se 45 cykly pro detekci. I v tomto případě pak platí, že detekce je závislá také na typu a kvalitě izolace nukleové kyseliny. Protože tak, jak je postižena v  jeden okamžik velká část populace planety a  výrobní kapacity firem, jak ve výrobě chemie nutné k detekci, tak ve výrobě spotřebního materiálu, nestačí, objevují se také možnosti a modifikace detekcí umožňující s různou efektivi‑ tou detekovat virus i bez izolace RNA.47 Standardní PCR detekce pak trvá podle délky izolace RNA ze vzorku přibližně 3–6 hodin u jednoho vzorku, v případě velkého množství vzorků a podle vybave‑ ní laboratoře se doba generování výsled‑ ku může samozřejmě prodloužit. Mimo běžné PCR detekce jsou v sou‑ časné době dostupné i point‑of‑care testy, kteréjsouschopnév průběhu20–60 minut vygenerovat výsledek. V těchto případech se zpravidla jedná o uzavřenou techno‑ logii, kdy se přidá jen definované množ‑ ství vzorku. Jeho rychlost je vykoupena vyšší cenou a zpravidla limitem v počtu vyšetření v daných přístrojích, např. firem Roche či Cepheid. I v těchto případech však výrobní kapacity pro celý svět nesta‑ čí, a  tak jsou počty dostupných testů významně limitovány. Jejich rychlost je však nepopiratelnou výhodou v případě akutních stavů s nutností znalosti pří‑ tomnosti či nepřítomnosti infekce virem SARS‑CoV‑2 (viz Odborné ­stanovisko Obr. 4  Správný postup nazofaryngeálního výtěru Zdroj: archiv autora 1. Při provedení výtěru v sedě zakloňte hlavu do úhlu přibližně 70°. 2. Zanořte ohebnou tenkou štětičku cestou nosních dírek rovnoběžně s patrem do doby než: a) se objeví odpor, NEBO b) než je délka zanořené tyčinky přibližně v polovině vzdálenosti nosu a boltce. 3. Jemně setřeme a rotujeme tyčinkou. 4. Stejný postup opakujeme cestou druhé nosní dírky. 5. Pomalu vysuneme štětičku a zanoříme do tekutého virového transportního média. 6. Je‑li, tak pomocí druhé tyčinky setřeme zadní stěnu faryngu a tyčinku zanoříme do stejné zkumavky. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):15–22 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 20  / Společnosti pro lékařskou mikrobiolo‑ gii ČLS JEP – Pravidla testování respi‑ račních infekcí v  období respirační sezóny 2020–2021.). Další komerčně dostupnou tech‑ nologií detekující nukleovou kyselinu je technologie LAMP (loop‑mediated isothermal amplification), která by co se týče citlivosti měla být ve srovnání s PCR mírně horší. Kupříkladu Dao et al. uvádějí u jasně pozitivních vzorků s Ct vyšším než 30 (podle zkušeností ve FN v Motole se jedná o přibližně 40 % pozi‑ tivních) se senzitivitou 97,5 % a specifi‑ citou 99,7 %.48 Antigenní detekce bývá u respirač‑ ních virů relativně málo citlivá z důvo‑ du nízké senzitivity a specificity testů. U  SARS‑CoV‑2 se udává senzitivi‑ ta 85–95 %; z  klinických zkušeností u  dalších respiračních virů se může citlivost pohybovat pouze mezi 20 a 40 % ve srovnání s PCR (viz Odborné stanovisko Společnosti pro lékařskou mikrobiologii ČLS JEP – Přímá detek‑ ce SARS‑CoV‑2: detekce antigenu). Přestože je v současné době celá řada firem, které antigenní detekce deteku‑ jící SARS‑CoV‑2 vyvíjí a zavádí, bude je třeba stran citlivosti pro celé spektrum antigenního množství ještě řádně ově‑ řit. Výhodou antigenní detekce je jistě rychlost, kdy pozitivní výsledek může‑ me získat již do 30 minut, a u mnoha z nich i jednoduchost, protože mnoho firem dodává testy založené na imu‑ nochromatografii, podobně jako např. těhotenské testy detekující v moči HCG. Z pohledu testování je však díky nižší citlivosti pro robustnost testů nutno používat antigenní detekci opakovaně.49 Zcela obecně lze virus i kultivovat, nicméně mimo dlouhé doby nutné k namnožení viru v řádu týdnů je citli‑ vost o několik řádů nižší, než je citlivost PCR detekce, a navíc, protože se v pří‑ padě SARS‑CoV‑2 jedná o významně infekční agens, je třeba laboratorního vybavení BSL3, které ve většině mikro‑ biologických laboratoří není dostupné. Nepřímá detekce zaměřená na pro‑ tilátky je také v současnosti již dobře ošetřena komerčními kity různý‑ mi technikami od  různých výrobců. Nejčastěji jsou detekovány protilátky proti nukleoproteinu či spike protei‑ nu v IgM, IgA a IgG třídách protilá‑ tek. Pomineme‑li nutnost validování správného nastavení těchto detekcí, lze zkonstatovat, že v průběhu prvních sedmi dní byla senzitivita ve  všech třídách pod 30 %. Citlivost detekce se pak při kombinaci IgM/IgG postupně zvyšuje z 30,1 % v prvních sedmi dnech na 72,2 % mezi 8. a 14. dnem a mezi 15. a 21. dnem stoupá na 91,4 %.50 (viz Odborné stanovisko Společnosti pro lékařskou mikrobiologii ČLS JEP  – Komentáře k mikrobiologické diagnos‑ tice onemocnění COVID‑19). TERAPIE A PREVENCE Přístup k terapii covid‑19 se v průběhu času měnil tak, jak se navyšovaly zku‑ šenosti s pacienty s různou závažností infekce. Zatímco na jaře byla například otázka podání kortikoidů pro zmírnění zánětu diskutována s ohledem na možné zvýšení rizika fatálních průběhů, podle v  současnosti dostupných dat snižu‑ je podání dexamethasonu mortalitu 28. den u pacientů s mechanickou venti‑ lací a/nebo jen s oxygenoterapií51 ; původ‑ ně slibný efekt hydroxychlorochinu se na druhou stranu nepotvrdil52 . Při cílené terapii se ale na druhou stranu potvr‑ dil pozitivní účinek remdesiviru coby nukleosidového inhibitoru RNA poly‑ merázy.53 Je otázkou, nakolik budeme schopni větší komplikace preventivně ovlivnit, ať například acyklovirovou pro‑ fylaxí HSV komplikací, doporučováním kloktání ústních vod54 anebo budeme mít v relativně dohledné době k dispozici funkční vakcínu proti SARS‑CoV‑2. ZÁVĚR Každým týdnem se zvyšuje množství článků zaměřených na  SARS‑CoV‑2 a jeho komplikace včetně patofyziolo‑ gie, diagnostiky a terapie. S ohledem na epidemiologickou situaci ve světě budeme v následujících měsících jistě průběžně korigovat jednotlivé přístupy a střípky znalostí, a zvyšovat tak pacien‑ tům šance na přežití. LITERATURA 1. Zhu N, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med 2020;382:727–733. 2. Lu, R., et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet 2020;395:565–574. 3. Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of. V. The species Severe acute respiratory syndrome‑related coronavirus: classifying 2019‑nCoV and naming it SARS‑CoV‑2. Nat Microbiol 2020;5:536–544. 4. Andersen KG, Rambaut A, Lipkin WI, et al. The proximal origin of SARS‑CoV‑2. Nat Med 2020;26:450–452. 5. Mahony JB. Detection of respiratory viruses by molecular methods. Clin Microbiol Rev 2008;21:716–747. 6. Park WB, et al. Virus isolation from the first patient with SARS‑CoV‑2 in Korea. J Korean Med Sci 2020;35:e84. 7. Guo YR, et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID‑19) outbreak – an update on the status. Military Medical Research 2020;7:11. 8. Chan JF, et al. Genomic characterization of the 2019 novel human‑pathogenic coronavirus isolated from a patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan. Emerg Microbes Infect 2020;9:221–236. 9. Romano M, Ruggiero A, Squeglia F, et al. A structural view of SARS‑CoV‑2 RNA replication machinery: RNA synthesis, proofreading and final capping. Cells 2020;9:1267. 10. Alm E, et al. Geographical and temporal distribution of SARS‑CoV‑2 clades in the WHO European Region, January to June 2020. Euro Surveill 2020;25:2001410. 11. Walls AC, et al. Structure, function, and antigenicity of the SARS‑CoV‑2 spike glycoprotein. Cell 2020;181:281–292.e286. 12. Ye ZW, et al. Zoonotic origins of human coronaviruses. Int J Biol Sci 2020;16:1686–1697. 13. Burki T. The origin of SARS‑CoV‑2. Lancet Infect Dis 2020;20:1018–1019. 14. Zhang T, Wu Q, Zhang Z. Probable pangolin origin of SARS‑CoV‑2 associated with the COVID‑19 outbreak. Current Biology CB 2020;30:1578. 15. Caron A, et al. Ebola virus maintenance: If not (only) bats, what else? Viruses 2018;10:549. 16. Colombi D, et al. Mechanisms for lyssavirus persistence in non‑synanthropic bats in Europe: insights from a modeling study. Scientific reports 2019;9:537. 17. Zukal J, Harazim M, Martínková N. Život ve dvou extrémech – fyziologie netopýrů. Živa, 2020;133–136. 18. Audi A, et al. Seasonality of respiratory viral infections: will COVID‑19 follow suit? Front Public Health 2020;8:567184. 19. Carlson CJ, Gomez ACR, Bansal S, Ryan SJ. Misconceptions about weather and seasonality must not misguide COVID‑19 response. Nature Communications 2020;11:4312. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):15–22 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 22  / 20. Price RHM, Graham C, Ramalingam S. Association between viral seasonality and meteorological factors. Sci Rep 2019;9:929. 21. Riddell S, Goldie S, Hill A, et al. The effect of temperature on persistence of SARS‑CoV‑2 on common surfaces. Virol J 2020;17:145. 22. Ni W, et al. Role of angiotensin‑converting enzyme 2 (ACE2) in COVID‑19. Critical Care 2020;24:422. 23. Cheung KS, et al. Gastrointestinal manifestations of SARS‑CoV‑2 infection and virus load in fecal samples from a hong kong cohort: systematic review and meta‑analysis. Gastroenterology 2020;159:81–95. 24. Daneshkhah A, et al. Evidence for possible association of vitamin D status with cytokine storm and unregulated inflammation in COVID‑19 patients. Aging Clin Exp Res 2020;32:2141–2158. 25. Ramlall V, et al. Identification of Immune complement function as a determinant of adverse SARS‑CoV‑2 infection outcome. Version 2. medRxiv. Preprint. 2020 May 13 [revised 2020 Jun 6]. 26. Vinayagam S, Sattu, K. SARS‑CoV‑2 and coagulation disorders in different organs. Life Sciences 2020;260:118431. 27. Lai CC, Yu WL. COVID‑19 associated with pulmonary aspergillosis: A literature review. J Microbiol Immunol Infect 2020 Sep 24 [Epub ahead of print] 28. Verweij PE, et al. Diagnosing COVID‑19‑associated pulmonary aspergillosis. Lancet Microbe 2020;1:e53–e55. 29. Le Balc’h P, et al. Herpes simplex virus and cytomegalovirus reactivations among severe COVID‑19 patients. Critical care 2020;24:530. 30. Busani S, et al. Two fatal cases of acute liver failure due to HSV‑1 infection in COVID‑19 patients following immunomodulatory therapies. Clin Infect Dis 2020;ciaa1246. 31. Salzberger B, et al. Epidemiology of SARS‑CoV‑2. Infection 2020:1–7. 32. Oran DP, Topol EJ. Prevalence of asymptomatic SARS‑CoV‑2 infection: A narrative review. Ann Intern Med 2020;173:362–367. 33. Pormohammad A, et al. Comparison of influenza type A and B with COVID‑19: A global systematic review and meta‑analysis on clinical, laboratory and radiographic findings. Rev Med Virology 2020;e2179. 34. Passarelli PC, Lopez MA, Mastandrea Bonaviri GN, Garcia‑Godoy F, D’Addona, A. Taste and smell as chemosensory dysfunctions in COVID‑19 infection. Am J Dentistry 2020;33:135–137. 35. Pallanti S. Importance of SARs‑Cov‑2 anosmia: From phenomenology to neurobiology. Compr Psychiatry 2020;100:152184. 36. Soler ZM, Patel ZM, Turner JH, Holbrook EH. A primer on viral‑associated olfactory loss in the era of COVID‑19. Int Forum Allergy Rhinol 2020;10:814–820. 37. Lu L, et al. A comparison of mortality‑related risk factors of COVID‑19, SARS, and MERS: A systematic review and meta‑analysis. J Inf 2020;81:e18–e25. 38. Iqbal Z, et al. Managing hyperlipidaemia in patients with COVID‑19 and during its pandemic: An expert panel position statement from HEART UK. Atherosclerosis 2020;313:126–136. 39. Kim C, et al. Comparison of nasopharyngeal and oropharyngeal swabs for the diagnosis of eight respiratory viruses by real‑time reverse transcription‑PCR assays. PloS One 2011;6:e21610. 40. Hammitt LL, et al. Added value of an oropharyngeal swab in detection of viruses in children hospitalized with lower respiratory tract infection. J Clin Microbiol 2011;49:2318–2320. 41. Druce J, Garcia K, Tran T, et al. Evaluation of swabs, transport media, and specimen transport conditions for optimal detection of viruses by PCR. J Clin Microbiol 2012;50:1064–1065. 42. Pastorino B, et al. Evaluation of chemical protocols for inactivating SARS‑CoV‑2 infectious samples. Viruses 2020;12:624. 43. Sidstedt M, Radstrom P, Hedman J. PCR inhibition in qPCR, dPCR and MPS‑mechanisms and solutions. Analytical Bioanalytical Chemistry 2020;412:2009–2023. 44. Freire‑Paspuel B, et al. Cotton‑tipped plastic swabs for SARS‑CoV‑2 RT‑qPCR diagnosis to prevent supply shortages. Front Cell Infect Microbiol 2020;10:356. 45. Garnett L, et al. Comparison analysis of different swabs and transport mediums suitable for SARS‑CoV‑2 testing following shortages. J Virological Methods 2020;285:113947. 46. Wyllie AL, et al. Saliva or Nasopharyngeal swab specimens for detection of SARS‑CoV‑2. N Engl J Med 2020;383:1283–1286. 47. Merindol N, et al. SARS‑CoV‑2 detection by direct rRT‑PCR without RNA extraction. J Clin Virol 2020;128:104423. 48. Dao Thi VL, et al. A colorimetric RT‑LAMP assay and LAMP‑sequencing for detecting SARS‑CoV‑2 RNA in clinical samples. Sci Transl Med 2020;12:eabc7075. 49. Mina MJ, Parker R, Larremore DB. Rethinking Covid‑19 test sensitivity – a strategy for containment. N Engl J Med 2020 Sep 30. Online ahead of print. 50. Deeks JJ, et al. Antibody tests for identification of current and past infection with SARS‑CoV‑2. The Cochrane database of systematic reviews 2020;6:CD013652. 51. Group RC, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid‑19 – preliminary report. N Engl J Med 2020;NEJMoa2021436. 52. Group RC, et al. Effect of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid‑19. N Engl J Med 2020 Oct 8. Online ahead of print. 53. Beigel JH, et al. Remdesivir for the treatment of Covid‑19 – final report. N Engl J Med 2020;NEJMoa2007764. 54. Burton MJ, et al. Antimicrobial mouthwashes (gargling) and nasal sprays administered to patients with suspected or confirmed COVID‑19 infection to improve patient outcomes and to protect healthcare workers treating them. Cochrane Database Syst Rev 2020;9:CD013627. Imunita u covid‑19 /  23 Suppl Imunita u covid‑19 Immunity in COVID‑19 Prof. MUDr. Anna Šedivá, DSc. Ústav imunologie, 2. lékařská fakulta, Univerzita Karlova a FN v Motole, Praha SOUHRN Přehledný článek o imunitních mechanismech vyvolaných infekcí virem SARS‑CoV‑2 popisuje interak‑ ci imunitního systému s daným koronavirem od jeho rozpoznání na slizničních površích po aktivaci komplexních reakcí vrozené a posléze získané imunity. Shrnuje vzájemné působení viru a imunitních mechanismů, jejichž aktivaci zvláště vrozené imunity virus aktivně tlumí řadou mechanismů, jako je například inhibice sekrece interferonů. To potom dovolí šíření viru, další jím způsobenou alteraci antigen prezentujících buněk a ovlivnění mechanismů získané imunity. Článek se taktéž dotýká možností využít znalosti imunitních reakcí u covid‑19 v imunoterapeutických postupech. Klíčová slova: SARS‑CoV‑2, covid‑19, vrozená imunita, získaná imunita Šedivá A. Imunita u covid‑19. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):23–28. SUMMARY A review article on the immune mechanisms induced by SARS‑CoV‑2 virus infection describes the inte‑ raction of the immune system with a given coronavirus, from its recognition on mucosal surfaces to the activation of complex responses of innate and subsequently acquired immunity. It summarizes the interaction between the virus and immune mechanisms, the activation of which, in particular innate immunity, is actively suppressed by a number of mechanisms, such as inhibition of interferon secretion. This then allows the virus to spread, further alter the antigen‑presenting cells it and subsequently affect mechanisms of acquired immunity. The article also deals with the possibilities of using the knowledge of immune responses in COVID‑19 in immunotherapeutic procedures. Key words: SARS‑CoV‑2, COVID‑19, innate immunity, adaptive immunity Sediva A. Immunity in COVID‑19. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):23–28. ÚVOD – PANDEMIE COVID‑19 V  první polovině roku  2020 oběh‑ la celý svět pandemická vlna one‑ mocnění covid‑19 vyvolaného virem SARS‑CoV‑2.1 Dozvuky této první vlny stále přetrvávají a v různé formě a intenzitě zasahují prakticky všechny země. Zprávy o onemocnění covid‑19, které má počátek v roce 2019 v čínském městě Wu‑Chanu, se postupně začaly šířit z tohoto prvního ohniska a od té doby dosáhly zcela nebývalého rozsa‑ hu až záplavy informací ve veřejných i odborných médiích. Počty infikovaných a zemřelých dosahují milionů, respektive statisíců a mění se s velkou dynamikou. Denní aktualizace jsou jako globální data uváděna na https://www.worldo­ me­ters.info/coronavirus/. Zmiňované bezprecedentní množství informací o diskutované virové infekci zahrnuje také stále se zpřesňující cha‑ rakteristiky imunitní reakce vůči dané‑ mu koronaviru, které však stále, díky časovému faktoru, který je zatím pouze v měsících trvající pandemie, nedovo‑ lí přesněji určit plnou charakteristiku, a hlavně trvání imunitní odpovědi. Je nicméně jasné, že virus indukuje kla‑ sickou kaskádu komplexní imunitní odpovědi, obdobně jako další ssRNA viry, jako koronaviry předchozích epi‑ demií SARS a MERS a jako další čtyři známé kmeny koronavirů, které jsou původci respiračních, většinou sezón‑ ních onemocnění.2 IMUNITA VŮČI VIRŮM Imunitní odpověď proti virům je velmi komplexní a zahrnuje koordinovanou imunitní odpověď vrozené imunity, která v počátečních stadiích, spolu s obecnou obranou na sliznicích a obra‑ nou infikovaných epiteliálních buněk sliznic, zahajuje první fáze obranných reakcí. V této počáteční fázi se zapo‑ juje hlavně systém interferonů, buněk vrozené imunity, jako jsou neutrofily, monocyty a  dendritické buňky, které tvoří aktivní přechod k iniciaci reakcí získané imunity. Do počátečních fází Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):23–28 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 24  / se rychle zapojují i NK buňky. Posléze, v řádu jednotek dnů, se začínají akti‑ vovat mechanismy adaptivní imunity zprostředkované T a B lymfocyty, jejich specifickými subpopulacemi a odvoze‑ nými cytokiny. Protilátky izotypu IgM se obecně objevují po 6–7 dnech, násle‑ dované vysoce afinitními protilátkami dalších izotypů, IgA a IgG, které nabíhají postupně v řádu týdnů (obr. 1).3 Všechny tyto kroky probíhají i u infek‑ ce virem SARS‑CoV‑2. Stejně jako další mikroorganismy využívá i tento virus řadu mechanismů, kterými se snaží imu‑ nitní odpověď potlačit či ovlivnit. Tyto mechanismy a jejich vliv na imunitní funkce jsou stále předmětem zkoumá‑ ní. V interakci viru s organismem zůstá‑ vá celá řada otázek, z nichž některé cílí přímo na interakci viru s cílovými tkáně‑ mi, jako je diskrepance mezi klinickými projevy u dětí a starších lidí, ovlivnění imunitní reakce známými komorbidita‑ mi, imunitní reakce při asymptomatic‑ kém průběhu nemoci, ovlivnění imunitní reakce vnějšími vlivy, jako je znečištění prostředí či virová nálož a okolnosti vzni‑ ku nákazy a další. V další bodech se budeme věnovat jed‑ notlivým složkám imunitní odpovědi při infekci virem SARS‑CoV‑2. ROZPOZNÁNÍ SARS‑COV‑2 NA SLIZNICÍCH A DÁLE MECHANISMY VROZENÉ IMUNITY Viry vstupují do organismu vstupními branami, nejčastěji přes slizniční povrchy, kde využívají řadu receptorů. Mezi recep‑ tory využívanými SARS‑CoV‑2 dominu‑ je receptor pro angiotensin konvertující enzym 2 (ACE2), který je shodný s recep‑ torem, který využíval virus způsobující závažnou infekci SARS v letech 2002 až 2003.4 I když je ACE2 hlavním recepto‑ rem pro virus a je přímo spojen s plicní‑ mi a orgánovými projevy onemocnění, z hlediska imunitních funkcí je zajíma‑ vé, že tento receptor není exprimován na buňkách imunitního systému. Kromě ACE2 ale může virus využívat i další receptory, v případě imunitních buněk je zajímavý a důležitý receptor CD147, receptor charakteru „immunoglobulin‑ ‑like“ molekuly, který je využíván i jinými viry a mikroorganismy, eventuálně další‑ mi ligandy. Přímý vstup viru do imunit‑ ních buněk není dosud jasně prokázán, i když je velmi pravděpodobný. Virus se posléze může dostat zvláště do fagocy‑ tujících buněk přes Fc receptor, kdy je jeho vstup facilitovaný navázanými pro‑ tilátkami. Kromě základních specifických receptorů je přítomnost viru v organis‑ mu taktéž detekována vazbou na toll‑li‑ ke receptory (TLR), konkrétně u ssRNA viru TLR 3, 7 a 8 nebo cytoplazmatický‑ mi receptory RIG‑I a MDA5. Aktivace receptorů vede k aktivaci adaptorových proteinů (mitochondrial antiviral signa‑ ling protein, MAVS), které dále aktivují buněčné kinázy, jako TANK‑binding kinase 1 protein (TBK1), které spouš‑ tí signální cesty přes IRF3 nebo IRF7 a NFκB vedoucí k produkci interferonů a zánětlivých cytokinů. Interferony se poté vážou na receptory na buňkách v okolí a aktivují JAK‑STAT signální dráhy, a dále indukují expresi proteinů s  antivirovými vlastnostmi (interferon stimulated genes, ISG), jako je OAS1 a Mx1. Tyto produkty interferono‑ vé dráhy zabraňují účinně replikaci viru a nákaze okolních buněk mnoha mecha‑ nismy (snížení proteosyntézy, indukce RNAáz, zvýšení p53 a apoptózy). Prvotní reakce detekce viru a aktivace interfero‑ nové odpovědi, potencovaná lokálními obrannými mechanismy na sliznicích, jako je přítomnost hlenu, lokálních anti‑ mikrobiálních peptidů a další komplexní lokální obrana, bude hrát velkou úlohu u asymptomatických a mírných průběhů onemocnění. V dalších stadiích onemoc‑ nění, kdy už jsou vytvořeny protilátky, yty  epitel Obecné obranné  mechanismy  granulocyty monocyty dendritické buňky  T lymfocyty B lymfocyty Vrozená  Získaná imunita  NK CD8 CD4 1–3 dny  4–7 dnů  7–9 dnů a dále  komplement Obr. 1  Obecné schéma imunitní odpovědi vůči virům Zdroj: archiv autorky Imunita u covid‑19 /  25 Suppl zvláště slizniční forma IgA, je tato obrana umocněna i těmito mechanismy adaptiv‑ ní protilátkové odpovědi. ÚLOHA NEUTROFILŮ Neutrofily jsou klíčové buňky prvotní rychlé imunitní obrany. Po spuštění výše popsané lokální obranné reakce samotné buňky prvního vstupu viru do organismu, hlavně epitelové buňky, začínají samy secernovat spektrum cytokinů a hlavně chemokinů, které přitáhnou neutrofily do místa probíhající reakce. Neutrofily jsou také přitahovány štěpnými produk‑ ty komplementu, který je taktéž rychle aktivován v počátku infekce.5  V případě covid‑19 je tato reakce rychlá a masiv‑ ní. Neutrofilie je soustavně popisována jako základní znak onemocnění covid‑19 a zároveň jako nepříznivý prognostic‑ ký faktor.6 Neutrofilní infiltráty byly nalezeny v plicích a dalších orgánech. Další práce ukázaly na výjimečný cha‑ rakter neutrofilů u covid‑19, s převa‑ hou mladých nezralých forem, které jsou ale významně aktivované, a navíc secernují neutrofilní extracelulární sítě (NET), které jsou mohutným mediá‑ torem zánětu.7 Neutrofily jsou důležité buňky imunitní obrany, ale zároveň, jako je tomu zrovna u onemocnění covid‑19, se podílejí na excesivním zánětu prováze‑ jícím závažné formy tohoto onemocnění. Neutrofily u nemocných vykazují výraz‑ nou dynamiku a s postupným zlepšením stavu se vrací do normálních hodnot. MONOCYTY, MAKROFÁGY A DENDRITICKÉ BUŇKY Úloha monocytů, tkáňových makro‑ fágů a dendritických buněk je u one‑ mocnění klíčová. Tyto populace tvoří antigen prezentující buňky, které zod‑ povídají za indukci adaptivní imunity a tím i za nastolení imunitní paměti. Zvláště úloha monocytů není ale zatím dobře zmapována. Jak je uvedeno výše, monocyty neexprimují primární recep‑ tor SARS‑CoV‑2 koronaviru ACE2. Mají sice receptor CD147, ale přímá infekce monocytů zatím nebyla popsána. Zdá se ale, že funkce monocytů je virovou infekcí cíleně tlumena. Opakovaně bylo popsáno a i v našich experimen‑ tech bylo potvrzeno snížení HLA DR, hlavního znaku monocytů v  procesu antigenní prezentace.8 Monocyty dále zvýšeně exprimují inhibiční molekulu PD‑L1 a špatně maturují po stimulaci virovými ligandy. Stejné pozorování platí pro dendritické buňky, které taktéž vykazují podobné spektrum snížení HLA DR, a naopak zvýšení PD‑L1 a poruchu maturace, což vše značí funkční poruchu na úrovni těchto klíčových buněk určují‑ cích směřování obranné reakce. INTERFERONY A DALŠÍ CYTOKINY Kromě buněk samotných se v imunit‑ ních reakcích, hlavně v  komunikaci mezi buňkami a v zánětlivé odpovědi, uplatňují solubilní produkty imunitních buněk, souhrnně označované jako cyto‑ kiny. Specifickým znakem infekce virem SARS‑CoV‑2 je dysregulace a potlačení sekrece interferonů.9  V  tomto ohledu působí virus SARS‑CoV‑2 v určité ana‑ logii s ostatními koronaviry a aktivně potlačuje sekreci interferonů několika mechanismy. Mezi ně patří strukturní změny virové RNA tak, aby neindukovala rozpoznání TLR a dalšími cytoplazma‑ tickými receptory, které vedou k sekreci interferonů. Dalším mechanismem je přímá inhibice signální cesty, spouště‑ ná zmíněnými TLR a dalšími receptory. Některé nukleokapsidové virové protei‑ ny zase přímo aktivují nukleární faktor kappa B (NFκB), čímž interferonovou dráhu obcházejí. V kontrastu se snížením sekrece interferonů je naopak masivní aktivace zánětlivých cytokinů, jimž domi‑ nuje interleukin 6 (IL-6). Podle rozsahu a tíže onemocnění se potom zapojuje řada dalších zánětlivých cytokinů – IL‑1, TNF‑α (tumor nekrotizující faktor alfa), IL‑17, interferon gama a další.10 Mapování zvýšení cytokinů je důležitým faktorem v léčebných strategiích, z nichž některé cílí přímo na tyto zánětlivé cytokiny. KOMPLEMENT Komplement je důležitou složkou vro‑ zené imunity, která zasahuje do regulač‑ ních funkcí imunitních, hlavně zánětu, a taktéž do kaskád hemokoagulačních, což je zrovna v  případě onemocnění covid‑19 klíčové. Úloha komplementu byla potvrzena jasným průkazem depo‑ zitů složek komplementu, konkrétně terminálního komplexu C5b‑C9, slož‑ ky C4 a  dalších v  plicních biopsiích. Komplement se účastní dramatických událostí u  závažných onemocnění covid‑19, jako jsou závažná mikrovas‑ kulární postižení spojená právě s aktivací komplementu a s prokoagulačním sta‑ vem. Aktivace komplementu dále vede k uvolnění jeho štěpných složek, které zahrnují i fragmenty C3a a C5a, které mají chemotaktické účinky, vedou k další aktivaci neutrofilů a k potenciaci zánětu.5 NK BUŇKY Tzv. přirození zabíječi (natural killers, NK) u covid‑19 spíše selhávají, i když zprávy v tomto směru jsou nejednoznač‑ né. Rozpory ve výsledcích budou zřejmě způsobeny časovým faktorem, kdy NK buňky zasahují v počátku onemocnění, což může uniknout snahám o zmapová‑ ní imunitní odpovědi. Počty NK buněk jsou většinou sníženy ve shodě s celko‑ vou lymfopenií provázející toto virové onemocnění. NK buňky se také pohybují podle různých zdrojů mezi stavem aktiva‑ ce a stavem exhausce, vyčerpání a selhání imunitní odpovědi, což opětovně souvisí se složením kohort pacientů a se stadiem onemocnění, ve kterém se dané popu‑ lace zkoumaly.11 Vyčerpání NK buněk potom vede ke snížení jejich schopnosti cytotoxicity a snížení sekrece cytokinů a celkově k alteraci jejich funkce. DALŠÍ REAKCE VROZENÉ IMUNITY – „TRAINED IMMUNITY“ A INNATE LYMPHOID CELLS“ Termín „trained immunity“, zatím v  české literatuře téměř neznámý, se týká mechanismů vrozené imunity, o  kterých se dlouho uvažovalo jako o mechanismech rychlých reakcí bez imunitní paměti. Právě termín „trained immunity“ označuje stav, kdy i buňky vrozené imunity reagují na určitý speci‑ fický podnět funkčními změnami, které mají dlouhodobý charakter, nastavují déletrvající směr imunitním reakcím a představují výhodu při opakovaném setkání s daným podnětem. Tento feno‑ mén se znovu velmi aktivně diskutuje právě v  souvislosti s  onemocněním covid‑19, a to na příkladu zemí, které provádějí vakcinaci obyvatelstva vakcí‑ nou BCG (bacillus Calmette‑Guérin). Zmínky o  příznivějším průběhu epi‑ demie v těchto zemích zvedly povědo‑ most o tomto fenoménu, i když některé z pozdějších zpráv příznivý vliv BCG vakcinace vyvracely. Vliv BCG vakcinace na počáteční formování a další funkce imunitního systému je však nesporný a příznivý efekt na obranu proti virovým infekcím není vyloučen.12 Do mechanismů vrozené imunity ještě spadá systém „innate lymphoid cells“ (ILC). ILC jsou buňky vrozené imunity, kteréjsouvšakpolarizovanépodobnějako T lymfocyty a svým zaměřením polarizu‑ jí imunitní reakce. O jejich přesné úloze u covid‑19 zatím není mnoho známo, nic‑ méně všechny jejich subpopulace – ILC1, ILC 2 a ILC3 – byly nalezeny v plicích, navíc tyto buňky exprimují výše zmíněný receptor CD147, je tedy velmi pravděpo‑ dobné, že v SARS‑CoV‑2 indukovaném zánětu budou hrát významnou roli, zvláš‑ tě v počátečních fázích onemocnění.13 Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):23–28 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 26  / ROZVOJ IMUNITNÍ REAKCE, ADAPTIVNÍ IMUNITA Zatímco úlohou výše popsané větve vrozené imunity je hlavně rozpoznání infekce, případně nespecifická obrana hlavně v místě vstupu infekce v počá‑ tečních stadiích onemocnění, úlohou adaptivní imunity je cílená obrana moc‑ nými mechanismy, vedoucí k eliminaci infekce a zároveň k vytvoření imunitní paměti, která by měla zajistit ochranu v  delším horizontu. Charakter reakcí získané imunity závisí přímo na impul‑ sech, které dostává hlavně od profesio‑ nálních antigen prezentujících buněk, monocytů a dendritických buněk. Jak je uvedeno v odstavcích výše, právě v této klíčové linii antigenní prezentace je imunita u covid‑19 aktivně potlačena, z čehož mohou plynout některé disku‑ tované rysy adaptivní imunitní reakce u covid‑19, jako je například slabá či krátkodobá přítomnost protilátek proti viru u některých pacientů.14 T LYMFOCYTY Klíčovými buňkami adaptivní imunity jsou T lymfocyty, u kterých jsou infor‑ mace u  onemocnění covid‑19 zatím stále nejasné, hlavně z hlediska dlou‑ hodobého přetrvávání specifických T lymfocytů. U onemocnění SARS byly specifické T lymfocyty detekovány až 11 let po infekci, s předpokladem dlouho‑ dobé buněčné paměti.15 Zda tomu tak bude i u covid‑19, nelze zatím předjí‑ mat. Současné zdroje udávají přítomnost specifických T lymfocytů CD4+ u všech uzdravených pacientů a CD8+ lymfocytů přibližně u 70 % z nich.16 Podobně jako specifické protilátky s neutralizačním charakterem i specifické T lymfocyty roz‑ poznávají S antigen viru SARS‑CoV‑2. Důležitou otázkou je funkčnost T lym‑ focytů, u které lze předpokládat velkou diverzitu mezi pacienty, která může odrážet i  různou tíži onemocnění. Zvláště u závažných stavů byly popsány stavy „exhausce“, aktivace až vyčerpá‑ ní.17 Zajímavým faktem je též polariza‑ ce k Th17 větvi, kterou jsme pozorovali i u našich pacientů.17 B LYMFOCYTY A PROTILÁTKY U většiny pacientů s covid‑19 vyvolá‑ vá SARS‑CoV‑2 solidní B lymfocytární odpověď, charakterizovanou nástupem tvorby protilátek v klasických izotypech IgM, IgA a IgG.18 Protilátky se objevují většinou v druhém týdnu od počátku onemocnění, okolo 10. dne, s rychlým nástupem IgG prakticky současně nebo krátce po IgM a IgA izotypech. IgA bylo taktéž detekováno na slizničních povr‑ ších, v slzách a ve slinách.19 Protilátky typu IgM i  IgA přetrvávají většinou krátce, v řádu dnů až jednotek týdnů, IgG je trvalejší, ale dlouhodobý charak‑ ter imunitní odpovědi bude potvrzen až s odstupem. Titr protilátek zřejmě souvisí s tíží onemocnění, pacienti se závažným průběhem mívají vyšší titry protilátek. Neutralizační protilátky bývají namířeny proti S proteinu viru SARS‑CoV‑2.20 Neutralizační charakter protilátek je z klinického hlediska velmi důležitý. Protilátky, které pouze opsoni‑ zují virus, mohou, většinou vazbou přes Fc receptor na buňkách vrozené imunity, naopak potencovat vstup viru do buněk, nebo mohou tyto buňky nadále aktivovat a přispívat s excesivnímu zánětu, kompli‑ kujícímu závažné formy onemocnění.21 Objevují se též zprávy o SARS‑CoV‑2 pozitivních pacientech, potvrzených metodami PCR (polymerázová řetězo‑ vá reakce) přímého průkazu viru, kteří nemají následně detekovatelné protilátky, tyto zprávy však nejsou potvrzeny roz‑ sáhlejší studií a mohou být ovlivněny metodikami dostupného testování. Samotné B lymfocyty jsou u pacientů spíše sníženy, v souladu s celkovou lym‑ fopenií. Při bližším zkoumání jsou však u pacientů přítomny antigenně specifické B lymfocyty vůči různým antigenům viru, včetně S proteinu. Počty těchto specific‑ kých B lymfocytů korelují s hladinami neutralizačních protilátek. Zároveň taktéž korelují s počty pomocných „follicular‑ ‑helper“ T lymfocytů (Tfh buněk), které jsou nezbytné pro reakce germinálního centra při tvorbě protilátek.22 Samotné plazmatické buňky secernující protilátky potom bývají u pacientů zvýšeny, zvláště u těžkých průběhů onemocnění. DIFERENCOVANÉ IMUNITNÍ REAKCE U RŮZNÝCH FOREM ONEMOCNĚNÍ COVID‑19 Onemocnění covid‑19 probíhá ve velmi rozdílných formách, představujících celou škálu klinické závažnosti, od zcela asymptomatických průběhů přes lehké příznaky virového onemocnění, případě závažnější onemocnění vyžadující hos‑ pitalizaci, podporu dýchání až k velmi závažnému letálnímu průběhu. Přesné příčiny této diverzity nejsou zcela známy, diskutuje se o řadě faktorů vnímavosti, jako jsou krevní skupiny (krevní skupina A je rizikovější), další ne zcela specifi‑ kované genetické faktory a další vlivy, v první řadě věk pacienta. Z hlediska imunitní odpovědi je důležitý stav imu‑ nitního systému v době infekce a dále virová nálož a způsob infekce, což jsou faktory, které ovlivní zapojení imunit‑ ního systému. U  zdravého člověka je mírná nálož viru zachycena lokálními obrannými mechanismy na sliznicích, se zapojením zvláště mechanismů vrozené imunity. Slizniční IgA a další mechanis‑ my získané imunity u této nové infekce nebudou ještě připraveny, což se samo‑ zřejmě změní s následujícími roky a se vzrůstající imunizací v rámci společnosti. V případě vyšší virové nálože, a zvláš‑ tě za okolností, které dostanou virové partikule do dolních dýchacích cest, kde již mechanismy slizniční imunity mají jiný charakter, dochází k aktivaci kom‑ plexních výše popsaných mechanismů imunitních reakcí. Ty vedou k eradikaci infekce stále ještě s relativně příznivým průběhem, kdy je již detekována výraz‑ ná imunitní odpověď, klinické projevy jsou však přítomny pouze v očekávané formě obvykle spojované s průběhem virové infekce a vedou většinou k jejímu vyléčení. V těžších případech, většinou podmíněných přidruženými komorbidi‑ tami, je ale imunitní odpověď nedosta‑ tečná a nevede k eliminaci viru. V tom případě stále více stimulovaný imu‑ nitní systém neustále potencuje zánět, což vede k dobře známým a popsaným známkám cytokinové bouře, spojované se syndromem akutní respirační tísně (acute respiratory distress syndrome, ARDS).23 Ten je charakterizován exce‑ sivním zvýšením zánětlivých markerů, jimž dominuje neutrofilie, vysoké hod‑ noty C‑reaktivního proteinu, extrémní koncentrace IL‑6, vysoké hodnoty sIL‑2R (solubilní receptor pro IL‑2)  – další známka zánětu – a dále tento stav pro‑ vází známky postižení orgánů. Zánětlivé reakce se z imunitního hlediska odrážejí hlavně v parametrech vrozené imunity, u buněčné adaptivní imunity je vidět spíše postupné vyčerpání (exhausce) imunitních buněk. V letálních přípa‑ dech potom imunitní systém selhává, dominují známky orgánového selhá‑ ní a metabolického rozvratu. K těmto závažným průběhům přispívají známé komorbidity, zahrnující kardiovaskulární onemocnění a metabolická onemocnění, obezitu a diabetes mellitus. Přímé spojení těchto komorbidit s reakcemi imunitního systému není zatím přesně známo. ATYPICKÉ FORMY COVID‑19, HYPERINFLAMATORNÍ ONEMOCNĚNÍ DĚTÍ Děti jsou všeobecně postiženy onemoc‑ něním covid‑19 daleko méně než dospě‑ lí. V literatuře je diskutována řada vlivů, Imunita u covid‑19 /  27 Suppl které způsobují tento opravdu pozoru‑ hodný rozdíl v  nákaze SARS‑CoV‑2, z nichž jsou pravděpodobně reakce imu‑ nitního systému zásadní. Pro malé děti mají všechny infekce povahu „nových“ infekcí, kdy se imunitní systém setká‑ vá s infekcí poprvé. Přesné mechanis‑ my, které charakterizují takovou první interakci s infekcí, nejsou specifikovány, ale určitě zahrnují systém přirozených protilátek spolu s populací B lymfocytů specificky secernujících tyto protilátky, systém slizniční imunity, funkční thymus a generaci naivních T lymfocytů, a celko‑ vě výbornou reaktivitu imunitního systé‑ mu na nové podněty.24  V průběhu epide‑ mie covid‑19 se ale zjistilo, že u některých dětí se může vzácně vyskytnout velmi aty‑ pická forma onemocnění covid‑19, která je nazývána hyperinflamatorní syndrom u dětí. Klinickým příznakům dominují známky zánětu, vysoká horečka a vysoké zánětlivé parametry, jejichž soubor připo‑ míná onemocnění Kawasakiho syndrom. U některých příznaků jsou dokonce krité‑ ria Kawasakiho syndromu splněna. Často bývají přítomny nespecifické příznaky, bolesti břicha, kožní projevy, zatímco kla‑ sické klinické příznaky covid‑19, jako je respirační postižení, chybí. Diagnostika covid‑19 spočívá v mikrobiologickém průkazu viru nebo protilátek, výsledky mohou být zpočátku negativní nebo se posléze naleznou pouze protilátky.25 Při správné diagnostice tohoto stavu velmi dobřezabírajíklasickéterapieKawasakiho syndromu, kortikoidy a imunoglobuliny, nicméně prognóza tohoto závažného až život ohrožujícího stavu u  dětí je při správné léčbě výborná.26 MOŽNOSTI IMUNOTERAPIE Léčba onemocnění covid‑19 prošla od  počátečních empirických zásahů výrazným posunem, který se stále se zís‑ káváním celosvětových zkušeností zlep‑ šuje. Základ terapie spočívá v postupech intenzivní medicíny, v podpoře respirač‑ ních funkcí a selhávajících orgánů při závažném průběhu. Z hlediska imuno‑ terapie, která by zasáhla kritické body v interakci imunitního systému s infekcí, probíhá celá řada experimentálních pří‑ stupů a klinických studií. Ty se zaměřují na ovlivnění vstupu do imunitních buněk potencionální blokádou CD147, na blo‑ kádu komplementu, blokádu zánětlivých cytokinů, použití samotných interferonů zabránění exhausce T lymfocytů, použití rekonvalescentní plazmy k posílení pro‑ tilátkové odpovědi27 ve snaze zasáhnout celou imunitní kaskádu od reakcí vrozené imunity po imunitu adaptivní13 . V praxi se z této škály používá blokáda IL‑6 s růz‑ nými výsledky, které budou ovlivněny komplexními okolnostmi u každého léče‑ ného pacienta. Ve hře jsou též nespeci‑ fické metody, jako je například Cytosorb, extrakorporální vychytání hlavně zánět‑ livých cytokinů vyzkoušené u septických stavů, u některých případů s dobrým účinkem.Do budoucnabykauzálníposun v terapii měl spočívat v přímém zásahu viru antivirotiky v počátku onemocnění, a zvláště v preventivním působení vakcín. V oblasti vývoje vakcín proti covid‑19 je zcela bezprecedentní vědecké celosvětové úsilí, které vyústilo v téměř 200 vakcín ve stadiu vývoje a v téměř 20 klinických studií. Situace je velmi proměnlivá a je nutno ji sledovat na  aktualizovaných stránkách (např. https://www.covid‑ ‑19vaccinetracker.org/). V popředí vývoje a klinických studií jsou vakcíny založené na adenovirovém vektoru, které exprimu‑ jí SARS‑CoV‑2 S protein (spike protein), které již prošly fází druhého klinického zkoušení a  prokázaly svou základní bezpečnost a účinnost.28 Podle vědecké aktivity jak v oblasti imunoterapie, tak ve vývoji vakcín lze očekávat další velmi rychlý vývoj do budoucna. ZÁVĚR V přehledném článku jsou nastíněny cha‑ rakteristiky imunitní odpovědi vůči viru SARS‑CoV‑2, které jsou schematicky zachyceny na obr. 2. Virus aktivuje kla‑ sické schéma imunitní odpovědi, od její   epitel Obecné obranné  mechanismy  granulocyty monocyty dendritické buňky  T lymfocyty B lymfocyty Vrozená imunita  Získaná imunita  NK CD8 CD4 1–3 dny  4–7 dnů  7–9 dnů a dále  komplement Obr. 2  Schéma imunitní odpovědi při covid-19 Zdroj: archiv autorky Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):23–28 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 28  / aktivace po rozpoznání viru přes mecha‑ nismy vrozené imunity k zapojení získa‑ né imunity a vytvoření imunitní paměti. Virus je rozpoznán systémem receptorů PRR (pattern recognition receptors) již na úrovni epitelu, a dále přímo buň‑ kami vrozené imunity, z nichž hlavně neu­trofily reagují výraznou expanzí a aktivací. Přechodně jsou též zvýšeny NK buňky a jsou aktivovány další složky vrozené imunity, jako je komplement. Po počáteční aktivaci imunity se virus SARS‑CoV‑2 aktivně brání eliminaci, což je dobře dokumentováno na úrovni hranice mezi vrozenou a získanou imuni‑ tou, u monocytů a dendritických buněk. Virus aktivně potlačuje interferonovou produkci a omezuje prezentaci antige‑ nu snížením exprese HLA DR. Naopak způsobuje utlumení těchto buněk zvýše‑ ním exprese inhibičních molekul PD‑1 a PD‑L1. U získané imunity postupně indukuje stav exhausce u T lymfocytů. Ve větvi B lymfocytů je sice indukována protilátková odpověď, ale její funkčnost a trvání není vždy spolehlivě vyjádřena. Hyperinflamatorní stavy pozorované u těžkých průběhů jsou spíše projevem selhání efektivní imunitní odpovědi. Imunitní reakce a  jejich detailní poznání ale dávají naději do budouc‑ na rozvojem možností imunoterapie, a zvláště vývojem preventivních vakcín. LITERATURA 1. Zhou P, Lou YX, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020;579:270–273. 2. Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol 2017;39:529–539. 3. Maggi E, Canonica GW, Moretta L. Covid‑19: Unanswered questions on immune response and pathogenesis. J Allergy Clin Immunol 2020;146:18–22. 4. Wang Q, Zhang Y, Wu L, et al. Structural and Functional Basis of SARS‑CoV‑2 Entry by Using Human ACE2. Cell 2020;181:894–904.e9. 5. Risitano AM, Mastellos DC, Huber‑Lang M, Yancopoulou D, Garlanda C, Ciceri F, Lambris JD. Complement as a target in COVID‑19? Nat Rev Immunol 2020;20:343–344. 6. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel 903 coronavirus‑infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020;323:1061–1069. 7. Zuo Y, Yalavarthi S, Shi H, et al. Neutrophil extracellular traps in COVID‑19. JCI Insight 2020;5:138999. 8. Wilk AJ, et al. A single‑cell atlas of the peripheral immune response to severe covid‑19. medRxiv. Cold Spring Harbor Laboratory Press, p. 2020.04.17.20069930. 9. Acharya D, Liu G, Gack MU. Dysregulation of type I interferon responses in covid‑19. Nat Rev Immunol 2020;20:397–398. 10. Costela‑Ruiz VJ, Illescas‑Montes R, Puerta‑Puerta JM, et al. SARS‑CoV‑2 infection: The role of cytokines in covid‑19 disease. Cytokine Growth Factor Rev 2020:S1359–6101(20)30109‑X. 11. Zheng M, Gao Y, Wang G, et al. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in covid‑19 patients. Cell Mol Immunol 2020;17:533–535. 12. O’Neill LAJ, Netea MG. BCG‑induced trained immunity: can it offer protection against covid‑19? Nat Rev Immunol 2020;20:335–337. 13. Sokolowska M, Lukasik Z, Agache I, et al. Immunology of covid‑19: mechanisms, clinical outcome, diagnostics and perspectives – a report of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI). Allergy 2020 Jun 25:10.1111/all.14462. [Epub ahead of print] 14. Long Q, Tang X, Shi Q, et al. Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS‑CoV‑2 infections. Nat Med 2020;26:1200–1204 15. Ng OW, Chia A, Tan AT, et al. Memory T cell responses targeting the SARS coronavirus persist up to 970 11 years post‑infection. Vaccine 2016;34:2008–2014. 16. Grifoni A, Weiskopf D, Ramirez SI, et al. Targets of T cell responses to SARS‑CoV‑2 coronavirus in 972 humans with covid‑19 disease and unexposed individuals. Cell 2020;181:1489–1501.e15. 17. De Biasi S, Meschiari M, Gibellini L, et al. Marked T cell activation, senescence, exhaustion and skewing towards TH17 in patients with covid‑19 pneumonia. Nat Commun 2020;11:3434. 18. Vabret N, Britton GJ, Gruber C, et al. Immunology of COVID‑19: Current State of the Science. Sinai Immunology Review Project. Immunity 2020;52:910–911. 19. Randad PR, Pisanic N, Kruczynski K, et al. Covid‑19 serology at population scale: SARS‑CoV‑2‑specific antibody responses in saliva. medRxiv. 2020 May 26:2020.05.24.20112300. 20. Zost SJ, Gilchuk P, Case JB, et al. Potently neutralizing and protective human antibodies against SARS‑CoV‑2. Nature 2020;584:443–449. 21. Iwasaki A, Yang Y. The potential danger of suboptimal antibody responses in covid‑19. Nat Rev Immunol 2020;20:339–341. 22. Juno JA, Tan HX, Lee WS, et al. Humoral and circulating follicular helper T cell responses in recovered patients with covid‑19. Nat Med 2020;26:1428–1434. 23. Song JW, Zhang C, Fan X, et al. Immunological and inflammatory profiles in mild and severe cases of covid‑19. Nat Commun 2020;11:3410. 24. Carsetti R, Quintarelli C, Quinti I, et al. The immune system of children: the key to understanding SARS‑CoV‑2 susceptibility? Lancet Child Adolesc Health 2020;4:414–416. 25. Lee PY, Day‑Lewis M, Henderson LA, et al. Distinct clinical and immunological features of SARS‑COV‑2‑induced multisystem inflammatory syndrome in children. J Clin Invest 2020;141113. Online ahead of print. 26. Klocperk A, Parackova Z, Dissou J, et al. Case Report: Systemic Inflammatory Response and Fast Recovery in a Pediatric Patient With covid‑19. Front Immunol 2020;11:1665. 27. Shankar‑Hari M, Estcourt L, Harvala H, et al. Convalescent plasma to treat critically ill patients with covid‑19: framing the need for randomised clinical trials. United Kingdom SARS‑CoV‑2 Convalescent Plasma Evaluation (SCoPE) Consortium. Version 2. Crit Care 2020;24:449. 28. Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV‑19 vaccine against SARS‑CoV‑2: a preliminary report of a phase 1/2, single‑blind, randomised controlled trial. Oxford COVID Vaccine Trial Group. Lancet 2020:S0140‑6736(20)31604‑4. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):30–36 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 30  / Epidemiologická charakteristika onemocnění covid‑19: úvaha nad současnými poznatky o onemocnění Epidemiological characteristics of COVID‑19: a reflection on current knowledge about the disease Doc. MUDr. Dana Göpfertová, CSc.1,2 ; MUDr. Kateřina Fabiánová, Ph.D.3 1 Ústav epidemiologie, 2. lékařská fakulta, Univerzita Karlova, Praha 2 Katedra hygieny a epidemiologie, Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha 3 Oddělení epidemiologie infekčních nemocí, Státní zdravotní ústav, Praha SOUHRN V epidemiologii onemocnění covid‑19 přetrvává mnoho otázek o původci nákazy, o zdrojích nákazy, prin‑ cipech jejího šíření, reakcích infikovaných osob. V textu jsou sumarizovány současné poznatky z obecné epidemiologie, resp. procesu šíření nákazy, a to zejména o možnostech přenosu. Jsou specifikovány hlavní, dosud neznámé otázky, významné pro odhad vývoje situace ve výskytu covid‑19. Autoři uzavírají, že virus SARS‑CoV‑2 nelze eradikovat a zřejmě ani eliminovat na území jednotlivých států. Úspěšné zvládnutí covid‑19 předpokládá další konzistentní informace o komplexních biologických vlastnostech a charakteristikách viru SARS‑CoV‑2 a o patofyziologii a patogenezi nákazy. Pak bude možné správné posouzení a kvalifikovaný odhad vývoje situace. Další velkou nadějí jsou změny vlastností viru ve směru snížení klinické závažnosti nemoci. Klíčová slova: covid‑19, koronavirus, pandemie Göpfertová D, Fabiánová K. Epidemiologická charakteristika onemocnění covid‑19: úvaha nad současnými poznatky o onemocnění. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):30–36. SUMMARY In the epidemiology of COVID‑19, many questions remain about the pathogen, the sources of the infec‑ tion, the principles of its spread, and the reactions of infected persons. The text summarizes current knowledge of general epidemiology, respectively the spread of the disease, in particular the possibili‑ ties for transmission. The main, yet unknown issues, important for estimating the development of the situation in the occurrence of COVID‑19 are specified. The authors conclude that the SARS‑CoV‑2 virus cannot be eradicated and probably not even eliminated on the territory of individual states. Successful management of COVID‑19 presupposes further consistent information on the complex biological proper‑ ties and characteristics of SARS‑CoV‑2 and about the pathophysiology and pathogenesis of the infection. Then it will be possible to make a correct assessment and a qualified estimate of the development of Epidemiologická charakteristika onemocnění covid‑19: úvaha nad současnými poznatky o onemocnění /  31 Suppl the situation. Another great hope is changes in the properties of the virus in the direction of reducing the clinical severity of the disease. Key words: COVID‑19, coronavirus, pandemics Gopfertova D, Fabianova K. Epidemiological characteristics of COVID‑19: a reflection on current knowledge about the disease. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):30–36. ÚVOD Koncem roku 2019 byla v Číně popsá‑ na série (klastr) pneumonií nejasného původu. Existuje řada obtížně ověři‑ telných informací o  lokalizaci a  času výskytu vůbec prvních případů tohoto typu koronaviru, za oficiální se dosud berou hlášení z 31. 12. 2019 z Wu‑chanu (Wuhanu), hlavního města čínské pro‑ vincie Chu‑pej (Hubei). Došlo zde k  výskytu pneumonií, u  nichž nebyl znám přesný původce onemocnění ani způsob přenosu. Onemocnění se vyskyt‑ lo u lidí, kteří pracovali nebo navštívili trh, kde jsou prodávány zejména živé ryby, mořské plody, kuřata, netopýři, svišti, ptáci a jiné živočišné produkty, a kde dochází i k jejich zpracování a kon‑ zumaci. Počáteční ohnisko ve Wu‑chanu se rychle rozšířilo a onemocnění zasáhlo další části Číny. Případy nového onemoc‑ nění byly brzy odhaleny nejprve v něko‑ lika dalších zemích jihovýchodní Asie a v Austrálii, postupně se onemocnění rozšířilo i do Evropy, Afriky a Ameriky. Dne 30.  ledna  2020 Světová zdravot‑ nická organizace (WHO) vyhlásila globální stav zdravotní nouze, 11. břez‑ na 2020 WHO prohlásila šíření koro‑ naviru za pandemii (hromadný výskyt infekčního onemocnění velkého rozsahu zasahující více kontinentů). První případ onemocnění v České republice byl evi‑ dován 1. března 2020. Výsledky recentní metaanalýzy pod‑ porují předchozí odhady, že všechny dosud zachycené genomové sekvence SARS‑CoV‑2 mají společného před‑ chůdce a že do lidského hostitele se virus dostal někdy v období mezi 6. říjnem a 11. prosincem 2019.1 V epidemiologii covid‑19 přetrvává i po více než půl roce od jeho obje‑ vení mnoho otazníků. Zatím stále nevíme dost o  původci nákazy, viru SARS‑CoV‑2 o principech jeho šíře‑ ní, ani o všech reakcích infikovaných osob. Je logické, že napřed musíme lépe poznat pachatele (původce nákazy) se všemi jeho biologickými a biochemic‑ kými vlastnostmi, ověřit všechny možné způsoby přenosu nákazy, ale studovat i jím vyhlídnuté oběti, včetně otázek vnímavosti člověka, jeho genetické i jiné predispozice, veškeré složitosti imuno‑ logické odpovědi, možnou imunotole‑ ranci, dlouhodobé a možná dokonce i perzistentní nosičství viru, význam asymptomatických průběhů nákazy apod. Teprve potom je možné uzavřít vyšetřování a vyslovit konečný verdikt, tedy vyhodnotit epidemiologická šetře‑ ní, opatření a vyslovit predikce dalšího vývoje. Chybí‑li totiž dostatečné infor‑ mace o pachateli i oběti, jsou‑li nepřesné informace o činu samém, jinými slovy, chybí‑li zatím přesvědčivé a konzistent‑ ní výsledky základního výzkumu týkající se biologických vlastností viru, jsou‑li nepřesnosti v  některých statistikách, jak soudit a rozhodovat? Jak vytvářet odpovědné prognózy? K PŮVODCI O původci, SARS‑CoV‑2 třetím korona‑ viru zoonotického původu ve 21. století, se zmíníme jen stručnou poznámkou, neboť jeho charakteristika je předmě‑ tem jiných článků. Je to nový virus pro člověka, což je událost, která nastane jednou za  léta. K  takové situaci, kdy lidská populace čelila skutečně nové‑ mu agens, zatím došlo pouze několi‑ krát. V roce 1983 se objevil virus HIV, v roce 1994 virus Hendra, o něco později jeho příbuzný virus Nipah, v roce 1996 virus ptačí chřipky H5N1 a nová vari‑ anta Creutzfeldtovy–Jakobovy choroby, v roce 2002 SARS‑CoV (severe acute respiratory syndrome) nebo v roce 2012 MERS‑CoV (Middle East respiratory syndrome). Vždy šlo o primárně zoono‑ tická agens, která se zadaptovala na člo‑ věka a proti kterým neměli lidé žádnou ani generacemi zprostředkovanou imuni‑ tu, a tak prostupovala panenskou popu‑ lací. Snad proto měly tyto nové infekce obvykle vysokou klinickou závažnost i smrtnost. Je typické, že vyvolávají pani‑ ku, neboť chybí znalosti a zkušenosti, zejména na počátku obvykle bývá obtížná klinická i laboratorní diagnostika a jsou omezená léčebná i preventivní opatření. Virus SARS‑CoV‑2 se chová poněkud jinak. Nákazy jím vyvolané probíhají v širokém spektru možných odpovědí hostitele na uskutečněnou infekci, a to od inaparentní nákazy přes manifest‑ ní onemocnění až po  fatální průběh. Ve smrtnosti i úmrtnosti onemocnění covid‑19 jsou udávány velké rozdíly v různých oblastech světa. Všechny své oběti virus zdaleka nezabíjí a zdá se, jako by si klestil asymptomatickými a mírný‑ mi průběhy jistou evoluční cestu a hle‑ dal pro sebe reprodukční výhody, což naznačují stále častěji pozorované lehké a asymptomatické průběhy onemocně‑ ní. Takové přizpůsobení se však nemusí vyvíjet rychle. V lidské populaci se již virus pevně usadil a s největší pravdě‑ podobností z ní nezmizí. Celosvětové člověkem organizované vymýcení určitého infekčního onemoc‑ nění eradikačním programem samozřej‑ mě stojí na tom, že nemoc je a zůstane velmi závažná ze zdravotního, ale také socioekonomického hlediska. Jen tako‑ vá totiž přesvědčí politiky, kteří o pro‑ gramech rozhodují, a  také obyvatel‑ stvo, které se má opatřením podrobit. Eradikace jakéhokoli patogenního agens a následně také infekce, kterou vyvolá‑ vá, jednoznačně předpokládá naplnění několika známých základních podmínek: À k  dispozici je jednoduchý účinný prostředek k přerušení procesu šíře‑ ní nákazy, například dobře fungující, dostupná a celosvětově široce a koor‑ dinovaně užívaná vakcína (vakcíny); À neexistuje žádný zvířecí rezervoár nákazy; À agens je antigenně stabilní, nedochází k zásadním mutacím, vzniku variant a potencionálnímu úniku ze záběru očkovací látky; À původce nákazy je exogenní, niko‑ li endogenní agens se sklonem k perzistenci; À nemoc by měla mít takové epi‑ demiologické rysy, které usnadní účinnou detekci případů a efektivní surveillance; À musí být zajištěny zdroje finanční, administrativní, lidské a  uváženy socioekonomické podmínky (např. migrace obyvatel, dosažení vzdále‑ ných a izolovaných území, behavio‑ rální zvyky, odmítání pomoci, včetně očkování). Tyto obecné podmínky bohužel nejsou u původce covid‑19 naplněny, a na jeho eradikaci a zřejmě ani eliminaci tedy nelze vůbec pomýšlet. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):30–36 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 32  / K REZERVOÁRU NÁKAZY Primární zdroj, rezervoár, případ‑ ně mezihostitel nového koronaviru, nebyli dosud spolehlivě identifikováni. Primárním rezervoárem, udržujícím nákazu v  přírodě, bude pravděpo‑ dobně netopýr vrápenec prostřední (Rhinolophus affinis), který žije na seve‑ ru Indie a v jihovýchodní Asii, včetně jižních oblastí Číny. Netopýři jsou pro řadu vysoce patogenních virů pro člově‑ ka i savce (včetně viru Eboly, Marburg, henipavirů, MERS-CoV či rhabdovirů) velmi příhodným rezervoárem, což před‑ určuje celá řada faktorů – netopýři žijí v obrovských statisícových až miliono‑ vých koloniích, žijí desítky let, synchron‑ ně se rozmnožují, jsou schopni migrovat i tisíce kilometrů, infekce u nich pro‑ bíhají zpravidla bez příznaků a perzi‑ stentně (snad díky vysoké teplotě těla při letu, snad v souvislosti s tím, že jsou fylogeneticky velice starým živočišným druhem a jsou vůči řadě patogenů dosti imunní). Mají tedy předpoklady a příle‑ žitost k promoření kolonií a dlouhodo‑ bému udržení nákaz. Postupně narůstá počet důkazů o možné souvislosti mezi SARS‑CoV‑2 a jinými podobnými zná‑ mými koronaviry, které cirkulují mezi netopýry. U SARS‑CoV‑2 je ve většině genomu potvrzena vysoká molekulární shoda s kmeny zachycenými mezi neto‑ pýry rodu Rhinolophus affinis.2,3 Jako rezervoár nebo mezihostitel budou nejspíše působit i  jiné zvířecí druhy. Je pravděpodobné, že za první pří‑ pady onemocnění byl zodpovědný pri‑ mární zvířecí zdroj/rezervoár/mezihosti‑ tel, který se prodával na tržnici v čínském Wu‑chanu, kam vedou první oficiální stopy nákazy covid‑19. Víme, že podob‑ ně byly do humánní populace přeneseny jiné koronaviry, virus SARS-CoV, pro‑ střednictvím malých šelem z čeledi cibet‑ kovitých, nebo virus MERS-CoV, pro‑ střednictvím velbloudů jednohrbých. Pro SARS‑CoV‑2 byl jako případný mezihos‑ titel mezi netopýry a člověkem vytipován luskoun, chráněné zvíře rozšířené v jižní Číně. Luskouni (Pholidota) jsou řazeni do hmyzožravého řádu savců s tělem pokrytým velkými rohovitými šupina‑ mi. Obchod s luskouny, legální a nejspíše i nelegální, je velmi lukrativní, tato zvířa‑ ta jsou v Asii velmi žádaným artiklem pro maso, považované za lahůdku, a šupiny, využívané v čínské medicíně. Vůči viru SARS‑CoV‑2 je vnímavých mnoho druhů zvířat, což bylo ověřeno v laboratorních podmínkách a u řady druhů zvířat i v přirozeném prostředí (např. kočky, psi, norci, králíci, lvi, tygři). KE ZDROJI NÁKAZY V  současně probíhající pandemii covid‑19 je zdrojem nákazy infikovaný člověk, a to jak v presymptomatickém období, po dobu akutních příznaků, tak i v rekonvalescenci. Aktuálně se předpo‑ kládá, že medián inkubační doby one‑ mocnění covid‑19 je 5 až 6 dní, s rozsa‑ hem od 2 do 14 dní.4,5 Kdy je tedy člověk infekční? V průběhu infekce byl virus nalezen 1–3 dny před nástupem pří‑ znaků ve vzorcích z dýchacích cest, kde může přetrvávat až osm dní u středně závažných případů a až dva týdny u kli‑ nicky vážných případů. Virová nálož SARS‑CoV‑2, podobně jako u chřipky, dosahuje vrcholu v době nástupu pří‑ znaků, tedy jinak, než tomu bylo u jiné‑ ho koronaviru, SARS‑CoV, u kterého dosahuje virová nálož vrcholu přibliž‑ ně 10 dní po nástupu příznaků, a jinak než u  MERS‑CoV, u  kterého vrcho‑ lí až ve druhém týdnu. Vysoká virová nálož během nástupu prvních přízna‑ ků nasvědčuje tomu, že SARS‑CoV‑2 se může snadno přenášet v časné fázi infekce. Vyšší virová nálož je pravidelně zaznamenávána u starších osob. Virová RNA byla také detekována ve stolici, a to od 5. dne po nástupu pří‑ znaků onemocnění covid‑19, u středně závažných průběhů onemocnění byla nalézána ve stolici celkem 4 až 5 týdnů, stejně jako v plné krvi, v séru, slinách a moči. U dětských pacientů byla deteko‑ vána ve stolici i déle než jeden měsíc po  nákaze. Virová RNA byla dále detekována z nazofaryngeálních výtěrů u dospělých pacientů až 37 dní. Přítomnost virové RNA však ještě neznamená, že je osoba nakažlivá. Současnými PCR metodami totiž může‑ me zachytit pouze část nukleové kyseliny, která v organismu pacienta může přetr‑ vávat i týdny. Velikost virové nálože může být potenciálně prognostickým marke‑ rem pro hodnocení závažnosti onemoc‑ nění, ale i známkou nebezpečí dalšího šíření nákazy. Nedávná studie ukázala, že virová nálož byla u závažných případů až 60krát vyšší než u mírných případů.6,7 Někteří infikovaní jedinci, označo‑ vaní jako tzv. superspreaders (super‑ přenašeči, superšiřitelé), mají velký potenciál dále šířit nákazu, což je dáno jejich vyšší nakažlivostí, neboť masivně vylučují virus a zároveň společenským chováním, pro které jsou schopni naka‑ zit neobvykle velké množství kontaktů. Biologická charakteristika supersprea‑ ders je nejistá a vyžaduje hlubší poro‑ zumění tomuto fenoménu. Zřejmě jde o osoby se špatnou kontrolou replikace viru. Potvrdilo se, že kombinace fakto‑ rů, například akce v interiéru, v přeplně‑ ném uzavřeném prostoru a probíhající bez použití ochranných pomůcek, je vysoce riziková. Příkladem rizika, které představuje superspreader, je kazuistika z března 2020 z USA. Po absolvování 2,5hodinové zkoušky pěveckého spolku za účasti 61 sboristů, kde, jak se ukázalo, byl zdrojem jediný zpěvák se symptomy, se vyskytlo 33 potvrzených a 20 prav‑ děpodobných sekundárních případů covid‑19 (attack rate potvrzených, resp. všechpřípadů = 53,3–86,7 %).Třipacien‑ ti byli hospitalizováni a dva zemřeli.8 K ROZDÍLŮM VE VNÍMAVOSTI Je již známo, že v různých populacích se virus SARS‑CoV‑2 chová s různou závažností. Nenaplnily se například zatím obavy z  dramatického postiže‑ ní afrického kontinentu. Je to otázkou trénované nespecifické imunity jinými infekčními chorobami, nižším průměr‑ ným věkem africké populace, menším počtem obézních, méně četnou přítom‑ ností receptorů ACE2 (enzym konver‑ tující angiotensin 2). Nebo jsou ve hře další jiné biologické či společenské fak‑ tory, ať již skutečné nebo jako možné zavádějící faktory (confoundery) kom‑ plikující zhodnocení? Na  odpovědi bude nutno ještě dlouho čekat a nebu‑ dou snadné. S určitostí lze pouze říci, že rozdíly ve vnímavosti existují a jsou zásadního významu. Jaké jsou rizikové faktory a rizikové skupiny? Data z více studií potvrzují, že vyšší riziko závaž‑ ného průběhu a úmrtí na onemocnění covid‑19 mají osoby starší 70 let, pacienti s chronickým onemocněním (jako např. arteriální hypertenze, diabetes mellitus, obezita, kardiovaskulární onemocnění, chronická respirační onemocnění, onko‑ logická onemocnění). Muži v těchto uve‑ dených skupinách jsou vystaveni vyššímu riziku než ženy.9–13 Jako silné prediktory přijetí na jed‑ notku intenzivní péče byly identifiková‑ ny chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), kardiovaskulární onemocně‑ ní a arteriální hypertenze.14 Nicméně tato data mohou být ovliv‑ něna vyšší prevalencí chronických one‑ mocnění (nebo jiných faktorů, na které nejsou vždy adjustovány) ve zmíněných populacích, a proto nelze zjednoduše‑ ně chronická onemocnění interpretovat jako rizikový faktor. Vyšší exprese genu ACE2 je nejspíše spojena s vyšší citlivostí na SARS‑CoV‑2. Vzhledem k tomu, že exprese ACE2 v plicních tkáních roste s věkem, užíváním tabáku a s některými Epidemiologická charakteristika onemocnění covid‑19: úvaha nad současnými poznatky o onemocnění /  33 Suppl druhy antihypertenzní léčby, mohla by tím být vysvětlena vyšší vnímavost star‑ ších lidí, uživatelů tabáku/kuřáků a osob s arteriální hypertenzí.15–18 K PŘENOSU NÁKAZY Obecně, stejně jako u  všech nákaz, o průběhu infekce covid‑19 u expono‑ vaného člověka rozhodují dvě okolnosti. Na jedné straně síla expozice a na druhé straně jeho vnímavost. Je‑li člověk vystaven vysoké infekční dávce (pro covid‑19 zatím výše není určena) nebo je‑li expozice dlouhodobá či opakovaná krátce za sebou, je riziko nákazy zřejmě vysoké a  infekční dávka může ovliv‑ nit i následný klinický průběh a délku inkubační doby. Pak již záleží na vrozené a případně i získané imunitě. U covid‑19 má momentální imunologická kondice v době expozice a v několika dnech po ní zřejmě rozhodující vliv na průběh náka‑ zy. Co tedy zatím víme či předpokládá‑ me o jednotlivých cestách a možnostech přenosu nákazy? Virus SARS‑CoV‑2 je snadno přenosný. Podstatně více než původce MERS nebo SARS. Je to vysvět‑ lováno především 3× až 10× vyšší afi‑ nitou zejména k  receptorům ACE2, a dále možností expozice osobám s leh‑ kým nebo asymptomatickým průběhem nákazy či osobám v presymptomatickém období, které již virus vylučují.19,20 Virus SARS‑CoV‑2 se podařilo izo‑ lovat ze vzorků odebraných z různých biologických materiálů infikovaných osob (viz výše). Znovu konstatujeme, že skutečný epidemiologický význam těchto nálezů není jasný a opírá se spíše o jednotlivá pozorování a kazuistiky. Za  rozhodující cestu přenosu je v současné době jednoznačně považo‑ ván přímý přenos kapénkami. Obecně se přijímá, že kapénky obsahující viry mají dosah cca 1,5 m při respiračních aktivitách zdroje nákazy. Mezi nejvý‑ znamnější aktivity patří kýchání, křik, zpěv, a další respirační aktivity provázené prudkým výdechem. Respirační kapénky jsou v průměru větší než 5–10 mikronu (1 milióntina metru), zatímco menší kapénky po vyschnutí (jádra kapének) jsou označovány jako aerosol.21 Přenos vzduchem znamená šíření infekčního agens způsobené disemina‑ cí infekčních aerosolů, vznášejících se ve vzduchu na vzdálenost několika metrů a po dlouhou dobu. Tento další význam‑ ný způsob přenosu viru SARS‑CoV‑2 se může uplatnit zejména během lékařských pracovních postupů, včetně dentálního ošetření, při kterých vzniká aerosol. Aktivně je diskutováno a vyhodnocová‑ no, zda k šíření aerosolem může docházet ve vnitřních zařízeních se špatnou nebo neudržovanou ventilací či klimatizací nebo v prostředí s rychlou a vydatnou výměnou vzduchu. Respirační sekrety nebo kapénky vylučované infikovaným jedincem mohou kontaminovat povrchy a před‑ měty. Životaschopný virus a/nebo RNA detekovanou RT‑PCR lze nalézt na kon‑ taminovaných površích po dobu hodin až dnů v závislosti na okolním prostředí (včetně teploty a vlhkosti) a typu povr‑ chů, zvláště ve vysokých koncentracích ve zdravotnických zařízeních, kde jsou léčeni pacienti s covid‑19. K přenosu může docházet nepřímo dotykem kon‑ taminovaných povrchů nebo předmětů (např. stetoskopy, teploměry) a násled‑ ně dotykem úst, nosu nebo očí. Tímto způsobem se mohou obecně přenášet i ostatní koronaviry a další respirační viry. V tomto směru má význam pře‑ žívání viru v prostředí. Podle recent‑ ní studie přežívá SARS‑CoV‑2 až tři hodiny ve  vzduchu, až čtyři hodiny na mědi, až 24 hodin na kartonu a až 2–3 dny na plastu a nerezové oceli, i když s  významně sníženými titry. Jsou to však výsledky experimentálních studií a nelze je přesně aplikovat v reálném světě. Předměty by tedy mohly hrát určitou roli při přenosu SARS‑CoV‑2, ale relativní význam této cesty přeno‑ su ve srovnání s přímým vystavením se respiračním kapénkám bude menšího významu a je stále nejasný.22 Podobně jako u chřipky i jiných in­fekčních onemocnění se za významnou cestu přenosu považuje přenos kontami‑ novanýma rukama. Na rukou může virus vydržet minuty až hodiny. Běžnými doty‑ ky očí, úst nebo nosu může dojít k za­ne‑ sení viru na sliznice nebo spojivku.23 Jaké mohou být další cesty přeno‑ su? RNA SARS‑CoV‑2 byla deteková‑ na v dalších biologických materiálech, včetně moči a stolice některých pacien‑ tů (viz výše). Dosud však nebyl pub‑ likován přenos močí nebo stolicí. Některé studie popsaly detekci RNA SARS‑CoV‑2 v plazmě nebo séru, virus se může replikovat v krvinkách. Přesto role krevního přenosu je zatím pouze teoretická a zůstává nejasná. Do sou‑ časné doby nebyl prokázán intraute‑ rinní přenos SARS‑CoV‑2 z infikované těhotné ženy na její plod, ale data jsou velmi limitovaná. Ani perinatální pře‑ nos se nezdá být významný. Dosud nebyl nalezen životaschopný virus v mateř‑ ském mléce matek infikovaných virem SARS‑CoV‑2. WHO proto doporučuje matkám se suspektním nebo potvrzeným onemocněním covid‑19 zahájit nebo pokračovat v kojení.24 Podle současných poznatků mohou osoby infikované SARS‑CoV‑2 infiko‑ vat jiné savce, například psy, kočky nebo chovné norky. Příznaky onemocnění covid‑19 nejsou pravděpodobně u vět‑ šiny domácích zvířat výrazné a zatím nejsou důkazy, že infikovaní savci před‑ stavují významné riziko přenosu na člo‑ věka. Domácí zvířata mají mnohem větší pravděpodobnost, že virus získají od lidí než naopak. Zdá se tedy, že jsme pro naše domácí mazlíčky mnohem větším rizikem než oni pro nás. Téměř všechna zvířata, která byla dosud pozitivně testo‑ vána na covid‑19, byla v kontaktu s infi‑ kovanými lidmi. Genetická studie viro‑ vých sekvencí u prvních dvou covid‑19 pozitivních psů ukázala, že se nakazili od svých majitelů. Naše znalosti však mohou být ovlivněny frekvencí testová‑ ní u zvířat. Většina domácích zvířat byla vyšetřována na covid‑19, protože jejich majitelé byli pozitivně testováni. Běžně samozřejmě není testování domácích zvířat prováděno, a proto například není jasné, kolik koček a psů bylo infikováno virem SARS‑CoV‑2. Výsledky několika dosud nepublikovaných studií proká‑ zaly, že kočky mohou přenášet virus SARS‑CoV‑2 na jiné kočky, ale všechny tyto studie byly provedeny v umělém laboratorním prostředí. Rozsáhlá studie v severní Itálii, která hodnotila infekci virem SARS‑CoV‑2 u 817 domácích zví‑ řat v době vrcholící pandemie, nepro‑ kázala PCR pozitivní jedince. Nicméně 3,4 % psů a 3,9 % koček v této studii mělo měřitelné titry SARS‑CoV‑2 neutralizač‑ ních protilátek. Předpokládá se, že domá‑ cí zvířata nejsou významným zdrojem přenosu onemocnění covid‑19.25–27 Řada otázek není dosud zodpověze‑ na, například relativní význam různých cest přenosu; role přenosu aerosolem v  nepřítomnosti pracovních postupů generujících aerosol; dávka viru potřeb‑ ná pro uskutečnění přenosu; prostředí a rizikové faktory pro situace extrém‑ ního šíření; rozsah, trvání kontagiozita asymptomatických a presymptomatic‑ kých jedinců. Při nákaze covid‑19 se často může jednat o kombinaci všech výše uvedených přenosů (např. v restau‑ racích, při sborovém zpěvu, na sportov‑ ních akcích, ve fitness centrech). Je známo, že SARS‑CoV‑2 se vydatně replikuje ve spojivkách (mnohonásobně výrazněji než původce SARS). Toto zjiš‑ tění nemusí však nutně znamenat zvýše‑ né riziko přenosu covid‑19 spojivkou. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):30–36 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 34  / Zdá se, že spojivky jsou vhodnou branou vstupu infekce při expozici kapénkám nebo při zanesení viru kontaminova‑ nými prsty, ale zřejmě nemají zásadní význam jako brána výstupu, potažmo cesta přenosu.28,29 Podle dostupných informací je neprav‑ děpodobné, že by se nový koronavirus mohl dostat do  zdrojů surové vody. Pokud by se do surové povrchové vody tento virus dostal, bude odstraněn a inak‑ tivován běžnou stávající úpravou povr‑ chové vody. Standardní dezinfekce pitné vody spolehlivě usmrcuje i koronavirus.30 K ŠÍŘENÍ NÁKAZY Často používaným a velmi sledovaným koeficientem pro charakteristiku šíření nákazy a tvorbu prognóz je reprodukční číslo R. Je to praktický ukazatel, který udává průměrný počet dalších osob nakažených jednou infikovanou oso‑ bou. Základní reprodukční číslo udává počáteční hodnotu v  dané populaci před přijetím protiepidemických opat‑ ření, postupně se snižuje na tzv. efek‑ tivní reprodukční číslo, které odráží pozitivní ovlivnění epidemie přijatými opatřeními. Reprodukční číslo je pod‑ míněno kontagiozitou dané nákazy, četností kontaktů, délkou doby nakaž‑ livosti a dobou do izolace, ev. karan‑ tény. Tyto vstupní parametry nemusí být zcela přesné, a tak je R pouhým aproximativním odhadem pro modelo‑ vání a prognostická vyjádření. Nedávný přehled 12 modelových studií uvádí pro covid‑19 hodnotu R0 3,28, medián 2,79. V průběhu času se R samozřejmě liší v závislosti na místní epidemiologické situaci, hustotě populace, na přijatých opatřeních a jejich dodržování a také na postupně se zvyšujícím počtu nevní‑ Několik termínů často používaných v epidemiologii, které jsou někdy zaměňovány nebo nepřesně interpretovány Attack rate: Ukazatel rizika používaný při náhlém vzniku epidemie. Je vyjadřován jako procento osob, ze všech exponovaných, které onemocněly. Použití ukazatele je vhodné zejména v uzavřených kolektivech, kde je jisté, kdo byl skutečně exponován. Eliminace: Stav dlouhodobého územního přerušení procesu šíření nákazy. Přetrvává však možnost výskytu sporadických zavlečených onemocnění, eventuálně možnost onemocnění některých jejich kontaktů, a proto preventivní protiepidemická opatření zůstávají i nadále v platnosti. Eradikace: Stav globálního vymýcení patogenního agens, a tedy i celosvětového vymizení příslušného infekčního onemocnění. Incidence: Míra frekvence nových onemocnění v populaci specifikované místně a časově. Čitatel tvoří počet nových onemocnění v daném časovém období, jmenovatel počet osob v riziku. Při vyjadřování incidence za celou populaci bývá jmenovatelem střední stav populace, za určitou oblast počet obyvatel v oblasti. Imunotolerance: Stav indukovaný působením antigenu, při němž je reaktivita populace lymfocytů, odpovídajících specificky na tento antigen, snížena nebo zcela potlačena, anebo je příslušná populace buněk eliminována. Izolace: Oddělení zdroje infekce od ostatních osob s cílem zabránit dalšímu šíření infekce. U  infekčních nemocí určených vyhláškou MZ ČR je izolace povinná na infekčních odděleních. Domácí izolace se nařizuje u méně závažných infekcí. Ochranná izolace znamená oddělení vnímavé osoby od okolí s cílem zabránit expozici nákaze. Karanténa: Osoby podezřelé z  nákazy (tzv. kontakty) jsou odděleny od  ostatních, ve  zdravotnických zařízeních nebo i doma, po dobu maximální inkubační doby. Vztahují se na ně karanténní opatření, což je soubor organizačních opatření omezujících styk osoby podezřelé z nákazy s okolím a ev. povinnost relevantních vyšetření. Projektem „Chytrá karanténa“ se rozumí systém řízení v oblastech predikce vývoje, podpory rozhodování, aktivního vyhledávání kontaktů, testování vč. řízení kapacit odběrových míst, laboratoří, řízení karantén a  souvisejícího materiálního a  IT zabezpečení ke  zvládnutí pandemie onemocnění covid‑19. Je základem systému krizového řízení zdravotních hrozeb pomocí Národního informačního hygienického systému. Kontakt: Osoba, která byla v takovém místním a časovém vztahu se zdrojem či rezervoárem infekce, případně s kontaminovaným prostředím, že měla příležitost být infikována. Kontaktní případ: Následný případ infekce vnímavého jedince, ke kterému došlo v časové a místní epidemiologické souvislosti s předchozím případem. Ohnisko nákazy: Lokalita, ve které se uskutečňuje proces šíření nákazy. Jeho součástí je, anebo byl zdroj (zdroje) nákazy, dále dosud zdraví jedinci, kteří mohli být ve styku se zdrojem nákazy anebo exponováni kontaminovanému vehikulu a také všechny součásti zevního prostředí této lokality. Proces šíření nákazy: Epidemiologický termín popisující způsob šíření nákazy v lidské či zvířecí populaci. Předpokladem je existence tří vzájemně souvisejících podmínek, kterými jsou přítomnost zdroje (zdrojů) nákazy, přenos původce nákazy a vnímavá populace. Promořenost: Procentuálně vyjádřený poměr počtu imunních jedinců, kteří získali aktivní imunitu přirozeným způsobem, ke všem jedincům dané populace. Přenos kapénkový: Přenos přímým vmetením kapének obsahujících infekční agens na sliznici nosní, ústní či spojivku (kýchání, kašlání, plivání, zpěv, smích a další respirační aktivity). Přenos vzduchem: Přenos infekčního agens prostřednictvím aerosolu obsahujícího infekční agens, které je vneseno do vhodné brány vstupu, zpravidla dýchacího traktu. Aerosoly jsou suspense partikulí, obsahující infekční agens ve vzduchu. Protože rozměry těchto partikulí bývají nepatrné, zůstávají suspendovány ve vzduchu po dlouhou dobu a některé z nich si také podržují infekčnost a virulenci. Další možností je přenos jádry kapének, což jsou rezidua menších kapek, která vznikla po odpaření tekutiny. Reprodukční číslo (R): Koeficient, který orientačně udává průměrný počet dalších osob, které nakazí jeden infikovaný člověk. Rezistence nespecifická: Souhrn vrozených hostitelských mechanismů, které představují bariéry proti invazi patogenních mikroorganismů, nebo které zabraňují poškození tkání toxickými produkty agens. Patří sem mechanismy genetické, fyzikální, biochemické, hormonální, buněčné a  jiné. Rezistence může být zcela individuální. Smrtnost (letalita): Poměr počtu zemřelých na dané onemocnění k celkovému počtu onemocnělých touto chorobou. Udává se v procentech a vyjadřuje klinickou závažnost onemocnění, resp. je mírou závažnosti nemoci quoad vitam. Nelze ji zaměňo­vat s úmrtností. Úmrtnost (mortalita, mortality rate): Ukazatel intenzity vyjadřující počet úmrtí na dané onemocnění ve vztahu k počtu osob daného populačního celku a  času. Úmrtnost lze formulovat jako incidenci úmrtí. V matematickém vyjádření je čitatelem počet úmrtí, jmenovatelem počet osob daného populačního celku. Úmrtnost se přepočítává na 1 000, 10 000, 100 000, 1 milion osob. Jde o poměr počtu zemřelých v populaci v daném časovém intervalu k počtu osob v populaci v riziku (v celopopulačních studiích ke střednímu stavu populace). Epidemiologická charakteristika onemocnění covid‑19: úvaha nad současnými poznatky o onemocnění /  35 Suppl mavých osob (nákazu již prodělaly, pří‑ padně byly očkovány). Modelování komplikuje i efekt pří‑ tomnosti superspreaders (viz výše). Je diskutována otázka jejich zastoupení v různých populacích a jejich schop‑ nost při nákaze generovat další následné potencionální superspreaders s vysokou virovou náloží.31–35 ZÁVĚR Přírodní i společenské změny vedou na  naší planetě k  výraznému ekolo‑ gickému nesouladu, který pak podmi‑ ňuje nebo alespoň přispívá ke vzniku nových nákaz. Covid‑19 nelze celosvě‑ tově eradikovat a pravděpodobně ani eliminovat na území jednotlivých států. Tato nebezpečná nákaza ve  světové populaci evidentně zůstane a je třeba tuto skutečnost přijmout a přivyknout jí, stejně jako naše generace přivykla AIDS, poválečná generace statisícovým epidemiím spalniček, tisícovým epide‑ miím paralytické poliomyelitidy a gene‑ race předválečné například vražedným epidemiím záškrtu nebo tuberkulózy. Přesto se tehdejší společnosti nezhrouti‑ ly a svět se nezastavil a nemělo by tomu být ani nyní. V současné době se sice objevil opravdu silný nepřítel, ale jsme pro boj s  novou nákazou optimálně vybaveni, a to zatím nejlépe v histo‑ rii. Tušíme již, jaké využívat nástroje v zabránění šíření covid‑19 a jak limi‑ tovat jeho důsledky. Obrovskou rych‑ lostí se posunuly laboratorní možnos‑ ti, informační technika, příprava léků i vakcín. Předpokladem pro správné posouzení, budoucí odhady situace a úspěšné zvládnutí covid‑19 jsou další konzistentní informace o komplexních biologických vlastnostech a charakteris‑ tikách viru SARS‑CoV‑2 a patofyziolo‑ gii a patogenezi nákazy. Jsou základním kamenem boje proti covid‑19. Další vel‑ kou nadějí jsou změny vlastností viru ve směru snížení klinické závažnosti. Hlavní neznámé: 1. chybí objektivní porovnání protie‑ pidemických opatření a  přístupů, které ve světě fungovaly/nefungovaly ve smyslu přerušení procesu šíření nákazy; 2. nejsou spolehlivé údaje o smrtnosti (zejména je nejistý jmenovatel tohoto ukazatele); 3. chybí přesné vymezení doby pre‑ symptomatického vylučování viru; 4. není zcela definitivně známo období nakažlivosti; 5. není jisté, jaká je proporce asymp‑ tomatických průběhů a není známo, jaký mají asymptomatické nákazy epi‑ demiologický význam (děti, horníci); 6. není definitivně stanoven dosah a význam šíření infekčních kapének a jader kapének; 7. není jisté, zda existuje, resp. jaký význam má zkřížená imunita s dal‑ šími koronaviry; 8. není jisté, zda prožití covid‑19 zane‑ chá dlouhodobou imunitu a jak dlou‑ ho bude přetrvávat; 9. není jisté, jak a kdy bude možno kau‑ zálně léčit zdroje nákazy; 10. chybí přesné informace o  všech faktorech, které souvisí s  různou závažností covid‑19 u  jednotlivců a populačních celků. Pozn. Text této odborné stati se zabývá výhradně epidemiologickými apod. aspekty a záměrně neřeší ani oblast praktických hygienicko‑epidemiologických opatření, ani souvislosti společensko‑ekonomické. LITERATURA 1. Van Dorp L, Acman M, Richard D, et al. Emergence of genomic diversity and recurrent mutations in SARS‑CoV‑2. Infect Genet Evol 2020;83:104351. 2. Malaiyan J, Arumugam S, Mohan K, Gomathi Radhakrishnan G. An update on the origin of SARS‑CoV‑2: Despite closest identity, bat (RaTG13) and pangolin derived coronaviruses varied in the critical binding site and O‑linked glycan residues [published online ahead of print, 2020 Jul 7]. J Med Virol 2020;10.1002/ jmv.26261. 3. Boni MF, Lemey P, Jiang X, et al. Evolutionary origins of the SARS‑CoV‑2 sarbecovirus lineage responsible for the covid‑19 pandemic [published online ahead of print, 2020 Jul 28]. Nat Microbiol 2020 Jul 28. Online ahead of print. 4. Chinese Center for Disease Control and Prevention. Epidemic update and risk assessment of 2019 Novel Coronavirus [online]. Beijing: China CDC; 2020 [cited 29 February 2020]. Dostupné na: http://www.chinacdc.cn/yyrdgz/202001/ P020200128523354919292.pdf 5. Backer JA, Klinkenberg D, Wallinga J. Incubation period of 2019 novel coronavirus (2019‑nCoV) infections among travellers from Wuhan, China, 20–28 January 2020. Euro Surveill 2020;25:2000062. 6. ECDC. Rapid risk assessment: Coronavirus disease (covid‑19) pandemic: increased transmission in the EU/EEA and the UK – seventh update [online]. Dostupné na: https://www.ecdc.europa.eu/ en/publications‑data/rapid‑risk‑ assessment‑coronavirus‑disease‑2019‑ covid‑19‑pandemic 7. Perera RAPM, Tso E, Tsang OTY, et al. SARS‑CoV‑2 Virus Culture and Subgenomic RNA for Respiratory Specimens from Patients with Mild Coronavirus Disease [published online ahead of print, 2020 Aug 4]. Emerg Infect Dis 2020;26. 8. Hamner L, Dubbel P, Capron I, et al. High SARS‑CoV‑2 Attack Rate Following Exposure at a Choir Practice — Skagit County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 12 May 2020. 9. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. Factors associated with covid‑19‑related death using OpenSAFELY. Nature 2020;584:430–436. 10. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China [published correction appears in Lancet. 2020 Jan 30;]. Lancet 2020;395:497–506. 11. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with covid‑19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study [published correction appears in Lancet 2020;395:1038]. Lancet 2020;395:1054–1062. 12. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020;395:507–513. 13. Cai G. Bulk and single‑cell transcriptomics identify tobacco‑use disparity in lung gene expression of ACE2, the receptor of 2019‑nCov. medRxiv. Posted February 28, 2020. 14. Li M, Li L, Zhang Y, Wang X. An Investigation of the expression of 2019 novel coronavirus cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Research Square; 2020. 15. Mengyuan Li LL, Yue Zhang, Xiaosheng Wang. An Investigation of the Expression of 2019 Novel Coronavirus Cell Receptor Gene ACE2 in a Wide Variety of Human Tissues (Preprint). Research Square. 2020. 16. Cai G. Tobacco‑Use Disparity in Gene Expression of ACE2, the Receptor Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):30–36 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 36  / of 2019‑nCov. Preprints 2020 [online]. Dostupné na: https://www.preprints.org/ manuscript/202002.0051/v1 17. Chen YS, Qian K, Asians W. Do Not Exhibit Elevated Expression or Unique Genetic Polymorphisms for ACE2, the Cell‑Entry Receptor of SARS‑CoV‑2. Preprints 2020 [online]. Dostupné na: https://www.preprints.org/ manuscript/202002.0258/v2 18. Ferguson NM, Laydon D, Nedjati‑Gilani G, et al. Impact of non‑pharmaceutical interventions (NPIs) to reduce COVID19 mortality and healthcare demand: Imperial College covid‑19 Response Team; 2020 [updated 16 March, 2020; cited 2020 23 March, 2020] [online]. Dostupné na: https://www.imperial.ac.uk/media/ imperial‑college/medicine/sph/ide/ gidafellowships/Imperial‑College‑ COVID19‑NPI‑modelling‑ 16‑03‑2020.pdf 19. Shi Y, Wang G, Cai XP, et al. An overview of covid‑19. J Zhejiang Univ Sci B 2020;21:343–360. 20. Furukawa NW, Brooks JT, Sobel J. Evidence supporting transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 while presymptomatic or asymptomatic. Emerg Infect Dis 2020 Jul [date cited] [online]. Dostupné na: https://doi.org/10.3201/eid2607.201595 21. Tang JW, Li Y, Eames I, et al. Factors involved in the aerosol transmission of infection and control of ventilation in healthcare premises. J Hosp Infect 2006;64:100–114. 22. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS‑CoV‑2 as Compared with SARS‑CoV‑1. N Engl J Med 2020;382:1564–1567. 23. La Rosa G, Bonadonna L, Lucentini L, et al. Coronavirus in water environments: Occurrence, persistence and concentration methods – A scoping review. Water Res 2020;179:115899. 24. Chen H, Guo J, Wang C, et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of covid‑19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records [published correction appears in Lancet 2020;395:1038]. Lancet 2020;395:809–815. 25. Covid‑19 and farmed and domestic animals. European Commission. Directorate‑general for health and food safety [online]. Dostupné na: https://ec.europa.eu/food/sites/food/files/ animals/docs/ah_covid‑19_qandas.pdf 26. Patterson EI, Elia G, Grassi A, et al. Evidence of exposure to SARS‑CoV‑2 in cats and dogs from households in Italy. bioRxiv 2020 [online]. Dostupné na: https://www.biorxiv.org/ content/10.1101/2020.07.21.214346v2 27. Shi J, Wen Z, Zhong G, et al. Susceptibility of ferrets, cats, dogs, and other domesticated animals to SARS‑coronavirus 2. Science 2020;368:1016–1020. 28. Hui KPY, Cheung MC, Perera RAPM, et al. Tropism, replication competence, and innate immune responses of the coronavirus SARS‑CoV‑2 in human respiratory tract and conjunctiva: an analysis in ex‑vivo and in‑vitro cultures. Lancet Respir Med 2020;8:687–695. 29. Lu C‑W, Liu X‑F, Jia Z‑F. 2019‑nCoV transmission through the ocular surface must not be ignored. Lancet 2020;395:e39 30. SZÚ, 2020 [online]. Dostupné na: http://www.szu.cz/tema/prevence/ novy‑koronavirus‑a‑pitna‑voda‑1 31. Liu Y, Gayle AA, Wilder‑Smith A, Rocklöv J. The reproductive number of covid‑19 is higher compared to SARS coronavirus. J Travel Med 2020;27:taaa021. 32. Fujie R, Odagaki T. Effects of superspreaders in spread of epidemic. Physica A 2007;374:843–852. 33. Beldomenico PM. Do superspreaders generate new superspreaders? A hypothesis to explain the propagation pattern of covid‑19. Int J Infect Dis. 2020;96:461–463. 34. Riccardo F, Ajelli M, Andrianou X, et al. Epidemiological characteristics of covid‑19 cases in Italy and estimates of the reproductive numbers one month into the epidemic. medRxiv 2020 [online]. Dostupné na: https://www.medrxiv.org/ content/10.1101/2020.04.08.20056861v1 35. Liu Y, Gayle AA, Wilder‑Smith A, et al. The reproductive number of covid‑19 is higher compared to SARS coronavirus. J Travel Med 2020;27. Klinické a laboratorní nálezy u pacientů s covid‑19 /  37 Suppl Klinické a laboratorní nálezy u pacientů s covid‑19 Clinical features and laboratory findings in patients with COVID‑19 MUDr. Vyacheslav Grebenyuk1,2 ; MUDr. Hana Roháčová, Ph.D.2 ; MUDr. Milan Trojánek, Ph.D.1,2,3 1 Klinika infekčních nemocí, 2. lékařská fakulta, Univerzita Karlova, Praha 2 Klinika infekčních, parazitárních a tropických nemocí, Nemocnice Na Bulovce, Praha 3 Katedra infekčního lékařství, Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha SOUHRN Infekce virem SARS‑CoV‑2 probíhá často asymptomaticky, avšak může mít mírný, středně závažný, ale i závažný či dokonce kritický průběh. Nejčastějšími příznaky covid‑19 jsou zvýšená teplota či horečka, suchý dráždivý kašel, bolesti svalů a hlavy nebo dušnost. Mezi nejčastější laboratorní nálezy patří lymfopenie, zvýšení aktivity jaterních aminotransferáz nebo laktátdehydrogenázy (LDH), elevace hod‑ not C‑reaktivního proteinu, feritinu a D‑dimerů. Mezi závažné komplikace onemocnění patří rozvoj syndromu akutní dechové tísně, myokardiální léze, akutní renální selhání, tromboembolické příhody a imunopatologické projevy. Rizikové faktory pro závažnější průběh onemocnění zahrnují starší věk, mužské pohlaví a chronické interní komorbidity. V tomto přehledovém sdělení jsou shrnuty současné poznatky o klinických projevech a laboratorních nálezech doprovázejících onemocnění covid‑19. Důraz je kladen na adekvátní a úplný popis celého spektra klinických manifestací onemocnění včetně atypických či méně běžných syndromů a závažných život ohrožujících komplikací. Laboratorní nálezy jsou popsány především z hlediska četnosti, specificity a prognostického významu. Klíčová slova: SARS‑CoV‑2, covid‑19, příznaky, laboratorní nálezy, komplikace Grebenyuk V, Roháčová H, Trojánek M. Klinické a laboratorní nálezy u pacientů s covid‑19. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):37–44. SUMMARY Infection with SARS‑CoV‑2 is often asymptomatic, while a symptomatic disease can have mild, mode‑ rate, severe or even critical course. The most common symptoms of COVID‑19 include fever, dry cough, muscle pain, headache and shortness of breath. The most frequent laboratory findings are lymphopenia, elevation of hepatic transaminases and lactate dehydrogenase, increased levels of C‑reactive protein, ferritin and D‑dimers. Severe complications of COVID‑19 comprise of acute respiratory distress syndro‑ me, myocardial or kidney injury, thromboembolic events and immunopathological manifestations. Risk factors for severe disease include older age, male sex and presence of chronic comorbidities. This review summarizes the current knowledge of clinical manifestations and laboratory findings in patients with COVID‑19. The emphasis is placed on adequate and unabridged description of the whole spectrum of the clinical course of the disease including atypical or uncommonly encountered manifestations and life‑threatening complications. The laboratory findings are presented with regard to their frequency, specificity and prognostic value. Key words: SARS‑CoV‑2, COVID‑19, features, laboratory findings, complications Grebenyuk V, Rohacova H, Trojanek M. Clinical features and laboratory findings in patients with COVID‑19. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):37–44. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):37–44 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 38  / ÚVOD Koncem roku 2019 byl v čínském Wu‑ -chanuzaznamenánvýskytpřípadůzávaž‑ ně probíhající pneumonie, která svými charakteristikamipřipomínalaonemocně‑ níSARS.O několiktýdnupozdějisepoda‑ řiloizolovata popsatpůvodceonemocně‑ ní, který byl označen jako SARS‑CoV‑2. V průběhu následujících měsíců došlo k rozšíření onemocnění, později označe‑ ného jako covid‑19, do více než 200 států celého světa s celkovým počtem naka‑ žených přesahujícím 33 milionů jedinců a s počtem úmrtí nad jeden milion.1 Cílem předkládaného sdělení je poskytnout přehled aktuálních infor‑ mací o klinickém průběhu, nejčastějších symptomech, klinických a laboratorních nálezech u infekce covid‑19. Přestože teoretické poznatky o patogenezi i kli‑ nických projevech této infekce se neustá‑ le zpřesňují, přehledové sdělení shrnuje dosud známá a publikovaná data, aby byla využitelná v rutinní klinické praxi. INKUBAČNÍ DOBA A SPEKTRUM ZÁVAŽNOSTI ONEMOCNĚNÍ Inkubační doba onemocnění bývá nej‑ častěji 4–5 dnů, avšak může dosáhnout až 14 dní.2,3 Infekce virem SARS‑CoV‑2 může proběhnout zcela asymptomatic‑ ky, subklinicky či oligosymptomaticky, případně pod obrazem nekomplikované infekce horních cest dýchacích nebo jako systémové horečnaté onemocnění s bila‑ terální intersticiální pneumonií. V pří‑ padě závažného či kritického průběhu infekce dochází k rozvoji akutní respirač‑ ní insuficience až respiračního selhání, případně šokového stavu s následným syndromem multiorgánového selhání.4 Klasifikace závažnosti průběhu onemoc‑ nění je uvedena v tab. 1. RIZIKOVÉ FAKTORY PRO KOMPLIKOVANÝ PRŮBĚH INFEKCE K rozvoji závažného průběhu covid‑19 může dojít i u zcela zdravých jedinců bez rizikových faktorů, avšak častěji jsou ohroženi muži, pacienti vyššího věku či chronicky nemocní.4,5 Poměr pacientů vyžadujících hospitalizaci se zvyšu‑ je s věkem, zatímco nejvyšší absolutní počet jedinců vyžadujících hospitalizaci je podle dosavadních odhadů ve věkové skupině 50–60 let.6–8 Tato čísla se však mohou poměrně významně lišit v závis‑ losti na věkovém složení dané populace a lokálních doporučeních nebo klinické praxi. Obecně platí, že riziko úmrtí je asociováno s věkem nemocného, neboť zatímco u  pacientů mladších 50 let nepřesahuje letalita onemocnění 1 %, ve věku 50–60 je již třikrát vyšší a pohy‑ buje se kolem 1–1,5 %, ve věku 60–70 let pak 3–4 % a ve věku nad 70 let dosahuje až 8–15 %.4,7,9,10  V dětském věku má one‑ mocnění zpravidla mírný průběh anebo probíhá zcela asymptomaticky.11,12 Mezi nejčastěji uváděné chronické interní komorbidity asociované se zvýšeným rizikem závažného průběhu covid‑19 patří kardiovaskulární onemocnění, diabetes mellitus, arteriální hypertenze, chronická plicní onemocnění, nádorová onemocnění, chronické onemocnění led‑ vin a obezita.4,5,9 Podrobnější informace o hodnocení síly důkazů u jednotlivých rizikových faktorů podle Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) jsou uvedeny v tab. 2.13 ASYMPTOMATICKÝ PRŮBĚH Přestože asymptomatický průběh one‑ mocnění byl popsán již v  samotném počátku pandemie, dosud není přesně známo zastoupení asymptomatických případů u infikovaných osob. Odhaduje se, že může dosahovat až 30–45 %.14 Avšak i u pacientů se zcela asymptoma‑ tickým průběhem covid‑19 může dojít k rozvoji zánětlivých změn v plicním parenchymu, které jsou prokazatelné při CT vyšetření. Zatím nemáme k dis‑ pozici dostatek dat k posouzení, zda tyto subklinické změny představují riziko dlouhodobých následků po prodělaném onemocnění covid‑19.15 SYMPTOMATICKÝ PRŮBĚH Podle rozsáhlé databáze amerického CDC, ve které bylo analyzováno více než 370 tisíc symptomatických případů infekce covid‑19, patří mezi nejčastější Tab. 1  Klasifikace onemocnění covid‑19 dle závažnosti průběhu Asymptomatická infekce Pacienti s pozitivním výsledkem testu prokazujícím přítomnost virové RNA či antigenu, bez symptomů onemocnění Mírný průběh Pacienti s prokázanou infekcí a symptomy onemocnění, avšak bez dušnosti, potřeby oxygenoterapie nebo radiologických známek pneumonie Středně závažný průběh Pacienti s prokázanou infekcí a klinickými či radiologickými známkami pneumonie (horečka, kašel, dušnost, tachypnoe), avšak bez známek těžké pneumonie (periferní saturace hemoglobinu ≥ 92 % na atmosférickém vzduchu, resp. ≤ 90 % u pacientů s chronickým plicním onemocněním) Závažný průběh Pacienti s prokázanou infekcí a klinickými či radiologickými známkami pneumonie navíc splňující alespoň jedno z následujících kritérií: À dechová frekvence ≥ 30 dechů za minutu À SpO2 ≤ 92 % na atmosférickém vzduchu1 (resp. ≤ 90 % u pacientů s chronickým plicním onemocněním) À PaO2/FiO2 ≤ 300 mm Hg Kritický průběh Pacienti s prokázanou infekcí a klinickými či radiologickými známkami pneumonie navíc splňující alespoň jedno z následujících kritérií: À ARDS À PaO2/FiO2 ≤ 200 mm Hg À Septický šok À Jiné orgánové selhání ARDS – syndromu akutní dechové tísně, acute respiratory distress syndrome; PaO2/FiO2 – poměr arteriálního kyslíku s parciálním tlakem a podílu inspirovaného kyslíku; SpO2 – saturace krve kyslíkem Zdroj: upraveno podle citací 3, 19 a 20 Klinické a laboratorní nálezy u pacientů s covid‑19 /  39 Suppl příznaky onemocnění suchý dráždivý kašel (50 %), horečka (43 %), boles‑ ti svalů (36 %), bolesti hlavy (34 %) a dušnost (29 %). Symptomy související s postižením horních cest dýchacích se vyskytují méně často a zahrnují boles‑ ti v krku (20 %), změnu vnímání chuti a čichu (8 %) nebo rýmu (6 %). U časti nemocných se vyskytují dyspeptické obtíže, včetně průjmu (19 %) a nevolnos‑ ti (12 %).16 Podle metaanalýzy Cheunga et  al. činí celkové zastoupení gastro‑ intestinálních obtíží až 18 %, přičemž u některých pacientů mohou předsta‑ vovat dominující symptomy.17 Přestože výskyt anosmie a dysgeusie byl u pacientů s covid‑19 značně mediali‑ zován, skutečné zastoupení těchto symp‑ tomů je stále předmětem diskuse a jejich objektivizace je obtížná. Některé studie udávaly podstatně vyšší výskyt anosmie než výše uvedená publikace ze Spojených států amerických, nicméně pravděpodob‑ ně se nejedná o zcela specifický projev.18 Postižení spojivek, jako například foli‑ kulární konjunktivitida, konjunktivální injekce, chemóza nebo zvýšené slzení, bylo dokumentováno na několika men‑ ších souborech pacientů. Výskyt kožních projevů je v některých studiích popisován až u 20 % infikovaných.19,20 K jejich roz‑ voji obvykle dochází až v době, kdy jsou již vyjádřeny i další příznaky infekce, a téměř nikdy se nevyskytují izolova‑ ně. Jako nejčastější kožní projev infekce covid‑19 bývá v literatuře uváděn výsev morbiliformního, zpravidla svědivého, exantému postihujícího zejména trup, případně obličej. Méně časté jsou akrál‑ ně lokalizované lividní makuly připomí‑ nající svým vzhledem oznobeniny, které bývají doprovázeny bolestí či pálením postiženého místa a  někteří autoři je označují pojmem „covidové prsty“ (angl. „covid toes“). Mezi další dermatologic‑ ké projevy patří urtikariální exantém, makulární erytém, síťovitě uspořádané petechie či ekchymózy (tzv. „retiformní purpura“), livedo reticularis a vezikulární erupce připomínající plané neštovice.21 Observační studie, ve které byly hod‑ noceny nálezy u více než 1 400 pacientů s mírným až středně těžkým průběhem onemocnění z 18 evropských zdravotnic‑ kých zařízení, poukázala na významné rozdíly v klinických projevech nákazy covid‑19 mezi jednotlivými věkovými skupinami pacientů. Výskyt symptomů odpovídajících postižení horních cest dýchacích (včetně rýmy, nazální konges‑ ce, bolestí v krku, anosmie a dysgeusie) byl vyšší u mladších pacientů, zatímco ve  starším  věku dominovaly zejména nespecifické celkové symptomy, jako horečka, malátnost a nechutenství. Rýma a anosmie byly častější u žen, zatímco kašel a horečka u mužů. Dysgeusie byla přítomna až u 54 % pacientů, přičemž nebyla prokázána asociace s poruchou čichu.22 Autorský kolektiv zdůrazňu‑ je rozdíly v  zastoupení jednotlivých příznaků u  evropské populace oproti Tab. 2  Rizikové faktory pro závažný průběh onemocnění covid‑19 Rizikový faktor Síla důkazů podle klasifikace CDC Onemocnění srdce, včetně ischemické choroby srdeční, chronického srdečního selhání, kardiomyopatie Největší síla důkazů: shodující se výsledky několika menších studií či vysoká míra asociace alespoň v jedné větší studii Nádorové či hematoonkologické onemocnění Chronické onemocnění ledvin Chronická obstrukční plicní nemoc Obezita (BMI ≥ 30) Diabetes mellitus 2. typu Stp. orgánové transplantaci Srpkovitá anemie Asthma bronchiale Smíšené či nedostatečné důkazy: větší počet studií s rozdílnými výsledky, ojedinělé série případů či menší kohorty Arteriální hypertenze Kouření Kortikoterapie či jiná imunosupresivní terapie Cerebrovaskulární onemocnění HIV Stp. transplantaci kostní dřeně Těhotenství Chronické jaterní onemocnění Chronické neurologické onemocnění Jiná chronická plicní onemocnění (mimo asthma bronchiale a CHOPN) Diabetes mellitus 1. typu BMI – body mass index; CDC – Centrum pro kontrolu a prevenci nemocí, Centers for Disease Control and Prevention; HIV – human immunodeficiency virus, virus lidské imunitní nedostatečnosti; CHOPN – chronická obstrukční plicní nemoc Zdroj: upraveno podle citace 34 Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):37–44 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 40  / dříve publikovaným asijským soubo‑ rům, které spočívají především v pod‑ statně vyšším zastoupení symptomů odpovídajících postižení horních cest dýchacích. Rozdíly v symptomatologii u evropské a asijské populace mohou být podle autorů vysvětleny polymorfismy v expresi receptorů ACE2, genetickou variabilitou či potenciálními mutacemi samotného viru, a  v  neposlední řadě také podstatně vyšším zastoupením mladých pacientů s minimálním počtem komorbidit a mírným průběhem one‑ mocnění v evropském souboru. Prvotní data z Číny totiž pocházela především od hospitalizovaných pacientů se středně těžkým až těžkým průběhem covid‑19. MÍRNÝ PRŮBĚH Pacienti s mírným průběhem covid‑19 tvoří přes 80 % symptomatických přípa‑ dů onemocnění a jejich onemocnění je definováno širokým spektrem relativně nespecifických respiračních a celkových symptomů (horečka, kašel, bolesti hlavy, únava, myalgie apod.) a absencí dušnos‑ ti či patologického radiologického nále‑ zu.4 Tito pacienti mohou být zpravidla léčeni ambulantně a nejsou indikováni k podávání žádného z experimentálních virostatických či imunomodulačních léků. Výjimku tvoří pacienti staršího věku či osoby s rizikovými komorbiditami (viz dále).13,23,24 Délka trvání obtíží u mírné‑ ho průběhu onemocnění bývá v průměru kolem dvou týdnů. Avšak některé indi‑ viduální symptomy, včetně kašle, únavy, pocituzhoršenéhodýcháníčibolestíhlavy či kloubů mohou přetrvávat i po dobu několika týdnu po odeznění akutní fáze nákazy. Přetrvávání horečky po dobu delší než týden není obvyklé a může být znám‑ kou progrese onemocnění.25,26 STŘEDNĚ ZÁVAŽNÝ PRŮBĚH Středně závažný průběh covid‑19 je definován radiologickým průkazem infiltrativních změn v plicním parenchy‑ mu či mírnou hypoxií, přičemž za hra‑ nici saturace hemoglobinu kyslíkem je podle různých doporučených postupů považováno 92–94 % na  atmosféric‑ kém vzduchu, případně na minimální oxygenoterapii kyslíkovými brýlemi s průtokem do 4 l/min.20,23,24,27 Pacient se středně závažným průběhem covid‑19 je kardiopulmonálně stabilní, avšak může být febrilní, schvácený, malátný, záchvatovitě kašle. Takový nemocný je indikován k hospitalizaci a vyžaduje fre‑ kventní monitorování vitálních funkcí a klinických či laboratorních parametrů predikujících progresi stavu. ZÁVAŽNÝ A KRITICKÝ PRŮBĚH Závažný průběh onemocnění odpoví‑ dá těžké virové pneumonii s rozsáh‑ lým postižením plicního parenchymu a  dušností vyžadující suplementární oxygenoterapii. Patofyziologickým kore‑ látem závažného průběhu covid‑19 je mírný stupeň syndromu akutní decho‑ vé tísně (acute respiratory distress syn‑ drome, ARDS).28 Retrospektivní stu‑ die u pacientů s kritickým průběhem covid‑19 poukazují na poměrně pozdní rozvoj dušnosti (medián 5–8 dní), při‑ čemž následný rozvoj ARDS může pro‑ bíhat velmi prudce (medián se pohybuje v rozmezí 8–12 dnů od začátku symp‑ tomů). U kriticky nemocných pacien‑ tů je dominujícím nálezem pokročilé hypoxické respirační selhání, zatímco hyperkapnie je vzácná. Horečka není zcela spolehlivou známkou progrese onemocnění a zhruba polovina pacientů bývá v době překladu na jednotku inten‑ zivní péče afebrilní. U 70–90 % pacien‑ tů je nezbytná umělá plicní ventilace, zatímco pro menší část pacientů může být přínosná neinvazivní ventilace či oxygenoterapie vysokoprůtokovým sys‑ témem.29–31 Sepse, septický šok a nutnost katecholaminové podpory bývá obecně o něco nižší, než u ARDS neasociova‑ ných s covid‑19. Podle výsledků růz‑ ných studií se potřeba užití vazopresorů pohybuje v širokém rozmezí 35–95 % kriticky nemocných pacientů.29,30 KOMPLIKACE Mezi nejčastější komplikace covid‑19 nesouvisející s  respiračním selháním a ARDS patří kardiovaskulární kompli‑ kace, šok a akutní renální selhání. Méně často bývají udávány sekundární bakte‑ riální infekce, tromboembolické příhody či imunopatologické reakce. Kardiovaskulární komplikace zahr‑ nují akutní myokardiální lézi, poruchy srdečního rytmu a  kardiomyopatii. Akutní myokardiální léze patří mezi časté doprovodné projevy infekce virem SARS‑CoV‑2 a je popisována až u 7–17 % hospitalizovaných pacientů. Myokarditida byla popsána v histopa‑ tologickém nálezu několika pacientů s vysokou virovou náloží a podle jedné studie může být příčinou až 7 % všech úmrtí na covid‑19.31,32 Poruchy srdeční‑ ho rytmu se vyskytují u 17 % pacientů hospitalizovaných na standardním oddě‑ lení a u 44 % hospitalizovaných na JIP. Nejčastěji se jedná o sinusovou tachy‑ kardii, méně často jsou popisovány fib‑ rilace síní, závažné bradyarytmie, komo‑ rová tachykardie, komorová fibrilace či srdeční zástava. Mechanismy podílející se na vzniku dysrytmií nejsou specific‑ ké pro infekci virem SARS‑CoV‑2 a jsou pravděpodobně následkem systémového onemocnění s vysokou zánětlivou aktivi‑ tou a přidružených komplikací (horečka, hypotenze, stres, hypoxie apod.).6,33 Tromboembolická onemocnění, včet‑ ně plicní embolie či cévní mozkové pří‑ hody (CMP), jsou stále častěji popiso‑ vána zejména u nemocných s kritickým průběhem covid‑19, kde jejich incidence dosahuje až 30 % podle některých sou‑ borů.34,35 Riziko ischemické CMP je vyšší u pacientů s covid‑19 oproti pacientům s  chřipkou (poměr šancí [odds ratio, OR] 7,6) a ohroženi mohou být i mladí pacienti bez rizikových faktorů.36,37 Incidence se podle výše uvedených studií pohybuje pod 5 %. Rovněž bylo publi‑ kováno několik sérií případů akutních trombotických uzávěrů tepen horních i dolních končetin.38,39 Dysfunkce hemo‑ stázy bývá poměrně častým doprovod‑ ným projevem deregulované systémové zánětlivé odpovědi nezávisle na konkrét‑ ním podnětu. Podle některých autorů ovšem bývá covid‑19 příčinou zcela specifického druhu koagulopatie, která je svou patofyziologií odlišná od koa‑ gulopatie při sepsi či diseminované intravaskulární koagulopatie (dissemi‑ nated intravascular coagulation, DIC).40,41 Laboratorními známkami této tzv. koa‑ gulopatie asociované s covid‑19 (CAC) je výrazná elevace D‑dimerů a prodloužení aktivovaného parciálního tromboplasti‑ nového času (APTT) a protrombinového času (PT). Tyto změny obvykle korelují s elevací zánětlivých parametrů, včetně C‑reaktivního proteinu (CRP) či inter‑ leukinu 6 (IL‑6). Na rozdíl od typické DIC asociované se sepsí či polytramatem, počet krevních destiček bývá normální či lehce zvýšený, prodloužení APTT a PT je obvykle pouze mírné, koncentrace fibri‑ nogenu jsou nad fyziologickou normou a klinicky se CAC projevuje spíše trom‑ bózou než krvácením.42 Jako potenciál‑ ní mechanismy uplatňující se v rozvoji CAC se v literatuře uvádí nepoměr mezi prokoagulačními a  antikoagulačními faktory, cirkulující produkty buněčné‑ ho rozpadu zvané mikrovezikuly, neu‑ trofilní extracelulární pasti (neutrophil extracellular traps, NET) či endoteliální dysfunkce.43 Rozvoj akutního renálního selhání je popisován až u 9 % všech pacientů s  covid‑19, avšak je vyšší u  pacientů se závažným nebo kritickým průbě‑ hem onemocnění. Na vzniku akutního renálního selhání se podílí jak primární Klinické a laboratorní nálezy u pacientů s covid‑19 /  41 Suppl renální postižení (renovaskulární trom‑ botické postižení či poškození tubulární buněk vyvolané virem), tak systémové příčiny, včetně snížení objemu extracelu‑ lární tekutiny či šoku s multiorgánovým selháním. Poškození buněk proximální tubulární výstelky s rozvojem Fanconiho syndromu (hypokalemie, hypofosfate‑ mie, metabolická acidóza a dehydratace), eventuálně jeho inkompletních forem, bylo popsáno v několika sériích případů nemocných s covid‑19.44,45 Sekundární bakteriální infekce jsou u infekce covid‑19popisoványméněčasto v porovnání s chřipkou. Přestože je anti‑ biotická léčba podána přes 70 % pacien‑ tů, činí incidence bakteriální superinfek‑ ce u nemocných s covid‑19 pouze kolem 7–8 % celkově a 14 % u pacientů hospita‑ lizovaných na JIP.46 Významnou proporci přitom tvoří nozokomiální infekce vyvo‑ lané multirezistentními nemocničními kmeny. Optimální doporučené postupy proterapiicovid‑19byprotomělyzahrno‑ vat i implementaci metod antimikrobiálního stewardshipu ve snaze redukovat nadměrné používání antibiotik. Na rozdíl od chřipkysena bakteriálníchsuperinfek‑ cích u pacientů s covid‑19 téměř nepo‑ dílejí grampozitivní koky. Nejčastěji byly popsány infekce vyvolané H. influenzae, P. aeruginosa, K. pneu­moniae či M. pneumoniae. Asi ve  3 % se vyskytují koin‑ fekce jinými respiračními viry (včetně chřipky, parainfluenzy či respiračního syncytiálního viru).47 Prospektivní studie Bartoletti et al. (2020) prokázala vysokou prevalenci (27,7 %) plicní aspergilózy u pacientů s covid‑19 hospitalizovaných na jednotce intenzivní péče, ačkoliv zatím není jasné, zda existuje přímá souvislost této superinfekce s covid‑19, anebo se jedná o nespecifickou komplikaci inten‑ zivní péče a zejména podávání kortikoidů či jiných imunomodulačních léků.48 U časti pacientů s covid‑19 dochází k rozvoji systémového hyperinflamator‑ ního stavu, který je asociován se závaž‑ ným a kritickým průběhem onemocnění. Právě snaha o potlačení proinflamator‑ ní aktivity je hlavní filosofií pokusů se zaváděním imunomodulační léčby do terapie covid‑19.49 Podstatně vzác‑ nější jsou specifické imunopatologické komplikace infekce covid‑19, jako napří‑ klad MIS‑C (multisystem inflammatory syndrome in children) nebo syndrom Guillainův–Barrého. Počínaje dub‑ nem  2020 bylo publikováno několik kazuistik a sérií případů dokumentují‑ cích asociaci infekce covid‑19 u dětí se systémovou imunopatologickou reakcí podobnou Kawasakiho nemoci.50 Tento vzácný syndrom označovaný jako mul‑ tisystémový zánětlivý syndrom dětského věku (MIS‑C) na rozdíl od Kawasakiho nemoci podstatně častěji postihuje star‑ ší děti a adolescenty (věkový medián 8–11 let).50,51 Klinické projevy zahrnují perzistující febrilie, bolesti hlavy, lym‑ fadenopatii, výsev makulopapulózního exantému, konjunktivitidu, slizniční postižení, gastrointestinální obtíže, encefalopatické příznaky, dušnost (zpra‑ vidla bez kašle), otoky dlaní a chodidel. Laboratorně bývá prokazatelná neutro‑ fílie, lymfocytopenie, trombocytopenie, elevace zánětlivých parametrů a reaktan‑ tů akutní fáze (CRP, prokalcitonin, feri‑ tin, IL‑6, D‑dimery, fibrinogen), lehká hepatocelulární a  myokardiální léze. Nejčastější orgánovou komplikací bývá postižení srdečního svalu a perikardu.52 Narůst incidence MIS‑C v publikovaných souborech následoval s několikatýden‑ ním opožděním po vrcholu výskytu nově diagnostikovaných případů covid‑19 a  řada postižených dětí měla v  době manifestace MIS‑C pozitivní sérologii SARS‑CoV‑2 a negativní výsledek PCR vyšetření výtěru z dýchacích cest. Tato pozorování jsou základem pro hypotézy o imunopatologické povaze syndromu.53 DLOUHODOBÁ PROGNÓZA A TRVALÉ NÁSLEDKY Délka trvání onemocnění je závislá na závažnosti průběhu infekce a indi‑ viduálních charakteristikách pacienta, především na věku a přítomnosti chro‑ nických komorbidit. Podle prvních dat z Wu‑chanu bylo uváděno, že odhado‑ vaná doba do uzdravení bývá obvykle do dvou týdnů v případě mírného prů‑ běhu a až kolem šesti týdnů u pacientů se závažnou formou infekce. Později publikované výsledky dotazníkové stu‑ die však poukazují na poměrně dlouhou dobu návratu do běžného života a časté přetrvání jednoho či více symptomů one‑ mocnění. Z celkového počtu 350 respon‑ dentů v USA udávalo návrat do plného zdraví za 2 až 3 týdny po stanovení dia‑ gnózy pouze 39 % pacientů, kteří vyža‑ dovali hospitalizaci, a 64 % jedinců léče‑ ných ambulantně.54 Pro srovnání autoři odkazují na obdobnou studii u pacientů s  chřipkou v  sezóně  2013–2014, kde téměř všichni pacienti udávali uzdrave‑ ní a návrat k běžným denním aktivitám do 14 dní od začátku obtíží.55 Většina (přibližně 87 %) z celkem 143 italských pacientů hospitalizovaných pro covid‑19 udávala přetrvávání jednoho či více symptomů v době přibližně za dva měsí‑ cepo dimisia 44 %připouštělozhoršenou kvalitu života. Mezi nejčastěji přetrvá‑ vající symptomy patřily únava, dušnost, artralgie, bolesti na hrudi.56 Dlouhodobé či trvalé následky ohro‑ žují zejména pacienty, kteří prodělali onemocnění s  kritickým průběhem a vyžadovali hospitalizaci na jednotce intenzivní péče, ačkoliv dosud chybí podrobná a  kvalitní data umožňující přesnější odhady prevalence. V  této souvislosti lze očekávat narůst počtu případů tzv. syndromu po poskytování intenzivní péče (post‑intensive care syn‑ drome, PICS), který zahrnuje poruchy kognitivních funkcí a fyzické zdatnosti a postihuje až 50 % pacientů po umělé plicní ventilaci nezávisle na diagnóze.57 Zkušenosti s epidemií SARS poukazují na vysokou četnost významného sníže‑ ní difuzní kapacity plic, perzistujících abnormálních nálezů na  skiagramu hrudníku, zhoršení fyzické zdatnos‑ ti a celkové kvality života u pacientů za jeden rok po prodělaném onemoc‑ nění.58 Zatímco k  regresi zobrazova‑ cích nálezů u pacientů po prodělaném SARS docházelo právě v prvním roce po  prodělaném onemocnění, norma‑ lizace plicních funkcí často trvala až řadu let.59 Snížení difuzní kapacity plic spolu s restriktivními poruchami byly nejčastějšími abnormalitami funkčních plicních testů v kohortě 110 pacientů covid‑19 při propuštění z nemocnice a jejich prevalence pozitivně korelovala se závažnosti onemocnění.60 Jiná studie poukazuje na vysokou proporci perzi‑ stujících patologických nálezů na CT včetně opacit mléčného skla či plicní fibrózy.61 Pravidelná funkční a zobrazo‑ vací vyšetření plic by mělo být součástí dlouhodobé dispenzarizace pacientů po prodělaném covid‑19. Kromě potenciálního trvalého naru‑ šení respiračních funkcí se spekulu‑ je o  možném kardiálním poškození. Nečekaně vysoká prevalence (60 %) aktivních zánětlivých změn v myokar‑ du byla prokázaná pomocí magnetické rezonance ve studii, do které bylo zařa‑ zeno 100 pacientů po recentně prodě‑ laném covid‑19 nezávisle na závažnosti průběhu onemocnění či preexistujících komorbiditách.62 Žádný z  pacientů zařazených do studie neudával typické kardiální symptomy, jako stenokardie či synkopu, a pouze u 5 % byla prokázána signifikantní elevace vysoce senzitivní‑ ho troponinu T. V porovnání s kontrolní skupinou (selektovanou na základě rizi‑ kových faktorů) měli pacienti po prodě‑ laném onemocnění covid‑19 nižší ejekční frakci pravé i levé komory srdeční (AUC Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):37–44 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 42  / 0,62 a AUC 0,61; p = 0,01 a p = 0,02). Dlouhodobý význam výše uvedených patologických nálezů však zůstává nejasný, avšak některé z nich se objevují u zánětlivých kardiomyopatií, kde bývají spojeny s horší prognózou. LABORATORNÍ NÁLEZY V krevním obraze u pacientů s covid‑19 bývá obvykle normální počet leukocytů, může však být i snížený či mírně zvýšený. Nejčastějším nálezem bývá lymfopenie, která je popisována u 40 až 90 % všech pacientů.29,63 Vyšší hodnoty absolutního počtu leukocytů, a především neutrofi‑ lů jsou asociovány s těžším průběhem či progresí onemocnění.6 Poměrně čas‑ tým nálezem je eosinopenie vyskytu‑ jící se u  více než poloviny pacientů. Počet destiček bývá normální, resp. při dolní hranici fyziologického rozmezí. Trombocytopenie se vyskytuje zhruba u 12 % pacientů [64]. Většina pacientů má významnou elevaci C‑reaktivního pro‑ teinu, zatímco zvýšené koncentrace pro‑ kalcitoninu se objevují při nepřítomnosti bakteriální superinfekce spíše minoritně. Střední hodnoty CRP v jednotlivých stu‑ diích se významně liší. Podle výsledků metaanalýzy může mít hodnota CRP negativní prognostický význam.65 V naší praxi se u pacientů s covid‑19 velmi často setkáváme s hodnotami CRP přesahující‑ mi 200 mg/l při fyziologických hodnotách prokalcitoninu, přičemž kultivačními ani molekulárně-genetickými metodami se zpravidla nedaří prokázat přítomnost patogenních bakterií. Jak již bylo uve‑ deno, incidence sekundárních bakteri‑ álních infekcí u pacientů s covid‑19 je významně nižší, než například u pacien‑ tů s chřipkou a odhaduje se přibližně na 8 %. Prokalcitonin tudíž lze, na roz‑ díl od CRP, užít jako nápomocný marker pro diagnostiku sekundární bakteriální infekce, avšak při respektování stavů, kdy dochází v důsledku komplikací samotné virové infekce k jeho elevaci. Z dalších zánětlivých markerů bývají často zvýšeny hladiny feritinu a IL‑6.66 U většiny pacien‑ tů dochází k poklesu sérového albumi‑ nu. Elevace jaterních aminotransferáz se vyskytuje zhruba u čtvrtiny pacientů.63 Prognostický význam má zvýšená hodno‑ ta LDH, která byla v řadě souborů asoci‑ ována s nižší pravděpodobností přežití.67 Nejčastější odchylky koagulač‑ ních parametrů představuje elevace D‑dimerů a  fibrinogenu. Vzácněji se vyskytuje mírné prodloužení INR a APTT.68 Na základě častých pozoro‑ vání tromboembolických komplikací u pacientů s covid‑19 byl navržen kon‑ cept specifické koagulopatie asociova‑ né s onemocněním.69 Tato koagulopatie bývá popisována především u pacientů se závažným až kritickým průběhem covid‑19 a  často splňuje kritéria pro DIC. Od DIC ji však odlišuje výraznější predispozice spíše ke tvorbě trombů než ke krvácivým projevům.43 Se závažným průběhem covid‑19 jsou nejvíce asociovány lymfopenie, neutrofi‑ lie, vysoké hodnoty CRP, elevace LDH, troponinů, kreatinkinázy, D‑dimerů či jiné poruchy koagulace.4,6,8,32,67,70–72 ZÁVĚR Předkládané přehledové sdělení je věno‑ váno klinickým a laboratorním nálezům u pacientů s infekcí covid‑19, přičemž naší snahou bylo co nejpřesněji zmapo‑ vat neustále rostoucí množství publiko‑ vaných informací způsobem, který by zohledňoval jak četnost, tak i potenciální závažnost jednotlivých nálezů. Poznatky o patogenezi a spektru klinických mani‑ festací covid‑19 se ovšem neustále upřes‑ ňují. Čím dál častěji jsou popisovány atypické průběhy nákazy či nejrůznější mimoplicní komplikace. Na rozdíl od klinických projevů, jež ve  většině případů neumožňují spo‑ lehlivě odlišit onemocnění způsobe‑ né novým koronavirem SARS‑CoV‑2 od  jiných sezónních virových respi‑ račních nákaz, podstatně větší speci‑ ficitu má soubor typických laborator‑ ních nálezů doprovázejících covid‑19, které mohou být v řadě případů cenné i pro odhad prognózy pacientů. Právě časné rozpoznání typických nálezů může být velmi nápomocné k rychlej‑ šímu rozpoznání potenciálních přípa‑ dů covid‑19 v časovém okně, kdy ještě nejsou známy výsledky RT‑PCR (reverse transcription polymerase chain reaction, polymerázové řetězové reakce spojené s reverzní transkripcí) testu. Rovněž tak informovanost klinika o hlavních rizi‑ kových faktorech a prognosticky závaž‑ ných nálezech u pacientů s covid‑19 je spolu s rozšiřujícími se terapeutickými možnostmi klíčem ke  správné péči o pacienty s touto infekcí. LITERATURA 1. Worldometer COVID‑19 coronavirus pandemic [online]. [cit. 27. 9. 2020]. Dostupné na: https://www.worldometers.info/ coronavirus/ 2. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus‑Infected Pneumonia. N Engl J Med 2020;382:1199–1207. 3. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020;382:1708–1720. 4. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the Coronavirus Disease 2019 (COVID‑19) outbreak in China: Summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention (preprint). JAMA 2020;323:1239–1242. 5. Petrilli CM, Jones SA, Yang J, et al. Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City: prospective cohort study. Br Med J 2020;369:m1966. Published 2020 May 22. 6. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus‑infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020;323:1061–1069. 7. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model‑based analysis [published correction appears in Lancet Infect Dis. 2020 Apr 15] [published correction appears in Lancet Infect Dis. 2020 May 4]. Lancet Infect Dis 2020;20:669–677. 8. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China [published correction appears in Lancet. 2020 Jan 30]. Lancet 2020;395:497–506. 9. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case‑Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID‑19 in Italy. JAMA 2020;323:1775–1776.  10. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. Factors associated with COVID‑19‑related death using OpenSAFELY. Nature 2020;584:430–436.  11. Cai J, Xu J, Lin D, et al. A case series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features [published online ahead of print, 2020 Feb 28]. Clin Infect Dis 2020;ciaa198.  12. Qiu H, Wu J, Hong L, et al. Clinical and epidemiological features of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID‑19) in Zhejiang, China: an Klinické a laboratorní nálezy u pacientů s covid‑19 /  43 Suppl observational cohort study. Lancet Infect Dis 2020;20:689–696.  13. Nishiura H, Linton NM, Akhmetzhanov AR. Serial interval of novel coronavirus (COVID‑19) infections. Int J Infect Dis. 2020;93:284–286. 14. Oran DP, Topol EJ. Prevalence of Asymptomatic SARS‑CoV‑2 Infection: A Narrative Review [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. Ann Intern Med 2020;M20–3012.  15. Inui S, Fujikawa A, Jitsu M, et al. Chest CT Findings in Cases from the Cruise Ship “Diamond Princess” with Coronavirus Disease 2019 (COVID‑19). Radiol Cardiothorac Imaging 2020;2. 16. Stokes EK, Zambrano LD, Anderson KN, et al. Coronavirus Disease 2019 Case Surveillance – United States, January 22‑May 30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:759–765. 17. Cheung KS, Hung IFN, Chan PPY, et al. Gastrointestinal manifestations of SARS‑CoV‑2 infection and virus load in fecal samples from a Hong Kong cohort: systematic review and meta‑analysis. Gastroenterology 2020;159:81–95.  18. Tong JY, Wong A, Zhu D, et al. The prevalence of olfactory and gustatory dysfunction in COVID‑19 patients: a systematic review and meta‑analysis. Otolaryngol Head Neck Surg 2020;163:3–11. 19. Clinical management of COVID‑19 interim guidance [online]. [cit. 14. 9. 2020]. Dostupné na: https://www.who.int/publications/i/item/ clinical‑management‑of‑covid‑19 20. Case definition for coronavirus disease 2019 (COVID‑19), as of 29 May 2020[online]. [cit. 14. 9. 2020]. Dostupné na: https://www.ecdc.europa.eu/en/ covid‑19/surveillance/case‑definition 21. Freeman EE, McMahon DE, Lipoff JB, et al. The spectrum of COVID‑19‑associated dermatologic manifestations: an international registry of 716 patients from 31 countries [preprint, 2020 Jul 2]. Am Acad Dermatol 2020;83:1118–1129. 22. Lechien JR, Chiesa‑Estomba CM, Place S, et al. Clinical and epidemiological characteristics of 1420 European patients with mild‑to‑moderate coronavirus disease 2019 [preprint]. J Intern Med 2020;288:335–344. 23. National Institute of Health COVID‑19 treatment guidelines, management of persons with COVID‑19 [online]. [cit. 12. 9. 2020]. Dostupné na: https://www.covid19treatmentguide‑ lines.nih.gov/overview/management‑ of‑covid‑19/ 24. Interim clinical guidance for adults with suspected of confirmed COVID‑19 in Belgium [online]. [cit. 10. 9. 2020]. Dostupné na: https://covid‑19.sciensano.be/ sites/default/files/Covid19/COVID‑19_ InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf 25. Carfì A, Bernabei R, Landi F, for the Gemelli Against COVID‑19 Post‑Acute Care Study Group. Persistent symptoms in patients after acute COVID‑19. JAMA 2020;324:603–605. 26. Medscape CME&Education. COVID‑19: How Long Do Symptoms Last [online]? [cit. 10. 9. 2020]. Dostupné na: https://www.medscape.org/viewarticle/ 935840 27. National COVID‑19 Clinical Evidence Taskforce. Caring for people with COVID‑19: living guidelines [online]. [cit. 27. 9. 2020]. Dostupné na: https://covid19evidence.net.au/ #living‑guidelines 28. The ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome: The Berlin definition. JAMA 2012;307:2526–2533. 29. Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, et al. Clinical characteristics of Covid‑19 in New York City. N Engl J Med 2020;382:2372–2374.  30. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS‑CoV‑2 pneumonia in Wuhan, China: a single‑centered, retrospective, observational study [published correction appears in Lancet Respir Med 2020;8:e26]. Lancet Respir Med 2020;8:475–481. 31. Long B, Brady WJ, Koyfman A, Gottlieb M. Cardiovascular complications in COVID‑19. Am J Emerg Med 2020;38:1504–1507. 32. Ruan Q, Yang K, Wang W, et al. Clinical predictors of mortality due to COVID‑19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med 2020;46:846–848.  33. Bhatla A, Mayer MM, Adusumalli S, et al. COVID‑19 and cardiac arrhythmias [published online ahead of print, 2020 Jun 22]. Heart Rhythm 2020;S1547–527130594‑4. 34. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID‑19. Thromb Res 2020;191:145–147.  35. Leonard‑Lorant I, Delabranche X, Severac F, et al. Acute pulmonary embolism in COVID‑19 patients on CT angiography and relationship to D‑Dimer levels. Radiology 2020;201561. 36. Merkler AE, Parikh NS, Mir S, et al. Risk of ischemic stroke in patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID‑19) vs patients with influenza. JAMA Neurol. Published online July 02, 2020.  37. Oxley TJ, Mocco J, Majidi S, et al. Large‑vessel stroke as a presenting feature of Covid‑19 in the young. N Engl J Med 2020;382:e60.  38. Perini P, Nabulsi B, Massoni CB, et al. Acute limb ischaemia in two young, non‑atherosclerotic patients with COVID‑19. Lancet 2020;395:1546. 39. Mestres G, Puigmacià R, Blanco C, et al. Risk of peripheral arterial thrombosis in COVID‑19. J Vasc Surg 2020;72:756–757. 40. Bontekoe E, Rondina MT, Hoppensteadt D, et al. Biomarkers of hemostatic activation and inflammation are associated with altered coagulation parameters in sepsis patients. Blood 2019;134(Suppl 1):2401. 41. Levi M, Ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 1999;341:586–592.  42. Becker RC. COVID‑19 update: Covid‑19‑associated coagulopathy. J Thromb Thrombolysis 2020;50:54–67. 43. Panigada M, Bottino N, Tagliabue P, et al. Hypercoagulability of COVID‑19 patients in intensive care unit: A report of thromboelastography findings and other parameters of hemostasis. J Thromb Haemost 2020;18:1738–1742.  44. Selby NM, Forni LG, Laing CM, et al. Covid‑19 and acute kidney injury in hospital: summary of NICE guidelines. Br Med J 2020;369:m1963. 45. Chen YT, Shao SC, Hsu CK, et al. Incidence of acute kidney injury in COVID‑19 infection: a systematic review and meta‑analysis. Crit Care 2020;24:346. 46. Rawson TM, Moore LSP, Zhu N, et al. Bacterial and fungal co‑infection in individuals with coronavirus: A rapid review to support COVID‑19 antimicrobial prescribing [preprint]. Clin Infect Dis 2020;ciaa530. 47. Lansbury L, Lim B, Baskaran V, Lim WS. Co‑infections in people with COVID‑19: a systematic review and meta‑analysis. J Infect 2020;81:266–275. 48. Bartoletti M, Pascale R, Cricca M, et al. Epidemiology of invasive pulmonary aspergillosis among COVID‑19 intubated patients: a prospective study [published online ahead of print, 2020 Jul 28]. Clin Infect Dis 2020;ciaa1065. 49. Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID‑19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020;395:1033–1034. 50. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez‑Martinez C, et al. Hyperinflammatory shock in children during COVID‑19 pandemic. Lancet 2020;395:1607–1608.  51. Davies P, Evans C, Kanthimathinathan HK, et al. Intensive care admissions of children with paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS‑CoV‑2 (PIMS‑TS) in the UK: a multicentre observational study [preprint] [published correction appears in Lancet Child Adolesc Health 2020 Jul 17]. Lancet Child Adolesc Health 2020;S2352–4642(20)30215‑7.  52. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, et al. Multisystem inflammatory syndrome in U.S. Children and Adolescents. N Engl J Med 2020;383:334–346.  53. European Centre for Disease Prevention and Control Rapid Risk Assessment: Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):37–44 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 44  / Paediatric inflammatory multisystem syndrome and SARS CoV 2 infection in children [online]. [cit. 13. 8. 2020]. Dostupné na: https://www.ecdc.europa.eu/ sites/default/files/documents/covid‑19‑ risk‑assessment‑paediatric‑inflammatory‑ multisystem‑syndrome‑15‑May‑2020.pdf 54. Tenforde MW, Billig Rose E, Lindsell CJ, et al. Characteristics of adult outpatients and inpatients with COVID‑19 – 11 Academic Medical Centers, United States, March‑May 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:841–846.  55. Petrie JG, Cheng C, Malosh RE, et al. Illness severity and work productivity loss among working adults with medically attended acute respiratory illnesses: US Influenza Vaccine Effectiveness Network 2012–2013. Clin Infect Dis 2016;62:448–455. 56. Carfì A, Bernabei R, Landi F, for the Gemelli Against COVID‑19 Post‑Acute Care Study Group. Persistent symptoms in patients after acute COVID‑19. JAMA 2020;324:603–605. 57. Jaffri A, Jaffri UA. Post‑Intensive care syndrome and COVID‑19: crisis after a crisis? Heart Lung 2020;S0147–9563(20)30266‑1. 58. Hui DS, Wong KT, Ko FW, et al. The 1‑year impact of severe acute respiratory syndrome on pulmonary function, exercise capacity, and quality of life in a cohort of survivors. Chest 2005;128:2247–2261.  59. Zhang P, Li J, Liu H, et al. Long‑term bone and lung consequences associated with hospital‑acquired severe acute respiratory syndrome: a 15‑year follow‑up from a prospective cohort study. Bone Res 2020;8:8.  60. Mo X, Jian W, Su Z, et al. Abnormal pulmonary function in COVID‑19 patients at time of hospital discharge. Eur Respir J 2020;55:2001217.  61. You J, Zhang L, Ni‑Jia‑Ti MY, et al. Anormal pulmonary function and residual CT abnormalities in rehabilitating COVID‑19 patients after discharge. J Infect 2020;81:e150–e152.  62. Puntmann VO, Carerj ML, Wieters I, et al. Outcomes of cardiovascular magnetic resonance imaging in patients recently recovered from Coronavirus Disease 2019 (COVID‑19). JAMA Cardiol. Published online July 27, 2020. 63. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020;395:507–513.  64. Zhang ZL, Hou YL, Li DT, Li FZ. Laboratory findings of COVID‑19: a systematic review and meta‑analysis. Scand J Clin Lab Invest 2020;1–7. 65. Sahu BR, Kampa RK, Padhi A, Panda AK. C‑reactive protein: A promising biomarker for poor prognosis in COVID‑19 infection. Clin Chim Acta 2020;509:91–94. 66. Luo P, Liu Y, Qiu L, Liu X, Liu D, Li J. Tocilizumab treatment in COVID‑19: A single center experience. J Med Virol 2020;92:814–818.  67. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID‑19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020;395:1054–1062. 68. Ranucci M, Ballotta A, Di Dedda U, et al. The procoagulant pattern of patients with COVID‑19 acute respiratory distress syndrome. J Thromb Haemost 2020;18:1747–1751.  69. Connors JM, Levy JH. Thromboinflammation and the hypercoagulability of COVID‑19. J Thromb Haemost 2020;18:1559–1561.  70. Liao D, Zhou F, Luo L, et al. Haematological characteristics and risk factors in the classification and prognosis evaluation of COVID‑19: a retrospective cohort study. Lancet Haematol 2020;7:e671–e678.  71. Shi S, Qin M, Shen B, et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID‑19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol 2020;5:802–810.  72. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med 2020;180:1–11. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):46–49 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 46  / Využití výpočetní tomografie v diagnostice covid‑19 Use of computed tomography in the diagnosis of COVID‑19 Prof. MUDr. Jiří Ferda, Ph.D.1 ; MUDr. Martin Vítovec1 ; doc. MUDr. Hynek Mírka, Ph.D.1 ; doc. MUDr. Jan Baxa, Ph.D.1 ; doc. MUDr. Dalibor Sedláček, CSc.2 ; doc. MUDr. Jan Beneš, Ph.D.3 ; prof. MUDr. Martin Matějovič, Ph.D.4 1 Klinika zobrazovacích metod, Lékařská fakulta v Plzni, Univerzita Karlova a FN Plzeň 2 Klinika infekčních nemocí a cestovní medicíny, Lékařská fakulta v Plzni, Univerzita Karlova a FN Plzeň 3 Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny, Lékařská fakulta v Plzni, Univerzita Karlova a FN Plzeň 4 1. interní klinika, Lékařská fakulta v Plzni, Univerzita Karlova a FN Plzeň SOUHRN Výpočetní tomografie (computed tomography, CT) představuje v diferenciální diagnostice covid‑19 pneumonie významný nástroj k posouzení přítomnosti závažného plicního postižení. Příznaky one‑ mocnění covid‑19 v obraze CT se odlišují od ostatních zánětů a dovolují jej relativně spolehlivě diferencovat od komunitních onemocnění jiného původu, zejména pneumokokové nebo chřipkové etiologie. Indikace CT u covid‑19 je omezena na nemocné s významnými respiračními příznaky a nesmí být indikována plošně. Pro bezpečnost CT diagnostiky je nutné provádět vyšetření při podezření na covid‑19 za bariérových opatření, aby bylo možné zamezit kontaminaci a přenosu onemocnění na personál nebo jiné vyšetřované osoby. Klíčová slova: covid‑19 pneumonie, výpočetní tomografie, SARS‑CoV‑2, intersticiální pneumonie, virové pneumonie Ferda J, Vítovec M, Mírka H, Baxa J, Sedláček D, Beneš J, Matějovič M. Využití výpočetní tomografie v diagnostice covid‑19. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):46–49. SUMMARY Computed tomography (CT) is an important imaging tool in detection of clinically important pulmonary involvement in COVID‑19. Symptoms of COVID‑19 in CT images are different from community acquired pulmonary infections of other cause, and those symptoms are relative accurate, especial­ly in the differential diagnosis of pneumococcal pneumonia or influenza lung involvement. The indication of CT scan should be restricted to patients with severe respiratory clinical symptoms. In order to do CT safe in patient with suspected COVID‑19, the imaging has to be performed under barrier conditions, to prevent the contamination on the transmission to the personnel or other patients to be investigated. Key words: COVID‑19 pneumonia, computed tomography, SARS‑CoV‑2, interstitial pneumonia, viral pneumonia. Ferda J, Vitovec M, Mirka H, Baxa J, Sedlacek D, Benes J, Matejovic M. Use of computed tomography in the diagnosis of COVID‑19. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):46–49. Využití výpočetní tomografie v diagnostice covid‑19 /  47 Suppl ÚVOD Výpočetní tomografie v současnosti před‑ stavuje nejpřesnější techniku v zobraze‑ ní plicní tkáně in vivo. Stala se základní vyšetřovací metodou nejenom v diagnos‑ tice ložiskových procesů v plicích, jakým je především bronchogenní karcinom, ale také v  diagnostice difuzních plic‑ ních procesů, jakými jsou intersticiální plicní fibróza, exogenní alergická alveo‑ litida či pneumokoniózy. V diagnostice infekčních onemocnění plicní tkáně se kombinují přednosti zobrazení plicní‑ ho parenchymu ve  smyslu zobrazení nevzdušnosti, intraalveolární exsudace a také intersticiálních změn. V běžných klinických aplikacích se CT vyšetření provádí u plicních infekčních procesů především v  diferenciální diagnosti‑ ce zánětlivých procesů u  imunokom‑ promitovaných nemocných, například k  odlišení angioinvazivní aspergilózy u  nemocných po  transplantaci kost‑ ní dřeně nebo při diagnostice plicních procesů u nemocných s HIV pozitivitou. Vzhledem k  dlouhodobým zkuše‑ nostem s diagnostikou plicních proce‑ sů pomocí CT byly první zkušenosti s vyšetřením u nemocných s infekcí virem SARS‑CoV‑2 publikovány čínskými auto‑ ry velmi časně již v době první fáze epi‑ demie covid‑19 ve wuchanské provincii v  únoru  2020. V  první fázi epidemie byla vyšetření indikována především jako vstupní, která měla za úkol odlišit nemocné s plicním postižením. Postupně se podařilo odlišit typické chování infekce virem SARS‑CoV‑2 v plicní tkáni a vysle‑ dovat různé fenotypy plicního postižení a zhodnotit i význam pro časnou detekci nebo pro odhad vývoje onemocnění. V polovině března se objevily v České republice iniciální projevy komunitního šíření infekce virem SARS‑CoV‑2, sou‑ časně však doznívalo období chřipkové epidemie a respirační sezóna se zvýše‑ ným výskytem jiných plicních infekčních onemocnění. Pro stratifikaci pacientů, a  zejména pro odhalení významné‑ ho plicního postižení, které by mohlo vyžadovat intenzivní péči, jsme zavedli triáž pomocí CT vyšetření u nemocných se závažnými symptomy ukazujícími na možné plicní postižení onemocněním covid‑19. V primární diagnostice nepo‑ skytuje provedení rentgenového snímku hrudníku u covid‑19 dostatečnou senzi‑ tivitu, ani specificitu pro detekci posti‑ žení. Naše zkušenosti shrnují postup pro indikaci CT vyšetření, postup provedení vlastního vyšetření, způsob hodnocení a zejména návod pro vyhodnocení kli‑ nického významu nálezu pro další ošet‑ ření nemocného. Tyto zkušenosti vychá‑ zejí z praxe ve Fakultní nemocnici v Plzni v březnu a dubnu 2020 v Plzeňském kraji. INDIKACE CT PŘI PODEZŘENÍ NA ONEMOCNĚNÍ COVID‑19 POUŽÍVANÁ V DOBĚ EPIDEMIE Klinická kritéria k indikaci CT k odha‑ lení onemocnění covid‑19 jsou následu‑ jící – pacient s akutní respirační infekcí (febrilie nad 38 °C, úporný kašel, dušnost, hyposaturace), která nemá jinou zřejmou etiologickou příčinu vysvětlující klinic‑ ký obraz. Indikováni nejsou nemocní, u nichž nejsou závažné respirační symp‑ tomy. V době, kdy nedochází ke komu‑ nitnímu šíření onemocnění covid‑19, má CT vyšetření význam indikovat zejmé‑ na u nemocných, u nichž je podezření na závažnýplicnízánětlivýproces(obr. 1). U  nemocných se provede zvyklé vstupní klinické vyšetření, jsou pro‑ vedeny diagnostické stěry z nosohlta‑ nu pro diagnostiku infekce vyvolané virem SARS‑CoV‑2. Tyto stěry je ale také možné uskutečnit až po provedení CT. CT vyšetření se provádí v režimu „COVID“ (telefonické objednání, pří‑ jezd na vyzvání/domluvený čas; žádanka na vyšetření pouze elektronická, opatře‑ ná podpisem v režimu „akutní péče“, tedy bez tištěného informovaného souhlasu). Pacient s pozitivním CT nálezem, tedy s nálezem s pravděpodobností covid‑19, je klinicky klasifikován jako vysoce suspektní covid‑19 pozitivní a je podle závažnosti klinického stavu směřován do izolace. Naopak pacient s negativním CT nálezem (nález normální nebo nález typický pro jiné onemocnění [z našich zkušeností především lobární pneumo‑ nie nebo ojediněle miliární tuberkulóza či karcinom plic]), je klasifikován jako covid‑19 nesuspektní a je za používání zvyklých bariérových opatření dále ošet‑ řován v běžném režimu. VLASTNÍ PROVEDENÍ CT VYŠETŘENÍ HRUDNÍKU Logistika vyšetření a jeho provedení se liší v době vrcholící epidemie a v době zklidněné epidemiologické situace. Je‑li to organizačně možné, je vhodné ve vrcholné epidemii vyčlenit pro pro‑ voz diagnostiky onemocnění covid‑19 jedno z CT pracovišť, zejména v situa‑ ci, kdy by došlo k výraznému nárůstu počtu infikovaných osob v dané spádové oblasti. Současné doporučené postupy k provedení vyšetření uvádějí následující podmínky organizace práce. K provede‑ ní vyšetření je zapotřebí dvou osob (dva radiologičtí asistenti nebo radiologický asistent a sestra nebo radiologický asi‑ stent a sanitář). Do vyšetřovny vstupu‑ je a veškeré úkony zde provádí pouze jediná osoba s ochrannými prostředky, tato nevstupuje do ovladovny, po dobu vlastního skenování odchází do míst‑ nosti filtru (kabinky). Radiolog v opti‑ málním případě domlouvá vyšetřovací postup a on‑line sleduje vyšetření z míst‑ nosti oddělené od ovladovny i vyšetřov‑ ny. Konzultace indikace, intermediální hodnocení, popis i konzultace výsledku se provádějí teleradiologicky bez pří‑ mého kontaktu. Radiologický asistent se domluví na  součinnosti s  druhou osobou, která bude asistovat při vyšet‑ ření (vzájemná domluva s indikujícím pracovištěm na vhodném čase vyšetření a b c Obr. 1  CT nález u pokročilého plicního postižení s typickým obrazem covid‑19 pneumonie. Nemocný byl hospitalizován nejprve na infekční klinice, poté na jednotce intenzivní péče s umělou plicní ventilací, později při progresi onemocnění umírá. Zdroj: archiv autora Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):46–49 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 48  / a dále dohoda s pracovníkem, který bude u vyšetření asistovat). Radiologický asis‑ tent, který zajišťuje vyšetření v ovladovně CT pracoviště, nevstupuje do vyšetřov‑ ny po celou dobu přípravy. Polohování pacienta, jeho event. přetočení do polohy na břiše, transport pacienta mimo ošet‑ řovnu a následnou dekontaminaci praco‑ viště provádí vždy jen osoba s ochranný‑ mi prostředky. Ovladovnu je nutné vždy zachovat nekontaminovanou, určený radiologický asistent (nebo v případě nut‑ nosti jiná asistující osoba) se obleče podle postupu do ochranných pomůcek a bude zajišťovat umístění pacienta na vyšetřo‑ vací stůl. Vyšetřovací stůl je před vyšet‑ řením pokryt omyvatelnou plastikovou (igelitovou) folií a překryt jednorázovým (papírovým) prostěradlem, a to včetně podhlavníku. Poté se odebere i s dalším doprovodným personálem do filtru/kabi‑ ny a počká na provedení vyšetření CT radiologickým asistentem a následnou konzultaci s radiologem. Důležité je, že osoby pohybující se ve vyšetřovně (vč. doprovázejícího personálu) nesmí vstu‑ povat do ovladovny. Po jakémkoli fyzic‑ kém kontaktu s vyšetřovanou osobou je nutné provést dezinfekci rukou v ruka‑ vicích. Po skončení vyšetření odstraní radiologický asistent oblečený v ochran‑ ných prostředcích jednorázové prostě‑ radlo, dále provede dekontaminaci CT stolu a částí CT přístroje a dalších míst, se kterými byl pacient v přímém kontaktu. Vysvleče se podle doporučeného postupu z ochranných prostředků. Prostor vyšet‑ řovny a filtru je nutné po přesunu nemoc‑ ných vyvětrat, provést dezinfekci ploch a povrchů dezinfekčními přípravky s plně virucidním účinkem. Ošetření prostor je nutno provádět v adekvátních osobních ochranných prostředcích. VLASTNÍ CT PROTOKOL PRO VYŠETŘENÍ HRUDNÍKU Je vhodné připravit speciální proto‑ kol pro rychlou orientaci, například CT‑covid‑19. Vyšetření se provádí nativně na zádech, tedy bez podání kon‑ trastní látky s výjimkou případů, kdy je současně podezření na plicní embolii (relativně často přítomná u  nemoc‑ ných s covid‑19, současně indikovaný plicní infarkt má často velmi podobnou klinickou manifestaci s onemocněním covid‑19). Vyšetření se doporučuje pro‑ vádět spíše standardní dávkou (nedělat zejména vyšetření ultra‑low‑dose), aby bylo možno diferencovat, a také správ‑ ně zařadit intersticiální plicní změny. Radiační dávka se u standardního vyšet‑ ření pohybuje u nemocného, který není obézní, kolem 1,5–2,5 mSv, vyšetřením na high‑end přístrojích je možné dosáh‑ nou dávky kolem 1–1,5 mSv. Protokoly s  dávkou kolem 0,5 mSv jsou méně vhodné, protože je možné, že některé jemné peribronchiální změny nebo drob‑ né opacity typu mléčného skla mohou zaniknout ve vyšší míře šumu. Data jsou rekonstruována algoritmem pro vysoké (submilimetrové) rozlišení tak, aby bylo možno kromě tenkých vrstvových obrazů použít i rekonstrukce v širší vrstvě napří‑ klad 1,5 mm v transverzální, koronální a sagitální rovině. Hodnocení vyšetření je nutné provádět v 3D prostředí s možností provedení multiplanární rekonstrukce. V současnosti jsou také testovány při hodnocení metody CAD (computer aided diagnosis) nebo AI (artificial inte‑ lligence) se zaměřením na kvantifikaci změn v plicní tkáni ve vztahu k objemu plic a plicních laloků (obr. 2). Naše zku‑ šenosti ukazují, že kvantifikace postiže‑ ní pomocí AI asistované diagnostiky je velice rychlá a dovoluje exaktně zhod‑ notit podíl postižené plíce a odlišit dvě základní kvality postižení – konsolidace (hutná nevzdušnost) a  semi‑konsoli‑ dace (zejména opacity typu mléčného skla [tzv. ground glass opacities], event. postižení v kombinaci s intersticiálními změnami – tzv. crazy paving). HODNOCENÍ RADIOLOGICKÉHO NÁLEZU Pneumonie covid‑19 je virové etiologie, proto její dílčí obraz, respektive jedna základní jednotka postižení, může být shodná s některými jinými virovými záněty (chřipka H1N1) nebo intersti‑ ciálními záněty bakteriálního původu (Chlamydia pneumoniae). Rozsah a cha‑ rakter CT morfologie se liší v závislosti na mnoha faktorech – době od infekce, tíži klinických symptomů, charakteru imunitní odpovědi jednotlivce, změ‑ nách v plicní tkáni již přítomných před nákazou SARS‑CoV‑2. Vůdčími znaky je přítomnost opacit typu mléčného skla, crazy paving nebo konsolidace a  jejich kombinace, tedy poměrně obecná odpověď plicní tkáně na infekci s kombinací intraalveolární exsudace, buněčné aktivace a odpovědi v plicním intersticiu. Při diferenciální diagnostice onemocnění jsou však někte‑ ré známky, které dovolují odlišit pneumonii covid‑19 od ostatních plicních nálezů. Je to příznak haló kolem konso‑ lidací, opět znám i u jiných onemocnění, například u angioinvazivní aspergilózy. Jeho původ může být objasněn podob‑ nými změnami, tedy mikrotrombózami v plicní tkáni u covid‑19, kdy je nález u angioinvazivní aspergilózy podmíněn obstrukcí lumina cév fungálními hyfa‑ mi. Postupným vývojem změn dochá‑ zí k „rozpouštění“ infiltrátů v plicním parenchymu (připodobňuje se rozpou‑ štění cukru – cane sugar dissolving). Mohou být současně pozorovány nálezy ložisek s haló, a současně obraz mapo‑ vité opacity s méně denzním středem. V případě, že nemocný má symptomy již několik dní, je možné objevit i pří‑ znak takzvaného reverzního haló neboli příznak atolu, tedy okrouhlé nebo nepra‑ videlné cyklické postižení plicní tkáně s „normálním“ centrem. Pravděpodobně jde o další stupně změn po příznaku „rozpouštění cukru“. V případě těžšího postižení se objevuje mnohočetné splý‑ vající postižení opacitami typu mléčné‑ ho skla, s rychlým nástupem zesílení intralobulárních sept (crazy paving). Postižení může zasáhnout i  většinu plicního parenchymu, a i když nemocný ještě není v celkovém stavu, který evi‑ dentně vyžaduje intenzivní péči, jeho stav progreduje následně velice rychle tak, že intenzivní péči brzy jeho stav vyžadovat bude. Periferní distribuce je velice cenným diferenciálně diagnos‑ tickým znamením, protože velká část všech ostatních zánětů se vyskytuje především v centrilobulární distribuci a centrálně v plicní tkáni. Bilaterální dis‑ tribuce v kombinaci s výše uvedenými změnami je velmi charakteristická pro covid‑19, a navíc je spojena s kaudální predilekcí změn. V případě mnohočet‑ ného postižení je však postižení již bez predilekce. Při nejistotě, zda nález není způsoben jinou, nezánětlivou etiolo‑ gií – například nemocný po autonehodě a s nálezem difuzního rozsáhlého posti‑ žení, je možné doplnit kontrolní vyšet‑ ření. Podstatný vývoj změn v krátkém odstupu (v řádu 60–120 minut) spíše Obr. 2  AI (artificial intelligence) analýza postižení plicní tkáně u nemocného se střední závažností průběhu covid‑19 pneumonie, nemocný vyšetřen pro dechovou tíseň a podezření na covid‑19 Zdroj: archiv autora Využití výpočetní tomografie v diagnostice covid‑19 /  49 Suppl svědčí pro jinou etiologii – edém plic, plicní kontuzi, krvácení. Vzácné jsou u covid‑19 pneumonie jiné plicní nálezy, a to zejména konsolidace s negativním bronchogramem a s postižením pouze jednoho laloku nebo několika celých segmentů (jinak typické pro pneumo‑ kokovou nebo klebsielovou pneumonii), relativně málo častý je i pleurální výpo‑ tek. Při pochybnosti o etiologii změn v  dorsálních částech plicního paren‑ chymu a podezření, že jde o gravitační atenuace, tedy nevzdušnosti a kolapsy alveolů v závislosti na hydrostatickém tlakovém gradientu, je možno bez‑ prostředně provést vyšetření na břiše, pokud to stav nemocného dovoluje. Tento postup je osvědčený při detekci incipientních změn u intersticiální plicní fibrózy. Gravitační atenuace typicky mizí. Moderní způsoby analýzy obrazových dat se prosazují v současnosti zejména v  hodnocení distribuce a  závažnosti postižení plicní tkáně pomocí metod umělé inteligence a počítačem asistova‑ né diagnostiky. Automatická volumet‑ rická analýza dovoluje hodnotit rozsah zasažené plicní tkáně v poměru k celému objemu plic, ale také hodnotit distribuci v jednotlivých lalocích a posoudit gra‑ ding změn – tedy míru opacit mléčného skla nebo konsolidace. Volumetrie manu‑ ální, provedená radiologem, je velice zatí‑ žena subjektivitou a současně dosahuje rozdílných výsledků mezi jednotlivými vyšetřujícími (inter‑observer disagree‑ ment), ale i mezi jednotlivými měření‑ mi jedním vyšetřujícím (intra‑observer disagreement). Metody strojového učení anebo dokonce hlubokého učení dovolují tyto chyby minimalizovat. Naše vlastní zkušenosti se opírají o volumetrickou diagnostiku pomocí prototypu SyngoVia Lung Infection (Siemens Healthineers, Forchheim, Německo), která využívá techniku hlubokého učení (deep‑lear‑ ning) v odlišení jednotlivých plicních laloků a druhů postižení plicní tkáně. VYUŽITÍ CT NÁLEZU V KLINICKÉ PRAXI Optimálním postupem je, pokud je radiologický obraz hodnocen metodou dvojího čtení, ovšem, je‑li to provozně možné. Druhou zásadou je, že radio‑ logický obraz musí být vždy porovnán s klinickým kontextem. Klinický obraz by měl být znám radiologovi, který provádí hodnocení CT vyšetření. K hodnocení je vhodné použít stupnici pravděpodobnos‑ ti covid‑19 pneumonie (původně vytvo‑ řená Čínskou národní zdravotní autori‑ tou, později modifikována): nález svědčí proti diagnóze covid‑19 (evidentně jiná diagnóza – v našem souboru například miliární tuberkulóza), nález pro covid‑19 nepravděpodobný (plicní edém), nejed‑ noznačný (zánět s intersticiálním posti‑ žením), nález pro covid‑19 pravděpo‑ dobný (typické distribuce i morfologické znaky), nález pro covid‑19 vysoce prav‑ děpodobný  – rozsáhlé oblasti opacit mléčného skla v periferní distribuci), nález s prokázaným agens SARS‑CoV‑2 (aktuálně nyní podle návrhu nizozem‑ ské skupiny CO‑RADS‑1 až CO‑RADS‑6 (Prokop M, et al.). Klinický výstup musí být dán vždy mezioborovou konzultací, eventuálně expertní konzultací. Velmi významným faktorem je však také indikace CT vyšetření, kdy se uka‑ zuje, že ve skupině vyšetření, která jsou indikována u pacientů s pozitivními pří‑ znaky ve smyslu úporného kašle, duš‑ nosti, event. nutnosti oxygenoterapie, je počet nálezů u covid‑19 pozitivních nemocných vysoký (více než 75 %). Naopak, pokud by bylo vyšetření apli‑ kováno u všech nemocných s projevy onemocnění, včetně těch minimálních, bylo by vyšetření pozitivní jen v méně než deseti procentech. Indikovat CT u nemocného s mírnými projevy one‑ mocnění covid‑19 postrádá tedy odů‑ vodnění CT vyšetření a plošné nasazení odporuje správné klinické praxi. Zdá se však, že pokud se eventuální další elevace počtu nemocných s covid‑19 setká s vlnou epidemie chřip‑ ky nebo jiných respiračních onemoc‑ nění, pak se opět zvýší úloha CT jako cenného diferenciálně diagnostického nástroje. Je‑li tedy indikováno vyšetření u nemocných s významnými symptomy, je pak úlohou diagnostického testu nejen zachytit všechna onemocnění, ale také odlišit jednotlivá onemocnění od sebe, a směřovat je tak ke správné léčbě. Naše vlastní zkušenosti s vyšetřová‑ ním skupiny 500 nemocných s klinic‑ kým podezřením na covid‑19 pneumonii (tedy s výraznými klinickými příznaky) v  době aktivní epidemie ukazují, že s právě tímto onemocněním se setká‑ váme v době vrcholící epidemie mírně nad  10 % (v  okrese Domažlice počet infikovaných v  přepočtu přesahoval 500/100 000 v  druhé polovině března a v dubnu 2020). Non‑covid‑19 záněty v naší kohortě tvořily až třetinu přípa‑ dů, jiné klinicky významné nálezy, včetně odhalení neznámých nádorových one‑ mocnění, mohou být přítomny až téměř v  13 %. Velmi důležité aspekty jsou morfologicky negativní nálezy, kterých může být až 43 %. Pouze 7 % z nega‑ tivních nálezů ze všech nemocných se závažnými příznaky (méně než jedno procento ze  všech nemocných) může být onemocnění covid‑19 bez plicních příznaků. Naopak s nemocnými s nega‑ tivním RT‑PCR testem, u nichž jsou jed‑ noznačné známky svědčící pro covid‑19 pneumonii, je nutné jako s nemocnými s covid‑19 zacházet. LITERATURA 1. Ai T, Yang Z, Hou H, et al. Correlation of Chest CT and RT‑PCR Testing in Coronavirus Disease 2019 (covid‑19) in China: A Report of 1014 Cases. Radiology 2020;296:E32–E40. 2. Bai HX, Hsieh B, Xiong Z, et al. Performance of radiologists in differentiating covid‑19 from viral pneumonia on chest CT. Radiology 2020:296:E46‑E54. 3. Bernheim A, Mei X, Huang M, et al. Chest CT Findings in Coronavirus Disease‑19 (covid‑19): Relationship to Duration of Infection. Radiology 2020;119:1000–1001. 4. Fang Y, Zhang H, Xie J, et al. Sensitivity of Chest CT for covid‑19: Comparison to RT‑PCR. Radiology 2020;296:E115–E117. 5. Li K, Wu J, Wu F, et al. The Clinical and Chest CT Features Associated with Severe and Critical covid‑19 Pneumonia. Invest Radiol 2020;55:327–331. 6. Li Y, Xia L. Coronavirus Disease 2019 (covid‑19): Role of Chest CT in Diagnosis and Management. AJR Am J Roentgenol 2020;214:1280–1286. 7. Pan F, Ye T, Sun P, et al. Time Course of Lung Changes On Chest CT During Recovery From 2019 Novel Coronavirus (covid‑19) Pneumonia. Radiology 2020;295:715–721. 8. Prokop M, van Everdingen W, van Rees Vellinga T, et al.; COVID‑19 Standardized Reporting Working Group of the Dutch Radiological Society. CO‑RADS: A Categorical CT Assessment Scheme for Patients Suspected of Having COVID‑19‑Definition and Evaluation. Radiology 2020;296:E97–E104. 9. Yang W, Yan F. Patients with RT‑PCR Confirmed covid‑19 and Normal Chest CT. Radiology 2020;295:E3 10. Zhao W, Zhong Z, Xie X, et al. Relation Between Chest CT Findings and Clinical Conditions of Coronavirus Disease (covid‑19) Pneumonia: A Multicenter Study. AJR Am J Roentgenol 2020:214:1072–1077. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):50–56 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 50  / Covid‑19 u dětí a těhotných COVID‑19 in children and pregnant women MUDr. Tomáš Nečas Dětské oddělení, Krajská nemocnice T. Bati a.s., Zlín SOUHRN Klinický průběh onemocnění covid‑19 u dětí byl od začátku šíření infekce většinou popisován jako mírný, méně závažný než u dospělých, s malým rizikem nutnosti hospitalizace či intenzivní péče. S šířením viru do různých části světa také přibylo studií a dat o dětských pacientech, které potvrdily výše uvedené. V dubnu byly reportovány první případy Kawasaki‑like syndromu z Velké Británie v návaznosti na infekci covid‑19 u dětí, později pojmenované jako multisystémový zánětlivý syndrom u dětí (MIS‑C). Děti větši‑ nou vyžadují jen podpůrnou terapii, v případě vážného průběhu je možné zahájit terapii remdesivirem a dexamethasonem. Průběh u novorozenců je většinou příznivý, jen s minimem symptomů. Těhotné ženy s covid‑19 mají vyšší riziko vážného průběhu. Vertikální přenos z matky na plod je velmi vzácný. Klíčová slova: covid‑19, SARS‑CoV‑2, děti, těhotenství, MIS‑C Nečas T. Covid‑19 u dětí a těhotných. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):50–56. SUMMARY The clinical course of COVID‑19 in children has been described as mild, less severe than in adults, with little risk of hospitalization or intensive care. With the spread of the virus to different parts of the world, there have also been more studies and data on pediatric patients that have confirmed the above mentioned facts. In April, the first cases of Kawasaki‑like syndrome from the United Kingdom were reported following COVID‑19 infection in children, later referred to as multisystem inflammatory syndrome in children (MIS‑C). Children usually require only supportive therapy, in case of a severe course, it is possible to start treatment with remdesivir and dexamethasone. The course in newborns is usually favorable, with only minimal symptoms. Pregnant women with COVID‑19 have a higher risk of a severe illness compared with nonpregnant peers. Vertical transmission from mother to fetus is very rare. Key words: COVID‑19, SARS‑CoV‑2, children, pregnancy, MIS‑C Necas T. COVID‑19 in children and pregnant women. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):50–56. ÚVOD Koncem roku 2019 byly v Číně popsány první případy koronavirového onemoc‑ nění 2019 (covid‑19), které má celosvě‑ tové dopady zejména na zdravotnictví a ekonomiku. Do začátku října 2020 Světová zdravotnická organizace ohlá‑ sila více než 36 milionů potvrzených případů infekce virem SARS‑CoV‑2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), který má za následek více než 1 milion úmrtí po celém světě.1 Z dosavadních údajů plyne, že u dětí se častěji vyskytuje asymptomatický a mírný průběh než u dospělých. EPIDEMIOLOGIE Přesná epidemiologická data pro covid‑19 u dětí nejsou známa. Důvodem je nejednotná definice onemocnění, roz‑ dílná indikační kritéria pro screening či diagnostiku, často nízká dostupnost testování a také vysoký podíl asympto‑ matických jedinců.2 Pravděpodobně první případ infekce virem SARS‑CoV‑2 u dítěte byl popsán 20. 1. 2020 v čínském Shenzenu.3  V pub‑ likovaných souborech pacientů popisují‑ cích klinický průběh a epidemiologickou situaci na konci roku 2019 a na jaře 2020 tvořily děti asi 1–5 % případů.4 Počátkem září 2020 v USA tvořily děti téměř 16 % nově diagnostikovaných případů.5 Medián věku byl v  různých studiích 3,3–11 let, děti mladší jednoho roku byly zastoupeny častěji než v celkové popu‑ laci. Chlapci byli stejně jako v dospělé populaci zastoupeni častěji než dívky.2 Role dětí v šíření infekce zatím neby‑ la uspokojivě popsána a vysvětlena.6,7 Podle recentní metaanalýzy jsou děti ve srovnání s dospělými méně náchyl‑ né k infekci virem SARS‑CoV‑2.8 Autoři uvádějí, že jsou k dispozici slabé důka‑ zy, že děti a adolescenti hrají v přenosu infekce menší roli než dospělí. Riziko Covid‑19 u dětí a těhotných /  51 Suppl přenosu infekce mezi dětmi ve školních a předškolních zařízeních je podle publi‑ kovaných mezinárodních dat malé, stej‑ ně jako riziko přenosu z dítěte na perso‑ nál (nízká a velmi nízká kvalita důkazů). V rodinných clusterech je většinou tzv. index case dospělý člen domácnosti, ve školních clusterech často pedagog.9 Se začátkem školního roku se situace mění velmi dynamicky a v ČR byly již popsány clustery i ve školních kolektivech.10 Tento trend je očekáván zejména v regionech se silným komunitním šířením. VirovánáložSARS‑CoV‑2u dětíjesrov‑ natelná s virovou náloží u dospělých.11,12 PATOFYZIOLOGIE U dětí je obecně popisován méně závaž‑ ný průběh než u dospělých pacientů.13 Existuje několik hypotéz, proč tomu tak je.14 Děti mohou mít nižší imunit‑ ní odpověď na SARS‑CoV‑2, přičemž syndrom „cytokinové bouře“ pravdě‑ podobně hraje zásadní roli u těžkých průběhů covid‑19. Roli také může hrát nižší exprese angiotenzin konvertujícího enzymu 2 v respiračním traktu či méně poškozený endotel cév v dětském věku. Jako další protektivní faktor se může uplatnit zkřížená imunita, zejména ta buněčná, po prodělaných běžných koro‑ navirových respiračních infekcích.15 KLINICKÉ PŘÍZNAKY A PRŮBĚH U dětí, které onemocní, jsou projevy covid‑19 podobné jako u dospělých, ale s nižší závažností.16 Nutnost hospitali‑ zace u dětí je méně častá než u dospě‑ lých (8,0 na 100 000 obyvatel vs. 164,5 na 100 000 obyvatel).17 Četnost asymp‑ tomatických jedinců v populaci se u dětí odhaduje na  4,4–23 % a  je vyšší než u dospělých.2 Vzhledem k nízké pro‑ testovanosti dětské populace může být tento odhad ještě výrazně podhodno‑ cen. Např. ve francouzské multicentrické studii bylo v nemocničním prostředí až 45 % dětí s prokázaným SARS‑CoV‑2 bez klinických příznaků.18 V největším čínském publikovaném pediatrickém souboru laboratorně potvrzených či podezřelých přípa‑ dů (2 143 dětí) byla většina pacientů (94,1 %) asymptomatických či s mír‑ nými nebo středně závažnými přízna‑ ky. Na konci května 2020 byly klinické informace dostupné v americké pedia‑ trické kohortě u 5 188 dětí ve věku 0 až 9 let a u 12 689 děti ve věku 10 až 19 let.16 Příznaky byly různorodé – nejčastěji byl popsán kašel, dušnost a horečka (kolem 60 % v  obou věkových kohortách). Myalgie a bolesti v krku se vyskytovaly více u starších dětí (10 % vs. 30 % a 13 % vs. 29 %). Výskyt gastrointestinálních příznaků (nauzea, zvracení, průjem a bolesti břicha) byl v obou kohortách podobný; tyto potíže se mohou objevit i bez respiračních příznaků.14 Kožní symptomy nejsou podle lite‑ rárních údajů častým nálezem a nema‑ jí jednotnou charakteristiku.20,21 Byly popsány morfy charakteru makulopa‑ pulózního exantému, kopřivky, livedo reticularis („cutis marmorata“) či livid‑ ní noduly na distálních článcích prstů nohy, tzv. „covid toes“. Ztráta čichu (anosmie) či chuti (ageu‑ zie) jsou častým příznakem u dospělých. U dětí bývají uváděny jen zřídka, nejspíše díky problematické diagnostice u dětí.2 Klinický průběh covid‑19 u dětí může být podobný chřipce.4 Tuto hypotézu podporují data ze  souboru 366 dětí mladších 16 let hospitalizovaných pro respirační příznaky ve  třech nemoc‑ nicích v okolí Wu-chanu v časné fázi epidemie mezi 7. a 15. lednem 2020. Pouze 1,6 %  pacientů mělo proká‑ zán SARS‑CoV‑2 a  naopak chřipka typu A či B byla prokázána u 11,8 %.22 Těžké průběhy covid‑19 u dětí jsou vzácné, ale byly popsány.23 K 31. 7. 2020 uvádělo americké CDC 391 814 případů covid‑19 a 121 úmrtí asociovanými se SARS‑CoV‑2 u osob mladších 21 let. Rizikové faktory pro těžký průběh jsou podobné jako u dospělých (nádorová onemocnění,obezita,chronickéonemoc‑ nění srdce či ledvin, imunodeficit v sou‑ vislosti s transplantací, srpkovitá anemie, diabetes mellitus aj.).14 K  19.  9.  2020 bylo podle dat CDC z celkem 277 285 diagnostikovaných školou povinných dětí ve věku 5 až 17 let hospitalizováno 1,2 %, intenzivní péči vyžadovalo 0,1 % a zemřelo 51 dětí (< 0,1 %).24 Klinický průběh u  novorozen‑ ců s  covid‑19 bývá většinou bezpří‑ znakový, mírný či středně závažný (88 %).25  V malých sériích novorozen‑ ců matek s covid‑19 z jara 2020 nebyl prokázán SARS‑CoV‑2 v  mateřském mléce, amniové tekutině, pupečníkové krvi ani v nazofaryngeálním stěru dítěte.2 Vertikální přenos z matky na dítě však již byl popsán. V ostatních případech je většinou přenos realizován kapénkami od matky v průběhu porodu či po poro‑ du. V systematickém přehledu, do kte‑ rého bylo zahrnuto 936 novorozenců narozených matkám s  covid‑19, bylo infikováno do 48 hodin od porodu 2,9 % dětí.26 Nejčastějším příznakem u novoro‑ zenců je dyspnoe (40 %), horečka (32 %) a problémy s krmením (24 %).25 LABORATORNÍ NÁLEZY Podle systematického přehledu 38 stu‑ dií, kam bylo zahrnuto 655 dětí, nejsou pro covid‑19 typické žádné laborator‑ ní nálezy.25 Elevace parametrů zánětu (C‑reaktivní protein či prokalcitonin) byla zaznamenána u 31,1 % pacientů. Kreatinkinázaa aktivitajaterníchenzymů byly zvýšeny u 14,5 % a 12,4 % pacien‑ tů. Krevní obraz byl u většiny pacien‑ tů v  normě, 17,1 % mělo leukopenii, lymfopenie či neutropenie se vyskytla u 13,3 % pacientů. ZOBRAZOVACÍ METODY Ve stejném systematickém přehledu byly popsány radiologické nálezy u 674 dětí.25 Z nich mělo 49,1 % abnormní radiolo‑ gický nález, a to včetně 15 % asympto‑ matických dětí. U více než 70 % pacien‑ tů bylo provedeno vyšetření výpočetní tomografií (computed tomography, CT) hrudníku – třetina těch s abnormním nálezem měla patrny typické opacity cha‑ rakteru mléčného skla, třetina nespeci‑ fické jednostranné a třetina nespecifické oboustranné infiltráty. MULTISYSTÉMOVÝ INFLAMATORNÍ SYNDROM U DĚTÍ V průběhu dubna 2020 se začaly ve Velké Británii objevovat častěji případy nekompletního Kawasakiho syndromu či syndromu toxického šoku.27 Od  té doby bylo popsáno mnoho podobných případů z různých částí světa.28 Existuje několik termínů označujících tento syn‑ drom (multisystem inflammatory syn‑ drom in children [MIS‑C], pediatric multisystem inflammatory syndrome, pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS‑CoV‑2 nebo pediatric hyperin‑ flammatory syndrome). Stejně tak exi‑ stuje množství diagnostických kritérií, přičemž všechna zahrnují horečku, ele‑ vaci parametrů zánětu a poruchu funkce některé orgánové soustavy.2 Incidence u osob do 21 let je odhado‑ vána na 2 případy na 100 000 obyvatel. První případy byly popsány ve Velké Británii29 , později také v jiných evrop‑ ských státech30,31 a  USA32,33 . Nebyly popsány žádné případy z  Číny nebo jiných asijských zemí postižených v první vlně covid‑19.28 Zatímco většina pacientů s MIS‑C splňuje kritéria kompletního či nekom‑ pletního Kawasakiho syndromu, epi‑ demiologické charakteristiky obou onemocnění se liší.28 MIS‑C postihu‑ je starší děti a  adolescenty, většinou bez komorbidit, častěji hispánského Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):50–56 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 52  / či afroamerického etnického původu. Naopak klasická forma Kawasakiho syndromu se častěji vyskytuje u malých dětí, nejvíce v zemích východní Asie či u dětí asijského původu.28 Většina pacientů má několik dní trva‑ jící horečky, gastrointestinální či respi‑ rační příznaky, které však nejsou domi‑ nující. Někdy se objevují i neurologické symptomy, jako např. bolesti hlavy, vyšší dráždivost,  letargie, vzácněji i  křeče, encefalopatie, svalová slabost, menin‑ goencefalitida aj.34 Z vážných příznaků se v 32–76 % vyskytuje šok, až 64 % pacien‑ tů splňuje kritéria Kawasakiho syn‑ dromu, 51–90 % pacientů má nějakou formu postižení srdce (ultrazvukový nález na srdci a/nebo elevaci troponinu a/nebo elevaci BNP [natriuretický peptid typu B]). U více než poloviny případů se popisuje respirační selhání vyžadující neinvazivní či invazivní ventilační pod‑ poru, akutní selhání ledvin či některá z forem serositidy.28 Nejčastěji byly u  pacientů s  MIS‑C popisovány tyto laboratorní nálezy: eleva‑ ce parametrů zánětu (C‑reaktivní protein, neutrofily, feritin, sedimentace), trombo‑ cytopenie, lymfopenie, elevace hodnot triglyceridů, D‑dimerů či fibrinogenu.2 Průběh onemocnění je většinou závaž‑ ný, s častou nutností intenzivní péče včet‑ ně invazivní ventilační podpory. Podle systematického přehledu 39 relevantních studiízahrnující662dětívyžadovalo71 % intenzivní péči a 60,1 % potřebovalo pod‑ poru vazopresory, 1,7 % dětí zemřelo.27 Závažnost průběhu infekce covid‑19 nepredikuje riziko rozvoje MIS‑C, a ten se může tedy projevit s latencí i u z počát‑ kuasymptomatických pacientů.MIS‑Cse typicky manifestuje 3–4 týdny po prodě‑ laném onemocnění covid‑19, což vysvět‑ luje pozitivitu protilátek a častou nega‑ tivitu RT‑PCR ze stěrů z nazofaryngu. Ve srovnání s Kawasakiho syndromem se u MIS‑C častěji vyskytuje aneurysma koronárních arterií (1,3 % vs. 7,1 %).27 Léčba je podpůrná a v případech pub‑ likovaných sérií pacientů se zkoušela experimentální léčba. Byly podávány např. kombinace IVIG (intravenózní imunoglobuliny) + kyselina acetylsa‑ licylová, steroidy, antagonisté recep‑ toru interleukinu (IL) 6 a 1 či TNF‑α (tumor nekrotizujícího faktoru alfa).2 Dlouhodobé následky onemocnění zatím nejsou známy. U většiny pacientů s kardiálním postižením dojde k nor‑ malizaci funkce, podle některých pub‑ likovaných prací má asi 27 % pacientů v době propuštění z nemocnice mírně sníženou kardiální funkci.35 Zahraniční odborné společnosti a významné pediatrické instituce vyda‑ ly doporučení pro diagnostiku a léčbu MIS‑C36,38,40 , podrobně je management popsán i v databázi UpToDate.28 LÉČBA COVID‑19 Většina pacientů vyžaduje jen podpůr‑ nou a symptomatickou léčbu kyslíkem, antipyretiky a hydrataci. Studie nových léčiv v časných fázích vývoje nezařazují dětské pacienty, a proto máme i v sou‑ časné době jen minimum dat k efektivitě a bezpečnosti těchto experimentálních přípravků u děti.37 Americká ani evrop‑ ská léková agentura zatím neschválila žádnou specifickou terapii covid‑19 u dětí mladších 12 let. Remdesivir je podmínečně registro‑ ván pro použití u dospívajících (ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 40 kg) s covid‑19 s pneumonií vyžadujících doplňkovou oxygenote‑ rapii.39 Bezpečnost ani účinnost u dětí zatím nebyla u remdesiviru potvrzena.41 Podrobněji je použití remdesiviru popsá‑ no v doporučení amerických dětských infektologů a farmaceutů42 či v austral‑ ských národních doporučeních.46 Jeho aplikace by měla být ideálně vázána na klinickou studii. DexamethasonbylschválenEvropskou lékovou agenturou k použití u dospívají‑ cích (ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 40 kg) s covid‑19 vyžadujících oxygenoterapii.43 Použití jiných přípravků, jako jsou např. inhibitory IL‑6 (tocilizumab), rekonvales‑ centní plazma, jiná antivirotika než rem‑ desivir (např. lopinavir/ritonavir), chlo‑ rochin, hydroxychlorochin či ivermektin se nedoporučuje mimo klinické studie.44 NEPŘÍMÉ DOPADY NA ZDRAVÍ DĚTÍ Kromě výše uvedených klinických přízna‑ ků může mít pandemie covid‑19 množ‑ ství nepřímých dopadů na zdraví dětí. UNICEF v recentní analýze uvádí, že dopady pandemie covid‑19 jsou nejví‑ ce ohroženy děti v rozvojových státech a děti z rodin se socioekonomickými pro‑ blémy.45 Do konce roku 2020 by mohlo přibýt 117 milionů dětí žijících v příjmo‑ vě chudých rodinách. Pro více než 1,5 miliardu dětí ve světě byly uzavřeny školy a v některých zemích až 80 % žáků nemá přístup k internetu. Počet podvyživených dětí by se mohl v důsledku covid‑19 zvý‑ šit ke konci roku 2020 až o 36 milionů. Asi 80 milionů dětí mladších než 1 rok v 68 státech světa může letos kvůli dopa‑ dům pandemie promeškat povinná očko‑ vání. V případě šestiměsíčního omezení preventivní péče může být 124 000 dětí infikováno virem HIV (human immu‑ nodeficiency virus, virus lidské imunitní nedostatečnosti). Mnohé práce dokazují, že protiepide‑ mická opatření v kombinaci se strachem z  covid‑19 způsobila výrazný pokles objemu péče o děti v akutním stavu.47–49,51 Data z USA prokazují pokles proočko‑ vanosti povinnými vakcínami v průběhu jarní vlny covid‑19, v některých věko‑ vých kategoriích až o 21,5 %.50 Po znovuotevření škol byla v mnoha zemích frontální výuka částečně či úplně nahrazena distančními online forma‑ mi. Znevýhodněny nebyly pouze děti z  rodin s  nižším socioekonomickým statusem, ale také děti s chronickými onemocněními – např. s ADHD (poru‑ cha pozornosti s hyperaktivitou, atten‑ tion deficit hyperactivity disorder).53 Byl také zaznamenán vyšší výskyt depresí a úzkostných poruch u dětí52,54 a vyšší výskyt syndromu týraného, zneužívané‑ ho a zanedbávaného dítěte.55–57) VAKCÍNA Předpokládá se, že vakcinace bude jed‑ ním z nejdůležitějších prvků boje proti pandemii covid‑19. Na začátku října 2020 bylo ve vývoji 213 vakcín, u 35 z nich již probíhala klinická fáze testování.58 Žádná z probíhajících studií zatím do testování nezařazuje děti. Vakcíny jsou vyvíjeny na  několika technologických platfor‑ mách,jakna těchjižosvědčenýcha po­užívaných (živé atenuované, inaktivované, polysacharidové), tak i těch vyvinutých v poslední dekádě (DNA/RNA vakcíny, rekombinantní proteinové, virové vek‑ tory).59 Většina kandidátních vakcín se zaměřuje na tvorbu imunitní odpovědi na protein S na povrchu SARS‑CoV‑2.60 Zatím byly publikovány výsledky klinic‑ kých studií tří kandidátních vakcín.61,62,64 Všechny prokázaly dostatečnou celulární i humorální imunogenitu. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly únava, bolesti hlavy a horečka.2 TĚHOTNÉ A NOVOROZENCI Riziko získání infekce covid‑19 u těhot‑ ných se neliší ve srovnání s netěhotnými ženami stejného věku, těhotné jsou však ve vyšším riziku vážného průběhu one‑ mocnění.63 Role cytokinové bouře, která je důležitým patofyziologickým mecha‑ nismem u těžkých průběhů covid‑19, není v těhotenství jasně definována.65 Data, ze kterých v současné době vychá‑ zíme, trpí mnoha nedostatky – zejména postrádají vhodnou kontrolní skupinu pacientek, které nejsou těhotné.70 Covid‑19 u dětí a těhotných /  53 Suppl V recentním systematickém přehledu více než 11 000 těhotných žen s covid‑19 byly popsány tyto údaje: pneumonii mělo 49 % žen, těžký průběh prodělalo 13 % žen, 4 % vyžadovalo intenzivní péči, u 3 % byla nutná invazivní venti‑ lační podpora a 0,6 % zemřelo.63 Těhotné s covid‑19 měly vyšší riziko potřeby intenzivní péče než netěhotné ženy s covid‑19. Rizikové faktory pro nutnost intenzivní péče byly věk > 35 let, obezi‑ ta, hypertenze a diabetes mellitus. Studie má však mnoho nedostatků, zejména tzv. výběrové zkreslení – většinou se jednalo o ženy, které navštívily nemoc‑ nice v souvislosti s blížícím se porodem a byly zařazeny i ženy jen se suspektní diagnózou covid‑19.65  V souboru téměř 600 těhotných žen s covid‑19 z USA bylo 55 % asymptomatických při přijetí, 16 % bylo přijato na jednotku intenzivní péče, 8,5 % vyžadovalo invazivní venti‑ laci a 0,7 % zemřelo.67 Předčasné porody a četnost provede‑ ní císařského řezu byly ve většině studií vyšší u žen s covid‑19 ve srovnání s běž‑ nou populací. Je však velmi pravděpo‑ dobné, že u těhotných žen infikovaných ve třetím trimestru je lékaři elektivně volen porod sekcí. To nejspíše souvisí s představou, že předčasným porodem výrazně ulevíme těhotné s těžkým prů‑ během covid‑19  – toto však nebylo potvrzeno.65 Výše zmíněný systematic‑ ký přehled uvádí, že 17 % žen porodilo předčasně a 65 % porodů bylo ukončeno sekcí.63 Avšak pouze 5 % předčasných porodů bylo spontánních, ostatní byly iatrogenní. Podle dostupných limito‑ vaných dat není u pacientek s covid‑19 vyšší riziko potratu.65 Vertikální přenos z matky na plod je velmi vzácný a ve většině publikovaných souborů nebyl prokázán. Význam pro další vývoj dítěte a klinické dopady kon‑ genitální infekce zatím nejsou známy.65 Přesvědčivě byly zatím popsány jen dva případy vertikálního přenosu.66,68  V obou případech proběhl porod mezi 35. a 36. týdnem gestace a SARS‑CoV‑2 byl prokázán z placenty i z biologické‑ ho materiálu novorozenců. Jedno dítě mělo přechodně mírnou hypotermii, hypoglykemii a potíže s krmením, což spíše souviselo s předčasným porodem. Respirační příznaky nebyly přítomny. Druhý novorozenec musel být po poro‑ du resuscitován včetně nutnosti intubace, po šesti hodinách byl extubován, třetí den došlo k rozvoji vyšší dráždivosti, měl problémy s krmením, objevil se axiální hypertonus a opistotonus. Stav se však bez nutnosti specifické terapie norma‑ lizoval, celkově po 18 dnech byl chla‑ pec propuštěn do domácí a ambulantní péče. Kontrola ve dvou měsících věku prokázala výrazné zlepšení hypertonu a normální motorický vývoj. Několik menších studií neprokázalo přítomnost SARS‑CoV‑2 v mateřském mléce matek s  covid‑19.65 Jiné studie v několika málo vzorcích pomocí PCR (polymerázová řetězová reakce, polyme‑ rase chain reaction) SARS‑CoV‑2 proká‑ zaly. Pozitivita PCR v mateřském mléce však ještě nepotvrzuje viabilitu viru, což dokladuje recentní studie z USA.69 Americká pediatrická akademie koje‑ ní v případě covid‑19 pozitivních matek doporučuje. Je však nutné dodržovat maximální možný bariérový režim (rouš‑ ka, důkladná hygiena rukou).71 Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví (FIGO) publikovala něko‑ lik doporučených postupů pro prenatální péči a management porodu.72 ZÁVĚR Klinický průběh covid‑19 u  dět‑ ských pacientů včetně novorozenců je ve většině případů mírný. Stavy vyžadující intenzivnípéči(zejménapacientis MIS‑C) nejsou časté a smrtnost se v těchto přípa‑ dech pohybuje nejvýše v jednotkách pro‑ cent. Těhotné ženy jsou ve vyšším riziku vážného průběhu covid‑19. Vertikální přenos z matky na plod je výjimečný. Teprve další studie, včetně těch s delší periodou sledování přinesou komplex‑ ní obraz o onemocnění covid‑19 u dětí a těhotných a jejich přímých i nepřímých dlouhodobých následcích. LITERATURA 1. WHO Coronavirus Disease (COVID‑19) Dashboard | WHO Coronavirus Disease (COVID‑19) Dashboard [online]. [cit. 2020‑10‑03]. Dostupné na: https://covid19.who.int/ 2. Rabinowicz S, Leshem E, Pessach IM. COVID‑19 in the Pediatric Population— Review and Current Evidence. Curr Infect Dis Rep 2020;22:29. 3. Chan JFW, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person‑to‑person transmission: a study of a family cluster. Lancet 2020;395:514–523. 4. Ludvigsson JF. Systematic review of COVID‑19 in children shows milder cases and a better prognosis than adults. Acta Paediatr 2020 Jun;109(6):1088‑1095. 5. Sisk B, Cull W, Harris JM, et al. National Trends of Cases of COVID‑19 in Children Based on US State Health Department Data. Pediatrics 2020 [cit. 2020‑10‑03]. Dostupné na: https://pediatrics.aappublications.org/ content/early/2020/09/23/ peds.2020‑027425 6. Munro APS, Faust SN. Children are not COVID‑19 super spreaders: Time to go back to school [online]. BMJ Publishing Group. 1. červenec 2020 [cit. 2020‑10‑03]. Dostupné na: https://adc.bmj.com/ content/archdischild/early/2020/05/05/ archdischild‑2020‑319474.full.pdf 7. Li X, Xu W, Dozier M, et al. The role of children in transmission of SARS‑CoV‑2: A rapid review. J Glob Health 2020;10:011101. 8. Viner RM, Mytton OT, Bonell C, et al. Susceptibility to SARS‑CoV‑2 Infection Among Children and Adolescents Compared With Adults. JAMA Pediatrics [online]. 2020 [cit. 2020‑10‑03]. Dostupné na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 32975552/ 9. The National Collaborating Centre For Methods And Tools. Rapid Review Update 7: What is the specific role of daycares and schools in COVID‑19 transmission? Executive Summary Background [online]. 2020 [cit. 2020‑10‑04]. Dostupné na: https://www.nccmt.ca/knowledge‑ repositories/covid‑19‑rapid‑ evidence‑service. 10. Chlíbek R. Nezbytná protiepidemická opatření – 17.9.2020. nedatováno. 11. Yonker LM, Neilan AM, Bartsch Y, et al. SARS‑CoV‑2: Clinical Presentation, Infectivity, and Immune Responses. J Pediatrics [online]. 2020. Dostupné na: https://www.sciencedirect.com/ science/article/pii/S0022347620310234. 12. Heald‑Sargent T, Muller WJ, Zheng X, et al. Age‑related differences in nasopharyngeal severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS‑CoV‑2) levels in patients with mild to moderate coronavirus disease 2019 (COVID‑19). JAMA Pediatr 2020;174:902–903. 13. Information for Pediatric Healthcare Providers [online]. [cit. 2020‑10‑03]. Dostupné na: https://www.cdc.gov/ coronavirus/2019‑ncov/hcp/ pediatric‑hcp.html 14. Deville JG, Song E, Pouellette C. Coronavirus disease 2019 (COVID‑19): Clinical manifestations and diagnosis in children – UpToDate. In: UpToDate Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):50–56 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 54  / [online]. 2020 [cit. 2020‑10‑04]. Dostupné na: https://www.uptodate.com/contents/ coronavirus‑disease‑2019‑covid‑19‑ clinical‑manifestations‑and‑diagnosis‑ in‑children#H2199885834 15. Banoun H. COVID19: Cross‑Immunity with Other Coronaviruses, Immunopathological Phenomena. SSRN Electronic Journal [online]. 2020 [cit. 2020‑10‑04]. Dostupné na: https://www.researchgate.net/ publication/343459089_COVID19_ Cross‑Immunity_with_Other_ Coronaviruses_Immunopathological_ Phenomena 16. Stokes EK, Zambrano LD, Anderson KN, et al. Coronavirus Disease 2019 Case Surveillance — United States, January 22–May 30, 2020. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report 2020;69:759–765. 17. Kim L, Whitaker M, O’Halloran A, et al. Hospitalization Rates and Characteristics of Children Aged <18 Years Hospitalized with Laboratory‑Confirmed COVID‑19 — COVID‑NET, 14 States, March 1–July 25, 2020. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report 2020;69:1081–1088. 18. Poline J, Gaschignard J, Leblanc C, et al. Systematic Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Screening at Hospital Admission in Children: A French Prospective Multicenter Study. Clin Infect Dis 2020 Jul 25;ciaa1044. 19. Dong Y, Mo X, Hu Y, et al. Epidemiological Characteristics of 2143 Pediatric Patients With 2019 Coronavirus Disease in China. J Emerg Med 2020;58:712–713. 20. Casas GC, Català AG, Hernández C, et al. Classification of the cutaneous manifestations of COVID‑19: a rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 375 cases. Br J Dermatol 2020;183:71–77. 21. Manalo IF, Smith MK, Cheeley J, Jacobs R. A dermatologic manifestation of COVID‑19: Transient livedo reticularis. J Am Acad Dermatol 2020;83:700. 22. Liu W, Zhang Q, Chen J, et al. Detection of Covid‑19 in Children in Early January 2020 in Wuhan, China. N Engl J Med 2020;382:1370–1371. 23. Sun D, Li H, Lu XX, et al. Clinical features of severe pediatric patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan: a single center’s observational study. J Clin Virol 2020;127:104377. 24. Leeb RT, Price S, Sliwa S, et al. COVID‑19 Trends among school‑aged children — United States, March 1–September 19, 2020. MMWR 2020;69:1410–1415. 25. Liguoro I, Pilotto C, Bonanni M, et al. SARS‑COV‑2 infection in children and newborns: a systematic review. Eur J Pediatr 2020:1–18. 26. Kotlyar AM, Grechukhina O, Chen A, et al. Vertical transmission of coronavirus disease 2019: a systematic review and meta‑analysis. Am J Obstet Gynecol 2020;S0002‑9378(20)30823‑1. 27. Ahmed M, Advani S, Moreira A, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children: A systematic review. EClinicalMedicine [online]. 2020. Dostupné na: https://www.thelancet.com/ journals/eclinm/article/PIIS2589‑ 5370(20)30271‑6/fulltext 28. Son MBF, Friedman K. Coronavirus disease 2019 (COVID‑19): Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS‑C) clinical features, evaluation, and diagnosis. In: TED. W. POST, ed. UpToDate. 2020. 29. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, et al. Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS‑CoV‑2. JAMA 2020;324:259–269. 30. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, et al. An outbreak of severe Kawasaki‑like disease at the Italian epicentre of the SARS‑CoV‑2 epidemic: an observational cohort study. Lancet 2020;395:1771–1778. 31. Dallan C, Romano F, Siebert J, et al. Septic shock presentation in adolescents with COVID‑19. Lancet Child Adolesc Health 2020;4:e21–e23. 32. Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children in New York state. N Engl J Med 2020;383:347–358. 33. Cheung EW, Zachariah P, Gorelik M, et al. Multisystem inflammatory syndrome related to COVID‑19 in previously healthy children and adolescents in New York City. JAMA 2020;324:294–296. 34. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, et al. Multisystem inflammatory syndrome in U.S. Children and adolescents. N Engl J Med 2020;383:334–346. 35. Capone CA, Subramony A, Sweberg T, et al. Characteristics, cardiac involvement, and outcomes of multisystem inflammatory syndrome of childhood associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 Infection. J Pediatrics 2020;224:141–145. 36. Henderson LA, Canna SW, Friedman KG, et al. American College of Rheumatology Clinical Guidance for Pediatric Patients with Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS‑C) Associated with SARS‑CoV‑2 and Hyperinflammation in COVID‑19. Arthritis Rheumatol 2020;10.1002/art.41454. 37. Hwang TJ, Randolph AG, Bourgeois FT. Inclusion of children in clinical trials of treatments for coronavirus disease 2019 (COVID‑19). JAMA Pediatr 2020 May 7. Online ahead of print. 38. RCPCH. Guidance – Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID‑19 (PIMS) | RCPCH [online]. 2020 [cit. 2020‑10‑09]. Dostupné na: https://www.rcpch.ac.uk/resources/ guidance‑paediatric‑multisystem‑ inflammatory‑syndrome‑temporally‑ associated‑covid‑19‑pims 39. Státní ústav pro kontrolu léčiv. Evropská agentura pro léčivé přípravky doporučila udělit remdesiviru podmínečnou registraci, Státní ústav pro kontrolu léčiv [online]. [cit. 2020‑10‑06]. Dostupné na: http://www.sukl.cz/sukl/ evropska‑agentura‑pro‑lecive‑pripravky‑ doporucila‑udelit 40. Children’s Hospital Of Philadelphia, USA. Multisystem Inflammatory Syndrome (MIS‑C) Clinical Pathway — Emergency, ICU and Inpatient | Children’s Hospital of Philadelphia [online]. 2020 [cit. 2020‑10‑09]. Dostupné na: https://www.chop.edu/clinical‑pathway/ multisystem‑inflammatory‑syndrome‑ mis‑c‑clinical‑pathway# 41. CDC. Coronavirus Disease 2019 (COVID‑19) – Information for Pediatric Healthcare Providers [online]. [cit. 2020‑10‑06]. Dostupné na: https://www.cdc.gov/ coronavirus/2019‑ncov/hcp/ pediatric‑hcp.html 42. Chiotos K, Hayes M, Kimberlin DW, et al. Multicenter interim guidance on use of antivirals for children with COVID‑19/SARS‑CoV‑2. J Pediatric Infect Dis Soc 2020:piaa045. 43. EMA. EMA endorses use of dexamethasone in COVID‑19 patients on oxygen or mechanical ventilation | European Medicines Agency [online]. [cit. 2020‑10‑06]. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/news/ ema‑endorses‑use‑dexamethasone‑ covid‑19‑patients‑oxygen‑mechanical‑ ventilation 44. Deville JG, Song E, Ouellette CP. Coronavirus disease 2019 (COVID‑19): Management in children. In: UpToDate [online]. 2020 [cit. 2020‑10‑06]. Dostupné na: https://www.uptodate.com/contents/ coronavirus‑disease‑2019‑covid‑19‑ management‑in‑children?topicRef= 127488&source=see_link#H1246535226 45. Unicef. COVID‑19 and children – UNICEF DATA [online]. 2020 [cit. 2020‑10‑06]. Dostupné na: https://data.unicef.org/ covid‑19‑and‑children/ 46. National Covid‑19 Clinical Evidence Taskforce. Australian guidelines for the clinical care of people with COVID‑19 [online]. 2020 [cit. 2020‑10‑09]. Dostupné na: https://app.magicapp.org/#/ guideline/4492 47. Scaramuzza A, Tagliaferri F, Bonetti L, et al. Changing admission patterns in paediatric emergency departments during the COVID‑19 pandemic. Arch Dis Child 2020;105:704–706. 48. Isba R, Edge R, Jenner R, et al. R. Where have all the children gone? Decreases in paediatric emergency department attendances at the start of the COVID‑19 pandemic of 2020. Arch Dis Child 2020;105:704. 49. Chaiyachati BH, Agawu A, Zorc JJ, Balamuth F. Trends in pediatric emergency department utilization after institution of coronavirus Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):50–56 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 56  / disease‑19 mandatory social distancing. J Pediatr 2020;S0022‑3476(20)30905‑7. 50. Bramer CA, Kimmins LM, Swanson R, et al. Decline in child vaccination coverage during the COVID‑19 pandemic – Michigan Care Improvement Registry, May 2016‑May 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:630–631. 51. Pikoulis E, Solomos Z, Riza E, et al. Gathering evidence on the decreased emergency room visits during the coronavirus disease 19 pandemic. Public Health 2020;185:42–43. 52. Singh S, Roy D, Sinha K, et al. Impact of COVID‑19 and lockdown on mental health of children and adolescents: A narrative review with recommendations. Psychiatry Res 2020;293:113429. 53. Zhang J, Shuai L, Yu H, et al. Acute stress, behavioural symptoms and mood states among school‑age children with attention‑deficit/hyperactive disorder during the COVID‑19 outbreak. Asian J Psychiatr 2020;51:102077. 54. Lee J. Mental health effects of school closures during COVID‑19. Lancet Child Adolesc Health 2020;4:421. 55. Cohen R, Silliman I, Bosk EA. Vulnerable youth and the COVID‑19 pandemic. Pediatrics 2020;146:e20201306. 56. Thomas EY, Anurudran A, Robb K, Burke TF. Spotlight on child abuse and neglect response in the time of COVID‑19. Lancet Public Health 2020;5:e371. 57. Sidpra J, Abomeli D, Hameed B, et al. Rise in the incidence of abusive head trauma during the COVID‑19 pandemic. Arch Dis Child 2020;archdischild‑2020‑319872. 58. Milken Institute. COVID‑19 Vaccine Tracker. 2020 [online]. [cit. 2020‑10‑06]. Dostupné na: https://www.covid‑19vaccinetracker.org/ 59. Koirala A, Joo YJ, Khatami A, et al. Vaccines for COVID‑19: The current state of play. Paediatr Respir Rev 2020;35:43–49. 60. Jeyanathan M, Afkhami S, Smaill F, et al. Immunological considerations for COVID‑19 vaccine strategies. Nat Rev Immunol 2020:1–18. 61. Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al. An mRNA Vaccine against SARS‑CoV‑2 — Preliminary Report. N Engl J Med 2020;NEJMoa2022483. 62. Zhu FC, Li YH, Guan XH, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type‑5 vectored COVID‑19 vaccine: a dose‑escalation, open‑label, non‑randomised, first‑in‑human trial. Lancet 2020;395:1845–1854. 63. Allotey J, Stallings E, Bonet M, et al. Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: Living systematic review and meta‑analysis. BMJ 2020;370:m3320. 64. Folegatti PM, Ewer KJj, Aley PK, et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV‑19 vaccine against SARS‑CoV‑2: a preliminary report of a phase 1/2, single‑blind, randomised controlled trial. Lancet 2020;396:467–478. 65. Berghella V. Coronavirus disease 2019 (COVID‑19): Pregnancy issues. UpToDate [online]. 2020 [cit. 2020‑04‑06]. Dostupné na: https://www.uptodate.com/contents/ coronavirus‑disease‑2019‑covid‑19‑ pregnancy‑issues 66. Kirtsman M, Diambomba Y, Poutanen SM, et al. Probable congenital sars‑cov‑2 infection in a neonate born to a woman with active sars‑cov‑2 infection. CMAJ 2020;192:E647–E650. 67. Delahoy MJ, Whitaker M, O’Halloran A, et al. Characteristics and maternal and birth outcomes of hospitalized pregnant women with laboratory‑confirmed COVID‑19 — COVID‑NET, 13 States, March 1–August 22, 2020. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report 2020;69:1347–1354. 68. Vivanti AJ, Vauloup‑Fellous C, Prevot S, et al. Transplacental transmission of SARS‑CoV‑2 infection. Nat Commun 2020;11:3572. 69. Chambers C, Krogstad P, Bertrand K, et al. Evaluation for SARS‑CoV‑2 in breast milk from 18 infected women. JAMA 2020;324:1347–1348. 70. ACOG. Novel Coronavirus 2019 (COVID‑19) – Practise Advisory (July 2020) [online]. 2020 [cit. 2020‑10‑09]. Dostupné na: https://www.acog.org/clinical/ clinical‑guidance/practice‑advisory/ articles/2020/03/novel‑coronavirus‑2019 71. Interim Considerations for Infection Prevention and Control of Coronavirus Disease 2019 (COVID‑19) in Inpatient Obstetric Healthcare Settings | CDC [online]. [cit. 2020‑04‑08]. Dostupné na: https://www.cdc.gov/ coronavirus/2019‑ncov/hcp/inpatient‑ obstetric‑healthcare‑guidance.html 72. The International Federation Of Gynecology And Obstetrics. COVID‑19 Resources – English [online]. 2020 [cit. 2020‑04‑08]. Dostupné na: https://www.figo.org/ covid‑19‑resources‑english Infekce covid‑19 u diabetika s komorbiditami: hlavní prognostické faktory a principy léčby diabetu /  57 Suppl Infekce covid‑19 u diabetika s komorbiditami: hlavní prognostické faktory a principy léčby diabetu COVID‑19 infection in patient with diabetes and co‑morbidities: main prognostic factors and principles of treatment of diabetes Prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc. Centrum diabetologie, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze SOUHRN Rostoucí výskyt pacientů s infekcí covid‑19 je významným problémem současného zdravotnictví. Adekvátní prevence a léčba tohoto onemocnění vyžaduje přesnou znalost o skupinách pacientů s vyšším rizikem nákazy případně těžšího průběhu. Pacienti s diabetem 2. typu, zejména s přítomností komplikací a ne­uspo‑ kojivou kompenzací, představují z hlediska pravděpodobnosti těžšího průběhu onemocnění významnou rizikovou skupinu. Toto zvýšení rizika je dáno nejen přítomností diabetu, ale také dalších souběžně přítomných onemocnění – především obezity, arteriální hypertenze a mikrovaskulárních a makrovas‑ kulárních komplikací diabetu. V tomto článku shrnujeme hlavní faktory zvyšující riziko komplikovaného průběhu onemocnění covid‑19 a základní principy antidiabetické léčby u diabetiků s tímto onemocněním. Klíčová slova: covid‑19, diabetes, obezita, arteriální hypertenze, komplikace Haluzík M. Infekce covid‑19 u diabetika s komorbiditami: hlavní prognostické faktory a principy léčby diabetu. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):57–64. SUMMARY Increasing prevalence of patients with COVID‑19 infection represents a major problem of current health care. Adequate prevention and treatment of this disease requires exact knowledge of patients´ sub‑ groups with higher risk of infection or more severe course of disease. Patients with type 2 diabetes, in particular the ones with diabetic complications and poor glucose control represent a significant high‑risk group as far as more severe course of disease is concerned. An increased risk is not only due to presence of diabetes but also due to its comorbidities – in particular obesity arterial hypertension and micro‑ and macrovascular diabetic complications. In this article we summarize major risk factors increasing the risk of severe course of COVID‑19 and basic principles of antidiabetic treatment in patients with diabetes and COVID‑19. Key words: COVID‑19, diabetes, obesity, arterial hypertension, complications Haluzik M. COVID‑19 infection in patient with diabetes and co‑morbidities: main prognostic factors and principles of treatment of diabetes. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):57–64. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):57–64 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 58  / ÚVOD Současná celosvětová pandemie infekce covid‑19 je i s ohledem na neustále ros‑ toucí počet infikovaných pochopitelně předmětem intenzivního zájmů lékařů i vědců. Diskutována je zejména otázka, kteří pacienti jsou ve zvýšeném riziku nákazy touto infekcí, případně kteří nemocní mají vyšší pravděpodobnost jejího těžšího průběhu. Již časné ana‑ lýzy čínských dat ukázaly, že diabetes mellitus 2. typu může být významným rizikovým faktorem pro těžší průběh infekce a vyšší výskyt komplikací a leta‑ litu.1  V tomto článku shrnujeme poznat‑ ky o vlivu přítomnosti diabetu na rizi‑ ko nákazy covid‑19 a prognózu těchto pacientů. Kromě diabetu se věnujeme také vlivu přítomnosti dalších komor‑ bidit, jako je arteriální hypertenze, obe‑ zita, hyperkoagulační stav či chronický subklinický zánět. Diskutujeme také specifika léčby těchto polymorbidních pacientů, včetně výběru optimální anti‑ diabetické léčby v případě souběžného onemocnění covid‑19. Diabetes mellitus zejména 2.  typu může být spojen se zvýšeným rizikem infekcí a jejich komplikovanějšího průbě‑ hu.2 Toto riziko stoupá hlavně u pacientů vyššího věku, s neuspokojivou kompen‑ zací a výskytem chronických komplikací diabetu či jiných přidružených chorob.3 U mladých jinak zdravých diabetiků 1. typu s uspokojivou kompenzací a také u mladších uspokojivě kompenzovaných diabetiků 2. typu bez chronických kom‑ plikací je riziko infekčních onemocně‑ ní obvykle srovnatelné s nediabetickou populací. Vzestup rizika infekcí může být u diabetiků 1. typu přítomen v přípa‑ dě, že jsou vyššího věku, mají anamnézu delšího trvání diabetu s neuspokojivou kompenzací a přítomností komorbidit či chronických diabetických komplikací. V tomto článku se budeme věnovat především pacientům s diabetem 2. typu, kteří tvoří většinu hospitalizovaných dia‑ betiků s infekcí covid‑19 VÝSKYT COVID‑19 U DIABETIKŮ A OVLIVNĚNÍ RIZIKA TĚŽŠÍHO PRŮBĚHU PŘÍTOMNOSTÍ DIABETU Zvýšené riziko infekce u  diabetiků 2. typu bylo opakovaně popsáno, při‑ čemž riziko infekcí obecně, zejména pak respiračních, má jednoznačný vztah k neuspokojivé kompenzaci. Například při infekci SARS (severe acute respiratory syndrome) bylo u diabetiků prokázáno vyšší riziko vzniku infekce. V případě covid‑19 se riziko vzniku infekce nezdá být významně odlišné od  nediabetiků. Prevalence diabetiků v čínské populaci s covid‑19 byla kolem 8 %, což je srovnatelné s celkovou preva‑ lencí diabetu v Číně.4 U pacientů s těž‑ kým průběhem infekce se zastoupení diabetiků zvyšovalo až na 35 %. Data z Itálie ukazují podobný trend, kdy se výskyt diabetu mezi pacienty s covid‑19 pohybuje kolem 9 %, přičemž prevalence diabetu v populaci je 11 %.5 Naopak zcela jiný obrázek nabízí pohled na zastoupení diabetiků ve sku‑ pinách s těžším průběhem onemocnění. Americká studie z New Yorku popisuje výskyt diabetu u 34,7 % hospitalizova‑ ných nemocných s covid‑19, zatímco u pacientů bez nutnosti léčby za hos‑ pitalizace bylo diabetiků pouze 9,7 %.6 Podobný, byť méně jednoznačný nepo‑ měr, byl v této studii prokázán také pro pacienty s obezitou, jejichž zastoupení mezi hospitalizovanými bylo 39,5 % ve srovnání s 30,8 % u pacientů léče‑ ných ambulantně. V čínské retrospektiv‑ ní analýze byl u diabetiků těžší průběh pneumonie, výraznější poškození jater a také vyšší letalita. V metaanalýze osmi studií bylo u diabetiků s covid‑19 zvýše‑ né riziko přijetí na jednotku intenzivní péče.7 Retrospektivní studie srovnávala charakteristiky 191 hospitalizovaných pacientů, kteří na  covid‑19 zemře‑ li, s  těmi, kteří se z  infekce vyléčili.6 U pacientů, kteří na covid‑19 zemřeli, byl zjištěn vyšší výskyt arteriální hyper‑ tenze (48 % vs. 23 %), diabetu (41 % vs. 14 %) a ischemické choroby srdeční (24 % vs. 1 %). Ve  francouzské mul‑ ticentrické observační retrospektivní studii CORONADO mělo z 1 317 sle‑ dovaných diabetiků 3 % diabetes 1. typu, 88,5 % diabetes 2. typu a 4–5 % jiný typ diabetu.8 Celkem 3,1 % diabetiků bylo diagnostikováno během hospitalizace. Primárním cílem studie bylo nalézt charakteristiky spojené s nutností tra‑ cheální intubace k mechanické ventilaci nebo s úmrtím do sedmi dnů po při‑ jetí. S výskytem primárního cíle bylo významně asociováno mužské pohlaví, vyšší BMI a předchozí léčba blokátory systému renin‑angiotenzin‑aldosteron. Dalšími prediktory vzniku primárního cíle byly dušnost při přijetí, vyšší kon‑ centrace C‑reaktivního proteinu, vyšší věk, přítomnost mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací, a také přítomnost syndromu spánkové apnoe. V  rozsáhlé britské kohortové stu‑ dii bylo při porovnání riziko úmrtí u  pacientů s  HbA1c  >  86 mmol/mol ve srovnání s diabetiky s HbA1c v roz‑ mezí 48–53 mmol/mol pro diabetiky 1. typu zvýšeno více než dvojnásobně a pro diabetiky 2. typu více 1,6násobně.9 VLIV DALŠÍCH KOMORBIDIT NA PRŮBĚH ONEMOCNĚNÍ A PROGNÓZU PACIENTŮ S COVID‑19 Celá řada studií se zabývala vlivem komorbidit na těžší průběh covid‑19, případně vyššího rizika rozvoje kompli‑ kací. Možné souvislosti shrnuje také celá řada velmi dobře napsaných přehledných článků.10‑13 Je ovšem všeobecně známo, že u pacientů s přítomností více komorbidit (diabetes, obezita, arteriální hypertenze, srdeční selhání, chronické onemocnění ledvin, kardiovaskulární komplikace) je zvýšeno riziko těžšího průběhu prakticky všech infekčních onemocnění bez ohledu na to, zda jde o nemoci virového, bakte‑ riálního či mykotického původu. ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE, ANGIOTENZIN KONVERTUJÍCÍ ENZYM 2 A INFEKCE COVID‑19 Angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2) je mebránový enzym konvertu‑ jící angiotenzin II na angiotenzin (1–7). Bylo zjištěno, že virus SARS‑CoV‑2 vstu‑ puje do buněk po vazbě právě na ACE2 a transmembránovou proteázu serin 2.14 Vzhledem k tomu, že při léčbě inhibi‑ tory ACE nebo sartany dochází podle experimentálních studií ke  zvýšení exprese ACE2, byla intenzivně diskuto‑ vána hypotéza, zda podávání těchto léků nemůže riziko infekce covid‑19 zvýšit.15 Řada studií však jednoznačně prokáza‑ la, že tomu tak není16,17 a některé práce dokonce svědčí pro možnost, že léčba inhibitory ACE riziko těžkého průběhu bronchopneumonií snižuje. Arteriální hypertenze je zřejmě nejčas‑ tější komorbiditou u pacientů s covid‑19 a v souvislosti s funkcí ACE2 popiso‑ vanou výše byla její úloha a adekvátně vybraná léčba v  souvislosti s  infekcí covid‑19 intenzivně diskutována. Jak bylo uvedeno výše, arteriální hyperten‑ ze a její léčba inhibitory ACE či sartany riziko těžkého průběhu covid‑19 nezvy‑ šuje. Nedávno publikovaná čínská studie dokonce naznačuje, že léčba inhibitory ACE by mohla snížit systémovou zánětli‑ vou reakci a pomoci k méně závažnému průběhu infekce.18 KARDIOVASKULÁRNÍ ONEMOCNĚNÍ A COVID‑19 Velmi intenzivně je diskutována možná úloha kardiovaskulárních rizikových fak‑ torů při těžším průběhu covid‑19. Zde je vztah s infekcí covid‑19 oboustranný. Kardiovaskulární komorbidity (ische‑ Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):57–64 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 60  / mická choroba srdeční, ischemická choroba dolních končetin, stav po cévní mozkové příhodě atp.) jsou typicky pří‑ tomny u hospitalizovaných nemocných s covid‑19, přičemž například u hospi‑ talizovaných pacientů s onemocněním srdce je riziko úmrtí podle některých prací až 36 %19 , tedy podstatně více než u nemocných bez tohoto onemocnění. Na  druhou stranu může infekce covid‑19 demaskovat nebo zhoršit již přítomné kardiální či kardiovaskulární onemocnění.20 Podle některých stu‑ dií bylo u  7–17 % hospitalizovaných pacientů s covid‑19 přítomno zvýšení hladin troponinu naznačující poškození myokardu, přičemž u pacientů s těžším průběhem covid‑19 bylo zvýšení tropo‑ ninu přítomno až u 32 % nemocných.21 Hladiny troponinu pak byly významně vyšší než u nemocných s lehčím průběhem infekce. Onemocnění covid‑19 bylo u poměrně vysokého procenta pacientů provázeno také zvýšením rizika srdečních arytmií. Ty se vyskytovaly u 7 % pacientů hospi‑ talizovaných na standardním oddělení a až u 44 % pacientů hospitalizovaných na jednotkách intenzivní péče.22 Další komplikací popisovanou u nemocných s covid‑19 je myokarditida23 , která může podobně jako další komorbidity vést k  těžšímu průběhu infekce. Poměrně často je u nemocných s covid‑19, zejména u pacientů hospitalizovaných na jednot‑ kách intenzivní péče, popisován výskyt srdečního selhání.24 Kromě zvýšení rizika jeho vzniku přidruženými onemocnění‑ mi a výskytem infekce obecně, je riziko srdečního selhání dále zvýšeno u pacien‑ tů s těžkým plicním postižením. KOAGULAČNÍ DYSFUNKCE A COVID‑19 U pacientů s infekcí covid‑19 byla popsá‑ na celá řada koagulačních abnormalit. Těžké infekce covid‑19 vedou k nadměr‑ né aktivaci imunitního systému a tzv. „cytokinové bouři“, tedy nadměrné produkci prozánětlivých cytokinů, která výrazně zhoršuje schopnost organismu proti infekci účinně a adekvátně bojo‑ vat. Navíc tato reakce vede k poško‑ zení mikrocirkulace a vzniku trombů, zejména v plicní cirkulaci.25 U septic‑ kých pacientů může dojít až ke vzniku syndromu diseminované koagulace, který byl v některých studiích popsán až u 71 % pacientů zemřelých na infekci covid‑19 26 . I přes tyto nálezy není úplně jasné, zda by pacienti s těžším průbě‑ hem covid‑19 měli být rutinně léčeni antikoagulační terapií. Doporučována je v současné době spíše profylaktická dávka nízkomolekulárního heparinu, byť výsledky některých studií podporují i přímo antikoagulační léčbu.27 OBEZITA A COVID‑19 Obezita je jednoznačně spojena s těžším průběhem infekce covid‑19 a zvýšeným rizikem úmrtí.28,29 To je dáno mimo jiné faktem, že nadbytek viscerálního tuku vede k restrikci ventilace, a tím i obtíž‑ nějšímu průběhu při umělé plicní ven‑ tilaci. Obezita je navíc výrazně častěji spojena se syndromem spánkové apnoe a také poruchou plicní perfuze a zvýše‑ ným rizikem intravaskulární koagulace v plicní mikrocirkulaci.30  V neposlední řadě se pak obezita v rámci tzv. syn‑ dromu inzulinové rezistence či meta‑ bolického syndromu kombinuje s dal‑ šími komorbiditami zvyšujícími riziko závažného průběhu – s diabetem 2. typu, dyslipidemií, prokoagulačním stavem a řadou dalších.31 ZÁNĚT A COVID‑19 Celá řada prací svědčí pro možnost, že těžký průběh infekce covid‑19 může být podmíněn nadměrnou a neadekvátní aktivací imunitního systému.32 Často dochází k nadměrné produkci prozá‑ nětlivých cytokinů (tumor nekrotizující faktor α, interleukin 6, interleukin 1β) a vzniku tzv. „cytokinové bouře“. Jejím důsledkem je pak zvýšená vaskulární permeabilita, či naopak diseminovaná intravaskulární koagulace a multior‑ gánovéselhání, které mnohdy končí úmrtím pacienta.33 ANTIDIABETICKÁ LÉČBA U NEMOCNÝCH S COVID‑19 Jak již bylo zmíněno výše, neuspokojivá kompenzace diabetu před přijetím k hos‑ pitalizaci je negativním prognostickým faktoremcovid‑19.34 Negativnímprognos‑ tickýmfaktoremjetakéhyperglykemiepři přijetí k hospitalizaci.35 Hyperglykemie a zhoršení kompenzace diabetu je ovšem častým problémem i u diabetiků s infekcí covid‑19, kteří se léčí ambulantně. Z hlediska prognózy jsou na tom jed‑ noznačně lépe diabetici bez přítomnosti diabetických komplikací. V této souvis‑ losti je důležité zmínit, že pro některé léky ze skupiny GLP‑1 (glucagon‑like peptide 1) agonistů (liraglutid, sema‑ glutid, dulaglutid) a SGLT‑2 (sodium‑ ‑glucose cotransporter‑2) inhibitorů (dapagliflozin, empagliflozin, canagli‑ flozin) byl prokázán ochranný vliv proti vzniku kardiovaskulárních komplikací a prevence vzniku a progrese diabetic‑ kého onemocnění ledvin.36‑39 Obě lékové skupiny navíc snižují hmotnost a vedou ke zlepšení kompenzace krevního tlaku. V případě inhibitorů SGLT‑2 může být důležitý také jejich pozitivní vliv a sní‑ žení rizika u pacientů se srdečním selhá‑ ním. Kardioprotektivní výsledky má také pioglitazon, zde je však třeba brát také v potaz možné nežádoucí účinky – zvýše‑ ní hmotnosti a tendenci k retenci tekutin. Některé studie naznačují, že průběh a prognóza covid‑19 je lepší u diabeti‑ ků 2. typu léčených metforminem než u pacientů na inzulinoterapii. To však může být dáno i tím, že inzulinem jsou obvykle léčeni nemocní s delším trváním diabetu a s již přítomnými komplikace‑ mi.40 Nicméně existují i hypotézy nazna‑ čující, že léčba metforminem může půso‑ benímpřesaktivaciAMP‑kinázysnižovat vstup viru SARS-CoV-2 do buňky.41 Použití inzulinu je při zhoršení kom‑ penzace často nezbytné, nicméně pacien‑ ty je třeba velmi dobře edukovat o jeho nežádoucích účincích, především zvý‑ šeném riziku hypoglykemie a zvýšení hmotnosti. Podobně bychom o těchto nežádoucích účincích měli edukovat pacienty při nasazování derivátů sulfo‑ nylurey či glinidů. ÚPRAVY ANTIDIABETICKÉ LÉČBY U NEMOCNÝCH S COVID‑19 Dobrá kompenzace diabetu je nezbytná pro normální funkci imunitního systé‑ mu, a tedy i adekvátní zvládnutí infekce covid‑19. Při výraznější hyperglykemii tak může být u diabetiků 2. typu nutné převedení na inzulinoterapii, ať již for‑ mou dlouhodobě působícího či premixo‑ vaného inzulinu, případně s vy­užitím intenzifikované inzulinoterapie. Přestože metformin může být spojen se zlepše‑ ním prognózy, je nutné nezapomínat na  potřebu jeho vysazení v  případě stavů vedoucí k hypoxii a zvýšení rizika laktátové acidózy (respirační insuficien‑ ce, těžké srdeční selhání, renální insufi‑ cience). Je‑li infekce covid‑19 spojena s nauzeou, zvracením, připadně s průjmy a dehydratací, měli bychom rovněž zvážit vysazení metforminu, GLP‑1 agonistů i inhibitorů SGLT‑2 a převedení na léčbu inzulinem. Při snížené možnosti příjmu potravy by zejména u diabetiků 2. typu léčených inzulinem měl být energetic‑ ký příjem nahrazován pitím sladkých nápojů s adekvátní aplikací inzulinových bolusů k  prevenci rozvoje diabetické ketoacidózy. V tomto případě by měly být preventivně vysazeny inhibitory SGLT‑2, které u některých pacientů mohou riziko této komplikace mírně zvyšovat. V kaž‑ Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):57–64 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 62  / dém případě je pacientům nutno zdůraz‑ nit zásadní význam dostatečného příjmu tekutin a častějšího měření glykemie. U nemocnýchs diabetem1. typui u dia‑ betiků2. typuléčenýchinzulinemjenutné vysvětlit zvýšenou potřebu inzulinu, která je typická při infekčních onemocněních. Tato potřeba se někdy může zvýšit až o 50 i více procent oproti původním dávkám. Podobně jako u diabetiků 2. typu léčených inzulinem je třeba diabetiky 1. typu edu‑ kovat, aby v případě nauzey a nemožnosti příjmu potravy per os přijímali energii ve formě sladkých nápojů s adekvátním dopichováním krátkodobě působícího inzulinu a aby udržovali dostatečný pří‑ jem i tekutin bez obsahu cukru. V každém případě bychom měli našim pacientům zdůraznit možnost telefonic‑ kého kontaktu s našimi ambulancemi i možnost osobního vyšetření nebo pří‑ padně hospitalizace při zhoršování stavu. Zejména pro starší diabetiky s kompli‑ kacemijednoznačněplatí,žebymělivelmi pečlivě dodržovat všechna preventivní a hygienická opatření a vyhýbat se mís‑ tům s rizikem získání infekce covid‑19. Zcela zásadní je i adekvátní léčba a kom‑ penzace přítomných komorbidit a také zdravá strava, dostatek spánku a podle možností i přiměřená fyzická aktivita. Podporováno RVO VFN 64165. LITERATURA 1. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID‑19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020;323:1239–1242. 2. Frydrych LM, Fattahi F, He K, Ward PA, Delano MJ. Diabetes and Sepsis: Risk, Recurrence, and Ruination. Front Endocrinol (Lausanne) 2017;8:271. 3. Critchley JA, Carey IM, Harris T, et al. Glycemic control and risk of infections among people with type 1 or type 2 diabetes in a large primary care cohort study. Diabetes Care 2018;41:2127–2135. 4. Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with COVID‑19 in China: a nationwide analysis. Eur Respir J 2020;55:2000547. 5. Fadini GP, Morieri ML, Longato E, Avogaro A. Prevalence and impact of diabetes among people infected with SARS‑CoV‑2. J Endocrinol Invest 2020;43:867–869. 6. Petrilli CM, Jones SA, Yang J, et al. Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City: prospective cohort study. Br Med J 2020;369:m1966. 7. Roncon L, Zuin M, Rigatelli G, Zuliani G. Diabetic patients with COVID‑19 infection are at higher risk of ICU admission and poor short‑term outcome. J Clin Virol 2020;127:104354. 8. Cariou B, Hadjadj S, Wargny M, et al. Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID‑19 and diabetes: the CORONADO study. Diabetologia 2020;63:1500–1515. 9. Holman N, Knighton P, Kar P, et al. Risk factors for COVID‑19‑related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England: a population‑based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:823–833. 10. Feldman EL, Savelieff MG, Hayek SS, et al. COVID‑19 and diabetes: a collision and collusion of two diseases. Diabetes 2020 Sep 16;dbi200032. Online ahead of print. 11. Apicella M, Campopiano MC, Mantuano M, et al. COVID‑19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:782–792. 12. Preckel B, Schultz MJ, Vlaar AP, et al. Update for anaesthetists on clinical features of COVID‑19 patients and relevant management. J Clin Med 2020;9:1495. 13. Weenink RP, Preckel B, Hulst AH, et al. Second update for anaesthetists on clinical features of COVID‑19 patients and relevant management. J Clin Med 2020;9:2542. 14. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol 2004;203:631–637. 15. Diaz JH. Hypothesis: angiotensin‑converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may increase the risk of severe COVID‑19. J Travel Med 2020;27:taaa041. 16. Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin‑angiotensin‑aldosterone system blockers and the risk of covid‑19. N Engl J Med 2020;382:2431–2440. 17. Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C, et al. Renin‑angiotensin‑aldosterone system inhibitors and risk of covid‑19. N Engl J Med 2020;382:2441–2448. 18. Meng J, Xiao G, Zhang J, et al. Renin‑angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of COVID‑19 patients with hypertension. Emerg Microbes Infect 2020;9:757–760. 19. Inciardi RM, Adamo M, Lupi L, et al. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for COVID‑19 and cardiac disease in Northern Italy. Eur Heart J 2020;41:1821–1829. 20. Driggin E, Madhavan MV, Bikdeli B, et al. Cardiovascular considerations for patients, health care workers, and health systems during the COVID‑19 pandemic. J Am Coll Cardiol 2020;75:2352–2371. 21. Lippi G, Lavie CJ, Sanchis‑Gomar F. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID‑19): Evidence from a meta‑analysis. Prog Cardiovasc Dis 2020;63:390–391. 22. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus‑infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020;323:1061–1069. 23. Guzik TJ, Mohiddin SA, Dimarco A, et al. COVID‑19 and the cardiovascular system: implications for risk assessment, diagnosis, and treatment options. Cardiovasc Res 2020;116:1666–1687. 24. Akhmerov A, Marban E. COVID‑19 and the Heart. Circ Res 2020;126:1443–1455. 25. Wichmann D, Sperhake JP, Lutgehetmann M, et al. Autopsy findings and venous thromboembolism in patients with COVID‑19: a prospective cohort study. Ann Intern Med 2020;173:268–277. 26. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020;18:844–847. 27. Tang N, Bai H, Chen X, et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost 2020;18:1094–1099. 28. Caussy C, Pattou F, Wallet F, et al. Prevalence of obesity among adult inpatients with COVID‑19 in France. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:562–564. 29. Caussy C, Wallet F, Laville M, Disse E. Obesity is associated with severe forms of COVID‑19. Obesity (Silver Spring) 2020;28:1175. 30. Connors JM, Levy JH. COVID‑19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood 2020;135:2033–2040. 31. Reaven G. Metabolic syndrome: pathophysiology and implications for management of cardiovascular disease. Circulation 2002;106:286–288. 32. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):57–64 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 64  / Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020;395:507–513. 33. Kyriazopoulou E, Leventogiannis K, Norrby‑Teglund A, et al. Macrophage activation‑like syndrome: an immunological entity associated with rapid progression to death in sepsis. BMC Med 2017;15:172. 34. Shi Q, Zhang X, Jiang F, et al. Clinical characteristics and risk factors for mortality of COVID‑19 patients with diabetes in Wuhan, China: A Two‑Center, Retrospective Study. Diabetes Care 2020;43:1382–1391. 35. Cao Z, Li T, Liang L, et al. Clinical characteristics of Coronavirus Disease 2019 patients in Beijing, China. PLoS One 2020;15:e0234764. 36. Marso SP, Daniels GH, Brown‑Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–322. 37. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in Type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–2128. 38. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with Type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834–1844. 39. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in Type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–357. 40. Chen Y, Yang D, Cheng B, et al. Clinical characteristics and outcomes of patients with diabetes and COVID‑19 in association with glucose‑lowering medication. Diabetes Care 2020;43:1399–1407. 41. Sharma S, Ray A, Sadasivam B. Metformin in COVID‑19: A possible role beyond diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2020;164:108183. inzerce Využijte zvýhodněné roční předplatné – 6 vydání časopisu www.farmakoterapeutickarevue.cz Součástí předplatného je vstup do elektronické verze časopisu. Objednávejte na adrese: farmakoterapeutickarevue.cz nebo na emailu: info@currentmedia.cz. FARMAKOTERAPEUTICKÁ REVUE 600 Kč* Využijte zvýhodněné roční předplatné – 6 vydání časopisu www.farmakoterapeutickarevue.cz do elektronické verze časopisu. Objednávejte na adrese: farmakoterapeutickarevue.cz nebo na emailu: info@currentmedia.cz. FARMAKOTERAPEUTICKÁ REVUE Součástí předplatného je vstup Objednávejte na adrese: FARMAKOTERAPEUTICKÁ REVUE * Při doručování do zahraničí je k ceně předplatného připočítáváno poštovné dle platného tarifu společnosti Česká pošta, s.p. k předplatnému  ZDARMA jako dárek   na výběr kniha Kasuistiky z dermatologických a onkodermatologických ordinací Kasuistiky nejen z primární pediatrické praxe II. Terapeutické možnosti infekce covid‑19 /  65 Suppl Terapeutické možnosti infekce covid‑19 Treatment options of COVID‑19 MUDr. Marek Štefan, MBA1 ; MUDr. Vyacheslav Grebenyuk2,3 1 Klinická mikrobiologie a antibiotické středisko, Nemonice Na Homolce, Praha 2 Klinika infekčních nemocí, 2. lékařská fakulta, Univerzita Karlova, Praha 3 Klinika infekčních, parazitárních a tropických nemocí, Nemocnice Na Bulovce, Praha SOUHRN V článku jsou přehledně shrnuty základní poznatky o klinicky nejdůležitějších látkách s potenciálním účinkem na SARS‑CoV‑2. Nejvíce pozornosti je věnováno remdesiviru, který je jako jediný lék registrován k léčbě covid‑19 v České republice. Zmíněna jsou antivirotika favipiravir a lopinavir/ritonavir, antimala‑ rikum hydroxychlorochin a antibiotikum azithromycin. Dále jsou uvedeny relevantní informace o použití rekonvalescentní plazmy. Klíčová slova: SARS‑CoV‑2, covid‑19, remdesivir, favipiravir, lopinavir/ritonavir, hydroxychlorochin, azithro‑ mycin, rekonvalescentní plazma Štefan M, Grebenyuk V. Terapeutické možnosti infekce covid‑19. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):65–68. SUMMARY This review describes the current knowledge of the most clinically relevant agents with potential acti‑ vity against SARS‑CoV‑2. The main focus is on remdesivir, the only medicine currently registered in the Czech Republic for the treatment of COVID‑19. Other candidate drugs are mentioned as well, including favipiravir, lopinavir/ritonavir, hydroxychloroquine and azithromycin. Also, relevant information on convalescent plasma is reviewed. Key words: SARS‑CoV‑2, COVID‑19, remdesivir, favipiravir, lopinavir/ritonavir, hydroxychloquine, azithro‑ mycin, convalescent plasma Stefan M, Grebenyuk V. Treatment options of COVID‑19. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):65–68. ÚVOD Na přelomu roku 2019 a 2020 se v Číně objevil nový koronavirus SARS‑CoV‑2 a jeho rozšíření vedlo k rozvoji pande‑ mie, která trvá dosud. Infekce virem SARS‑CoV‑2 byla nazvána covid‑19 (coronovirus disease 19). Od začátku pandemie jsme byli svědky horečnaté aktivity s cílem nalézt léky s účinkem na nový virus. Za tímto účelem se začaly používat léky s původně jinou indikač‑ ní oblastí. Jde o širokou paletu různých látek, od antivirotik přes antibiotika, antimalarika až po léky s imunomodu‑ lačním účinkem. O použití těchto látek je publikováno nepřeberné množství odborných prací s různou úrovní kva‑ lity. Není výjimkou, že jsou v  dobré víře zveřejňovány předběžné výsledky a někdy dokonce práce, které neprošly recenzním řízením. Přes vážnost situa‑ ce je nutné sledovat explozi medicínské literatury se zdrženlivostí, odstupem a chladnou hlavou. Předložený článek si neklade za cíl obsáhnout všechny látky s potenciálním účinkem na nový koro‑ navirus, ale jen ty klinicky nejdůležitější. Nejvíce prostoru je věnováno remdesi‑ viru, což je jediný lék, který je registro‑ vaný v ČR pro léčbu covid‑19. Aktuální podrobnosti o potenciálních terapeu‑ tických možnostech léčby covid‑19 lze nalézt například na stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv.1  V tab. 1 jsou uvedené příklady léčiv s potenciální rolí v léčbě covid‑19.1,2 HODNOCENÍ ÚČINNOSTI ANTIVIROTIK V KLINICKÉ PRAXI Látky s  antivirotickým účinkem se v  medicíně používají na  celou řadu virových onemocnění. Jejich účinek je hodnocen pomocí různých paramet‑ rů. U chronických virových infekcí je ideálním výsledkem léčby vymizení Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):65–68 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 66  / infekce (např. u virové hepatitidy C), případně dlouhodobá suprese množení viru (např. u HIV [virus lidské imuno‑ deficience, human immunodeficiency virus]). U akutních, život ohrožujících onemocnění (např. u herpetické encefa‑ litidy) je cílem antivirotické léčby sníže‑ ní letality, což bylo prokázáno v případě acicloviru již v 80. letech minulého stole‑ tí.3 U akutních respiračních onemocnění (např. u chřipky) je při použití antiviro‑ tik hodnoceno několik parametrů: doba do vymizení přítomnosti viru ve vzor‑ cích z dýchacích cest (měřeno pomocí PCR [polymerázová řetězová reakce]), vliv na  klinické zlepšení stavu, doba do zotavení a vliv na letalitu. Zajímavým příkladem je oseltamivir, který je kaž‑ doročně celosvětově předepisován u těžkých případů chřipky, ačkoliv jeho vliv na snížení letality není přesvědčivě potvrzen.4 Ve světle těchto skutečností je tedy v hodnocení léčiv s potenciálním účinkem na nový koronavirus zapotřebí trpělivost a časový odstup. Zatím nejvíce informací je k dispozici o remdesiviru. REMDESIVIR Historie objevu remdesiviru Objev remdesiviru byl výsledkem cíle‑ ného screeningu velkého množství látek s předpokládaným antivirotickým účin‑ kem. Tento screening probíhal v prvních dvou desetiletích tohoto století a  byl motivován snahou nalézt účinná anti‑ virotika, která by působila na patogeny s pandemickým potenciálem (filoviry, koronaviry a další). Společnost Gilead Sciences objevila látku GS‑5734 (později nazvanou remdesivir), u které se proká‑ zala širokospektrá antivirotická aktivita.5 Klinická účinnost remdesiviru byla pro‑ kázánav randomizovanéstudiiprovedené během epidemie Eboly v Demokratické republice Kongo v roce 2018, nicméně jeho účinnost byla nižší než u specific‑ kých protilátek (MAb114 a REGN‑EB3) a  studijní větev s  remdesivirem byla ukončena ještě v průběhu studie.6 Remdesivir a covid‑19 Klinická účinnost remdesiviru v léčbě covid‑19 byla zkoumána v několika stu‑ diích. V analýze kohorty pacientů léče‑ ných remdesivirem bylo pozorováno klinické zlepšení u 68 % pacientů. Tato práce byla sponzorována výrobcem rem‑ desiviru.7  V randomizované studii čín‑ ských autorů nebyl prokázán statisticky signifikantní rozdíl v klinickém zlepšení stavu pacientů, kterým byl podáván rem‑ desivir nebo placebo.8 Výsledky rando‑ mizované studie provedené americkým Národním institutem pro alergii a infekč‑ ní nemoci (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) ukázaly účinnost 10denní léčby remdesivirem ve srovnání s placebem, přičemž sledovaným para‑ metrem byla doba do zotavení z nemoci (time to recovery). Ta byla u pacientů léče‑ ných remdesivirem 11 dní (versus 15 dní u pacientů, kterým bylo podáváno pla‑ cebo). Zmíněný benefit byl nejvíce patr‑ ný u skupiny pacientů na oxygenoterapii, přičemž u kriticky nemocných pacientů na umělé plicní ventilaci (UPV) a mimo‑ tělní membránové oxygenaci (extracor‑ poreal membrane oxygenation, ECMO) byl efekt minimální. Byl pozorován i trend nižší mortality při použití remde‑ siviru (7,1 % versus 11,9 %), ale statistické významnosti dosaženo nebylo.9 Další ran‑ domizovaná studie neprokázala klinický rozdíl mezi pětidenní a desetidenní léč‑ bou remdesivirem u pacientů s covid‑19 na oxygenoterapii.10 Farmakologie Remdesivir je fosforamidátové proléčivo adenosinového analogu. V lidských buň‑ káchjeremdesivirmetabolizovánnejprve na nukleosidmonofosfát a poté na aktiv‑ ní trifosfátovou formu, která kompeticí s adenosintrifosfátem (ATP) inhibuje funkci virové ribonukleové kyseliny (RNA) dependentní RNA polymerázy. Tím dochází k tzv. opožděné terminaci nově tvořeného řetězce RNA. Remdesivir je in vitro účinný proti celé řadě virů z čeledí Filoviridae (Ebola, Marburg), Coronaviridae (SARS‑CoV, MERS‑CoV, SARS‑CoV‑2), Paramyxoviridae (Nipah, Hendra, parainfluenza, morbilli) a Pneumoviridae (RSV [respiratory syn‑ cytial virus], hMPV [human metapneu‑ movirus]). Remdesivir má minimální afi‑ nitu k lidským RNA polymerázám, čímž se vysvětluje jeho nízká toxicita na lidský organismus.11 Remdesivir je aplikován intravenózně, vzhledem k výrazné aku‑ mulaci v leukocytech je na úvod terapie podávána nasycovací dávka.5 Remdesivir je distribuován do většiny tkání, ale jeho průnik do centrálního nervového sys‑ tému je zřejmě minimální.12 Eliminace remdesiviru probíhá zejména renálně, částečně i biliárně. Podrobnější údaje o interakcích remdesiviru nejsou k dis‑ pozici. Potenciál pro interakce je však přítomen, jelikož remdesivir je mimo jiné metabolizován enzymy CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 a  je substrátem P‑glykoproteinu.13 Byl popsán jeden pří‑ pad možné interakce mezi remdesivirem, amiodaronem a chlorochinem u pacien‑ ta s rozvojem hepatotoxicity, přičemž za možný mechanismus se v tomto pří‑ padě považuje inhibice P‑glykoproteinu Tab. 1  Léčiva s potenciální rolí v léčbě covid‑19 Skupina léčiv Příklady Látky s antivirotickým účinkem À Remdesivir À Favipiravir À Lopinavir/ritonavir À Hydroxychlorochin À Azithromycin À Ivermektin À Umifenovir À Camostat mesylát Imunoterapeutika À Rekonvalescentní plazma À Specifické imunoglobuliny À Kmenové buňky À Interferony (α a β) À Inhibitory IL‑1 (např. anakinra) À Monoklonální protilátky proti IL‑6 či jeho receptoru (např. siltuximab či tocilizumab) À Inhibitory kináz (např. ibrutinib, baricitinib) À Kortikosteroidy (např. dexamethason) À Isoprinosin Látky s podpůrným účinkem À Vitamin C À Vitamin D À Zinek IL – interleukin Zdroj: archiv autora Terapeutické možnosti infekce covid‑19 /  67 Suppl amiodaronem a chlorochinem s výsled‑ nou zvýšenou koncentrací remdesiviru v organismu pacienta.14 Indikace, kontraindikace, nežádoucí účinky Remdesivir je indikován k léčbě covid‑19 u  dospělých a  dospívajících  pacientů s pneumonií a nutností oxygenotera‑ pie. Doporučená délka terapie je 5–10 dní. Na úvod terapie se podává nasyco‑ vací dávka 200 mg, poté je remdesivir podáván v dávce 100 mg jednou denně. Kromě anamnézy alergické reakce nemá remdesivir kontraindikace. Mezi dosud popsané častěji se vyskytující nežádoucí účinky patří nauzea, bolesti hlavy a eleva‑ ce jaterních testů. O použití remdesiviru u dětí nejsou k dispozici žádné informa‑ ce, jeho použití u této věkové skupiny je tedy off‑label. Co se týče použití u těhot‑ ných žen, výrobce uvádí, že remdesivir je možno použít, vyžaduje‑li to klinický stav ženy. Kojení by mělo být během terapie přerušeno.13 Z výše uvedených dat vyplývá, že remdesivir by měl být podán (v indikovaných případech) co nejdříve po  stanovení diagnózy. Jeho použití u kriticky nemocných pacientů na umělé plicní ventilaci již zřejmě nemá významný efekt na průběh choroby. FAVIPIRAVIR Tak jako remdesivir, je i  favipiravir inhibitorem RNA polymerázy a  má širokospektrý antivirotický účinek. Jde o léčivo používané v Japonsku již řadu let k léčbě chřipky (při této indi‑ kaci je dávkování 1 600 mg perorálně dvakrát denně první den léčby, poté 600 mg dvakrát denně druhý až pátý den a 600 mg jednou denně šestý den). Favipiravir byl během koronavirové pandemie schválen v některých zemích k léčbě covid‑19.15 Výsledky čínské studie naznačují účinnost favipiraviru v léčbě covid‑19 ve smyslu rychlejší clearance viru a rychlejšího ústupu radiologických nálezů na plicích.16 Řada dalších studií s favipiravirem probíhá (několik nere‑ cenzovaných manuskriptů je k dispozi‑ ci online), na definitivní stanovení jeho role v léčbě covid‑19 je potřeba počkat. V  České republice není favipiravir registrovaný, ale jeho použití je možné na základě zvláštního povolení MZ ČR.17 Podle souhrnu údajů o  přípravku je doporučeno dávkování 1 800 mg dvakrát denně první den, poté 800 mg dvakrát denně. Některé zdroje uvádějí ještě vyšší dávky, až 3 000 mg dvakrát denně první den, poté udržovací dávka až 1 800 mg dvakrát denně.18 Celková doba léčby je na rozdíl od chřipky doporučena až po dobu 14 dní.19 Favipiravir je většinou dobře snášen, z častějších nežádoucích účinků jsou popisovány hyperurikemie, průjem, neutropenie a elevace aspartáta‑ minotransferázy. Interakce nejsou časté, léčba favipiravirem může zvýšit účinek antidiabetika repaglinidu, naopak podá‑ ní teofylinu může vést ke zvýšení účinku favipiraviru. Favipiravir je kontraindiko‑ ván u těhotných žen a u dětí. Opatrnosti je třeba u  pacientů s  hyperurikemií a s poškozením jater.17 LOPINAVIR/RITONAVIR Lopinavir/ritonavir je proteázový inhibi‑ tor, který se používá k léčbě infekce HIV (v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky). Teoreticky se předpokládá jeho antivi‑ rový účinek na  SARS‑CoV‑2, jelikož správná funkce proteáz je důležitým fak‑ torem životního cyklu viru. Dosavadní práce však klinickou účinnost lopinavi‑ ru/ritonaviru nepotvrdily. Nevýhodou lopinaviru/ritonaviru jsou časté interakce a nežádoucí účinky. S novějšími proteá‑ zovými inhibitory (např. s darunavirem) nebyly provedeny randomizované stu‑ die a výsledky nerandomizovaných prací nejsou přesvědčivé.19 HYDROXYCHLOROCHIN Hydroxychlorochin je léčivo ze skupi‑ ny antimalarik. V  praxi se však spíše používá pro své imunomodulační účin‑ ky k léčbě revmatických onemocnění, např. revmatoidní artritidy nebo lupu‑ su. Antivirová aktivita na  koronaviry (včetně SARS‑CoV‑2) byla prokázána in vitro, přesný mechanismus není znám. Uvádí se inhibice vstupu viru do buněk (vliv na glykosylaci buněčného recepto‑ ru, ovlivnění funkce endosomu) a imu‑ nomodulační účinek.15 Klinický účinek hydroxychlorochinu byl naznačen v malé observační studii, ve které se navíc ukáza‑ lo, že kombinace s azithromycinem může být ještě účinnější.20 Také na  základě této studie se hydroxychlorochin dostal do řady doporučených postupů pro léčbu covid‑19. Zmíněná studie byla následně kritizována pro metodologické nedostat‑ ky.21,22 Další práce klinický účinek hyd‑ roxychlorochinu nepotvrdily.23–25  V sou‑ časnosti není hydroxychlorochin pro léčbu ani profylaxi covid‑19 doporučen, a  to i  s  přihlédnutím k  jeho nepříliš příznivému bezpečnostnímu profilu. Hydroxychlorochin má totiž řadu nežá‑ doucích účinků, včetně prodloužení QT intervalu (s možným rizikem vyvolání komorových arytmií). Z výše uvedeného je zřejmé, že klinický účinek hydroxychlo‑ rochinu v léčbě covid‑19 je spíše neprav‑ děpodobný. Pro definitivní závěry je však nutné vyčkat na výsledky dalších studií. AZITHROMYCIN Azithromycin je azalidové antibiotikum. Účinek azithromycinu je však pleio‑ morfní, působí totiž i na některé prvoky a dokonce i na viry. In vitro byla pozo‑ rována antivirová aktivita na Zika virus, virus chřipky a virus Ebola. Mechanismus antivirového účinku není jasný, uvažuje se o inhibici vstupu viru do buněk a o poten‑ ciaci přirozené interferonové odpově‑ di.26  V léčbě covid‑19 se azithromycin nepoužíval samostatně, ale v kombinaci s hydroxychlorochinempropřepokládaný synergický účinek. Dosavadní studie však nepotvrdily klinický význam azithromy‑ cinu pro léčbu covid‑19. Kombinace hyd‑ roxychlorochinu a azithromycinu navíc vzbuzuje obavy z možné potenciace pro‑ dloužení QT intervalu. REKONVALESCENTNÍ PLAZMA Rekonvalescentní plazma, tedy plazma od dárců s prodělanou infekcí, se používá jiždesítky letu různýchinfekčníchnemo‑ cí, včetně těch respiračních. V posled‑ ních letech byla rekonvalescentní plazma použita např. u těžkých případů chřipky a u infekce virem Ebola. V žádné indi‑ kaci však není použití rekonvalescentní plazmy schváleno. V případě covid‑19 je o léčbě rekonvalescentní plazmou k dis‑ pozici stále více informací, chybí ale pře‑ svědčivé důkazy o její účinnosti ve formě kvalitních randomizovaných studií.27 Přesto bylo recentně použití rekonvales‑ centní plazmy k léčbě covid‑19 povole‑ no americkým úřadem Food and Drug Administration (FDA), přičemž se toto rozhodnutí stalo terčem kritiky, včetně té z odborných kruhů.28,29  V České repub‑ lice byl vypracován doporučený postup, jehož doporučení jsou zdrženlivá a raci‑ onální.30 Z dosavadních poznatků se zdá, že rekonvalescentní plazma účinkuje nej‑ spolehlivěji, pokud je podána co nejdříve. Předpokladem účinnosti je přítomnost vysokého titru protilátek s neutralizační aktivitou v rekonvalescentní plazmě. ZÁVĚR V  článku byly přehledně zmíněny základní informace o  terapeutických možnostech v léčbě covid‑19. Nejedná se zdaleka o vyčerpávající přehled, byly zmíněny jen vybrané látky. Stav vědec‑ kého poznání se stále vyvíjí, u  větši‑ ny zmíněných léků je potřeba vyčkat na  definitivní potvrzení jejich účin‑ nosti. V České republice je k dispozici Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):65–68 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 68  / pravidelně aktualizovaný Doporučený postup léčby pacientů s covid‑19, který byl vypracován Společností infekčního lékařství České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně.31 Poznámka autora: Předběžné výsledky rozsáhlé studie SOLIDARITY pořádané Světovou zdravotnickou organizací (WHO) ukazují, že podání žádného ze studovaných léků (remdesivir, lopinavir, hydroxychlorochin a interferon) nevedlo ke snížení 28denní letality, nesnížilo potřebu umělé plicní ventilace a nezkrátilo délku hospitalizace. Studie zatím neprošla odbornou recenzí.32 LITERATURA 1. Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL). Přehled hodnocených léčiv na COVID‑19 [online] [cit. 27. 8. 2020]. Dostupné na: http://www.sukl.cz/sukl/prehled‑ hodnocenych‑leciv‑na‑nemoc‑covid‑19 2. National Institute of Health (NIH). COVID‑19 treatment guidelines [online] [cit. 27. 8. 2020]. Dostupné na: https://files.covid19treatmentguide‑ lines.nih.gov/guidelines/ covid19treatmentguidelines.pdf 3. Bradshaw MJ, Venkatesan A. herpes simplex virus‑1 encephalitis in adults: pathophysiology, diagnosis, and management. Neurotherapeutics 2016;13:493–508. 4. Lytras T, Mouratidou E, Andreopolou A, et al. Effect of early oseltamivir treatment on mortality in critically ill patients with different types of influenza: a multiseason cohort study. Clin Infect Dis 2019;69:1896–1902. 5. Eastman RT, Roth JS, Brimacombe KR, et al. Remdesivir: A review of its discovery and development leading to emergency use authorization for treatment of COVID‑19. ACS Cent Sci 2020;6:672–683. 6. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, et al. A randomized, controlled trial of ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med 2019;381:2293−2303. 7. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid‑19. N Engl J Med 2020;382:2327–2336. 8. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID‑19: a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, multicentre trial. Lancet 2020;395:1569–1578. 9. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE. Remdesivir for the Treatment of Covid‑19 — Preliminary Report. N Engl J Med 2020;NEJMoa2007764. Online ahead of print. 10. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe Covid‑19. N Engl J Med 2020;NEJMoa2015301. Published online. 11. Pardo J, Shukla AM, Chamarthi G, et al. The journey of remdesivir: from Ebola to COVID‑19. Drugs Context 2020;9:2020‑4‑14. Published online. 12. European Medicines Agency (EMA). Summary on compassionate use. Remdesivir Gilead [online] [cit. 27. 8. 2020]. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/ documents/other/summary‑ compassionate‑use‑remdesivir‑gilead_ en.pdf?lspt_context=gdpr 13. European Medicines Agency (EMA). Veklury. Summary of product characteristics [online] [cit. 27. 8. 2020]. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/ en/documents/product‑information/ veklury‑epar‑product‑information_cs.pdf 14. Leegwater E, Strik A, Wilms EB, et al. Drug‑induced liver injury in a COVID‑19 patient: potential interaction of remdesivir with P‑glycoprotein inhibitors. Clin Infect Dis 2020;ciaa883. Published online. 15. Jean SS, Lee PI, Hsueh PR. Treatment options for COVID‑19: The reality and challenges. J Microbiol Immunol Infect 2020;53:436–443. 16. Cai Q, Yang M, Liu D, et al. Experimental Treatment with Favipiravir for covid‑19: An Open‑Label Control Study. Engineering 2020; online ahead of print. 17. Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL). Informace o povolení používání neregistrovaného léčivého přípravku Avigan 200 mg tablety [online] [cit. 27. 8. 2020]. Dostupné na: http://www.sukl.cz/leciva/ informace‑o‑povoleni‑pouzivani‑ neregistrovaneho‑leciveho‑2 18. Shiraki K, Daikoku T. Favipiravir, an anti‑influenza drug against life‑threatening RNA virus infections. Pharmacol Ther 2020;209:107512. Published online. 19. Teoh SL, Lim YH, Lai NM, et al. Directly acting antivirals for COVID‑19: Where do we stand? Front Microbiol 2020;11:1857 20. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‑19: results of an open‑label non‑randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agens 2020;56:105949. 21. Rosendaal FR. Review of: “Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‑19: results of an open‑label non‑randomized clinical trial Gautret et al 2010. Int J Antimicrob Agens 2020;56:106063. 22. Machiels JD, Bleeker Rovers CP, ter Heine R, et al. Reply to Gautret et al. Hydroxychloroquine sulfate and azithromycin for COVID‑19: what is the evidence and what are the risks? Int J Antimicrob Agens 2020;56:106056. 23. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, et al. Hydroxychloroquine with or without azithromycin in mild‑to‑moderate Covid‑19. N Engl J Med 2020; NEJMoa2019014. Online ahead of print. 24. Horby P, Mafham M, Linsell L, et al. Effect of hydroxychloroquine in hospitalized patients with COVID‑19: Preliminary results from a multi‑centre, randomized, controlled trial medRxiv 2020.07.15.20151852. Preprint. 25. Mitjà O, Corbacho‑Monné M, Ubals M, et al. Hydroxychloroquine for early treatment of adults with mild Covid‑19: a randomized‑controlled trial. Clin Infect Dis 2020;ciaa1009. Online ahead of print. 26. Bleyzac N, Goutelle S, Bourguignon L, et al. Azithromycin for COVID‑19: More than just an antimicrobial? Clin Drug Investig 2020;1–4. Epub ahead of print. 27. Piechotta V, Chai KL, Valk SJ, et al. Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID‑19: a living systematic review. Cochrane Database Syst Rev 2020;10:7:CD013600. 28. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Convalescent Plasma COVID‑19 Letter of Authorization [online] [cit. 27. 8. 2020]. Dostupné na: https:// www.fda.gov/media/141477/download 29. File TM. Response from IDSA president to announcement of emergency use authorization for convalescent plasma to treat COVID‑19 [online] [cit. 27. 8. 2020]. Dostupné na: https://www.idsociety.org/ news‑‑publications‑new/articles/2020/ response‑from‑idsa‑president‑to‑ announcement‑of‑emergency‑use‑ authorization‑for‑convalescent‑plasma‑ to‑treat‑covid‑19/ 30. Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně (ČLS JEP). Klinická skupina COVID Ministerstva zdravotnictví ČR. Doporučený postup pro použití rekonvalescentní plazmy v léčbě dospělých pacientů s COVID‑19 [online] [cit. 27. 8. 2020]. Dostupné na: https://www.infekce.cz/Covid2019/ DPtrf‑covid050520.pdf 31. Kümpel P, Holub M, Roháčová H, et al. Doporučený postup SIL ČLS JEP léčby pacientů s onemocněním COVID‑19 [online] [cit. 27. 8. 2020]. Dostupné na: https://www.infekce.cz/ Covid2019/DP‑SIL‑covid24p.pdf 32. WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, Karim QA, et al. Repurposed antiviral drugs for COVID‑19; interim WHO SOLIDARITY trial results. medRxiv 2020.10.15.20209817. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):70–73 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 70  / Onemocnění covid‑19 na standardním lůžkovém oddělení COVID‑19 disease in the standard ward MUDr. Josef Chmelař1,2 ; MUDr. Pavel Kosina, Ph.D.1 ; prof. MUDr. Roman Chlíbek, Ph.D.2 1 Klinika infekčních nemocí, Lékařská fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova a Fakultní nemocnice Hradec Králové 2 Fakulta vojenského zdravotnictví, Univerzita obrany, Hradec Králové SOUHRN Předkládané sdělení pojednává především o terapii pacientů s onemocněním covid‑19 v podmínkách standardního lůžkového oddělení. Článek čtenáře seznamuje s rizikovými komorbiditami a symptomy u nemocných, s racionální symptomatickou léčbou a diskutuje možnosti využití specifické protivirové terapie u těchto pacientů. Klíčová slova: covid‑19, SARS‑CoV‑2, remdesivir, favipiravir, hydroxychlorochin, lopinavir/ritonavir, rekon‑ valescentní plazma, tocilizumab, dexamethason Chmelař J, Kosina P, Chlíbek R. Onemocnění covid‑19 na standardním lůžkovém oddělení. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):70–73. SUMMARY This article is primarily focused on therapy of patients with COVID‑19 treated in standard ward. It discu‑ sses main risk factors of severe course, rational symptomatic care and possibilities of specific antiviral treatment. Best results are with remdesivir and dexamethasone. But we should keep in mind that there is no specific treatment of COVID‑19. Key words: COVID‑19, SARS‑CoV‑2, remdesivir, favipiravir, hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir, con‑ valescent plasma, tocilizumab, dexamethasone Chmelar J, Kosina P, Chlibek R. COVID‑19 disease in the standard ward. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):70–73. ÚVOD Onemocnění covid‑19 je aktuálním dynamicky se vyvíjejícím celosvětovým problémem primárně medicínského charakteru, který však mnohdy přesa‑ huje rámec zdravotnictví jednotlivých postižených zemí a  má dalekosáhlé ekonomické, sociální, psychologické, politické a  potenciálně i  geopolitické dopady. Jistým způsobem je historickým milníkem ve vnímání infekčních chorob laickou i odbornou veřejností. Byť by roz‑ bor jednotlivých meta‑medicínských roz‑ měrů pandemie covid‑19 byl jistě velmi zajímavý, autoři tohoto článku se budou věnovat problematice medicínské a prak‑ tickému přístupu k pacientovi s diagnos‑ tikovaným onemocněním covid‑19. KLINICKÝ PRŮBĚH Inkubační doba od expozice viru se pohy‑ buje mezi 2 a 14 dny. Podle dostupných dat probíhá 80 až 90 % infekcí virem SARS‑CoV‑2 pod obrazem lehkého respiračního onemocnění dokonce zcela asymptomaticky. Mezi nejčastější přízna‑ ky patří horečka, kašel (většinou suchý, ale je popisovaný i produktivní), dušnost, bolest hlavy, kloubů, svalů, anosmie, dys‑ geuzie, bolesti v krku, rýma a dyspeptické obtíže (průjem, méně často zvracení).1 Za hlavní rizikové faktory, které predispo‑ nují nakaženého jedince k těžkému prů‑ běhu s rozvojem intersticiální pneumonie a syndromu akutní respirační tísně (acute respiratory distress syndrome, ARDS), je považován především pokročilý věk (> 70 let), obezita (BMI > 30), chronické kardiální onemocnění (ischemická cho‑ Onemocnění covid‑19 na standardním lůžkovém oddělení /  71 Suppl roba srdeční, srdeční insufi­cience, kar‑ diomyopatie), diabetes melitus 2. typu, chronické plicní onemocnění (především CHOPN) a imunodeficience.2 Z celosvě‑ tových dat je také zřejmé, že predispozici k těžkému průběhu mají osoby mužského pohlaví a jedinci s nižším socioekono‑ mickým statusem.3 V  průměru mezi 7.  a  10.  dnem od nástupu příznaků dochází v přípa‑ dě těžšího průběhu k rozvoji kompli‑ kací – především intersticiální pneu‑ monie s ARDS. Mezi další komplikace onemocnění covid‑19 (z jiného úhlu pohledu vzato je lze vnímat jako jeho esenciální součást) patří akutní renální selhání, šokový stav případně dopro‑ vázený syndromem multiorgánového selhání. Podrobnější popis průběhu onemocnění a možných komplikací je uveden v příslušné kapitole. TERAPIE V terapii covid‑19 je třeba se řídit cel‑ kovým klinickým stavem nemocného. Pacienti s lehkým průběhem onemoc‑ nění bez rozvoje intersticiální pneumo‑ nie s ARDS s nutností oxygenoterapie mohou být léčeni doma. Základním požadavkem u  jedince infikovaného SARS‑CoV‑2 je izolace v  domácích podmínkách, kterou nařizuje místně příslušná hygienická stanice. Ke kaž‑ dému nemocnému s covid‑19 je třeba přistupovat indivi­duálně a  je nutno zohlednit za  jakých sociálních pod‑ mínek izolace probíhá a zda je vůbec v domácích podmínkách možná. Terapie v případě nekomplikovaného onemoc‑ nění je pouze symptomatická s důrazem na  klidový režim, podávání expekto‑ rancií (např N‑acetylcystein, erdostein apod.), případně antitusik, při teplotách nad 38 °C i antipyretik. V úvodu pande‑ mie covid‑19 panovaly mezi laickou, ale i odbornou veřejností obavy z užívání léčivých přípravků obsahujících ibupro‑ fen. Předpokládalo se, že ibuprofen zvy‑ šuje pravděpodobnost komplikovaného průběhu. V rámci doposud provedených studií však tato hypotéza nebyla potvr‑ zena. V následujících měsících v někte‑ rých zemích (například ve Velké Británii) naopak probíhaly studie, ve kterých byl zkoumán terapeutický efekt ibuprofenu. V současné době není žádné z běžně dostupných antipyretik při onemoc‑ nění covid‑19 kontraindikováno, či naopak preferováno. Podle současných platných algoritmů MZ ČR je pacient s lehkým průběhem izolován v domácím prostředí po dobu minimálně 10 dnů. Středně těžký a těžký průběh nemoci již zpravidla vyžaduje hospitalizaci nemoc‑ ného, nejčastěji na lůžkách infekčních oddělení a klinik, v případě nutnosti orotracheální intubace a umělé plicní ventilace či ECMO jsou pak pacienti umístěni na lůžkách jednotek intenzivní péče a resuscitačních oddělení. Jedním z  klíčových bodů v  péči o  nemocné‑ ho s  covid‑19 je posouzení, zda je u  pacienta indikována hospitalizace. Mezi nejčastější indikační kritéria patří dušnost, SpO2 < 93 % bez O2, zchváce‑ nost, TF > 125/min, porucha vědomí, počet dechů > 25/min, z laboratorních hodnot pak koncentrace C‑reaktivního proteinu (CRP) > 100 mg/l, elevace kre‑ atininkinázy (creatine kinase, CK) a tro‑ poninu nad dvojnásobek normy, feri‑ tin > 300 µg/l, D‑dimery > 1 000 mg/l, absolutní počet lymfocytů < 0,8 × 109 /l, interleukin (IL) 6 > 80 pg/ml a více než 50% postižení plicní tkáně podle HRCT (high resolution computed tomography, výpočetní tomografie s vysokým prosto‑ rovým rozlišením) plic.4 K pacientům s lehkým průběhem v úvodu onemocně‑ ní majícím některý z rizikových faktorů (věk nad 60 let, infekce HIV, diabetes mellitus s  HbA1c  >  7,6 %, arteriální hypertenze či závažná chronická plicní či kardiovaskulární choroba, BMI > 35, aktivní malignita a imunosuprese) by se mělo přistupovat obzvlášť obezřetně. Je zde reálné riziko, že mezi 7. a 10. dnem onemocnění dojde ke  zhoršení stavu s progresí respirační insuficience vyža‑ dující hospitalizaci. Základem léčby hos‑ pitalizovaných pacientů na standardním oddělení s covid‑19 je oxygenoterapie kyslíkovými brýlemi s  cílem udržet SpO2 > 93 %. Doporučuje se intermi‑ tentní podávání kyslíku a nenavyšování průtoku nad 5 l/min z důvodu konta‑ minace prostředí infekčním aerosolem.4 Používání HFNO (vysokoprůtoková nosní oxygenoterapie, high‑flow nasal oxygen) nebo neinvazivní ventilace je přípustné, avšak za předpokladu použi‑ tí plně těsnících FFP3 respirátorů pro ošetřující personál. Při těchto technikách vzniká podstatně více infekčního aeroso‑ lu, tudíž zdravotnický personál může být potencionálně exponován vyšší virové náloži. Vitální funkce je vhodné moni‑ torovat 3–4×  denně. Z  laboratorních parametrů je třeba kontrolovat zejména krevní obraz a diferenciál, CRP, laktát, prokalcitonin, CK, D‑dimery, feritin, laktátdehydrogenázu, alaninaminotrans‑ ferázu (ALT), aspartátaminotransferázu (AST), bilirubin, ureu, kreatinin, mine‑ rály, hs‑troponin T, hemokulturu a podle možnosti IL-6.4 Ze zobrazovacích metod je jistě výhodnější upřednostnit HRCT plic před prostým rentgenovým sním‑ kem. V úvodu pandemie covid‑19 pano‑ valy mezi odbornou veřejností obavy z podávání inhibitorů ACE (angioten‑ zin konvertujícího enzymu) pacientům s covid‑19. K těmto obavám vedl předpo‑ klad, že chronicky podávané inhibitory ACE vedou ke zvýšené expresi ACE2 receptorů, které jsou zároveň vazebný‑ mi receptory pro vstup SARS‑CoV‑2 do buňky. Nicméně podávání inhibito‑ rů ACE se jako negativní prognostický faktor nepotvrdilo a v současnosti se doporučuje léky z této skupiny v medi‑ kaci ponechat. Jejich vysazení by naopak mohlo vést ke zhoršení základního one‑ mocnění a zvýšení smrtnosti.5 Vysazení statinů by se mělo zvážit pouze v přípa‑ dě elevace ALT na více než trojnásobek normy.4 Při teplotách nad 38 °C podává‑ me antipyretika – paracetamol, metami‑ zol, ibuprofen. U pacientů s chronickou imunosupresivní terapií je vhodné její upravení – ideálně po konzultaci s indi‑ kujícím lékařem. Bilanci tekutin je vhod‑ né udržovat vyrovnanou či negativní. Nicméně podle nejnovějších poznatků se ukazuje, že pozitivní tekutinová bilance v prvních dnech onemocnění nezhoršuje prognózu, a naopak působí proti renální insuficienci, která je často s těžkým prů‑ během covid‑19 spjata. PROFYLAKTICKÁ ANTIKOAGULAČNÍ TERAPIE Onemocnění covid‑19 je spojené se zvýšeným rizikem tromboembolické nemoci. Toto riziko pravděpodobně stoupá s výší systémové zánětlivé odpo‑ vědi (laboratorně koreluje s  elevací CRP, IL‑6), avšak zvýšeným rizikem tromboembolické nemoci (TEN) jsou ohroženi i  pacienti s  mírným průbě‑ hem onemocnění. Laboratorním vodít‑ kem ukazujícím na možnou počínající trombotickou komplikaci je elevace D‑dimerů a  prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a protrombinový čas (PT). Jako prevence TEN u onemocnění covid‑19 je podle Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP doporučováno podávání nízkomoleku‑ lárního heparinu (enoxaparinu, nadro‑ parinu) ve vyšší profylaktické nebo nižší terapeutické dávce za monitorace anti‑Xa s cílovým rozmezím 0,3–0,5.4 SPECIFICKÁ TERAPIE Z farmakologického hlediska není v sou‑ časné době k dispozici žádná cílená léčba pro pacienty s covid‑19 a používají se léčiva experimentální. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):70–73 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 72  / REMDESIVIR Jedná se o  širokospektré antiviroti‑ kum ze  třídy nukleosidových analo‑ gů. Je určený pro dospělé a dospívají‑ cí pacienty > 12 let věku (> 40 kg). Je indikován u těžkého průběhu onemoc‑ nění covid‑19. Mimo koronavirů byl prokázán in vitro efekt proti paramy‑ xovirům, pneumovirům a filovirům.6 Předběžné výsledky randomizované multicentrické studie ACTT, která zahr‑ nuje 1 063 pacientů s těžkým plicním postižením při onemocnění covid‑19 z 68 center v USA, Evropě a Asii, uka‑ zují, že pacienti užívající  remdesivir měli o 7,1 % nižší letalitu než pacienti s placebem a doba hospitalizace byla zkrácena o 31 %.7 Remdesivir se podává intravenózně v úvodní dávce 200 mg první den a následně 100 mg 1× denně po celkovou dobu 5–10 dnů. Při mírné renální insuficienci není třeba dáv‑ kování remdesiviru nijak upravovat. Při poklesu glomerulární filtrace pod 30 ml/min/1,73 m2 již není podání rem‑ desiviru doporučeno.8 Podávání rem‑ desiviru nemá být zahájeno u pacientů s elevací ALT nad pětinásobek normy. Léčbu je třeba přerušit u  pacientů, u  nichž je pozorován vzestup ALT nad pětinásobek normy. V  léčbě lze pokračovat, pokud hladina ALT klesne na méně než pětinásobek horní hranice normálních hodnot.4 FAVIPIRAVIR Favipiravir (Avigan) byl vyvinu‑ tý v  roce  2014 japonským koncer‑ nem Fujifilm k  terapii chřipky.9 Jedná se o selektivní inhibitor virové RNA‑dependentní RNA polymerá‑ zy. Podává se perorálně první den 2× 1 800 mg, od druhého dne 2× 800 mg do maximální délky 14 dnů. Je indiko‑ ván u lehčího průběhu covid‑19 s posti‑ žením plic do 25 %. Léčba by měla být zahájena v úvodu onemocnění (do čtyř dnů od  vzniku příznaků). Před jeho podáním je nutné vyloučit těhotenství, jelikož je potenciálně teratogenní.4 Podle recentních dat nicméně efekt v léčbě covid‑19 není průkazný.9 LOPINAVIR/RITONAVIR Lopinavir/ritonavir (Kaletra) je léčivo primárně určené k terapii HIV. V úvodu epidemie covid‑19 byla prokázána jeho in vitro účinnost proti SARS-CoV-2. Bohužel obdobný příznivý efekt in vivo prokázán nebyl.10  V léčbě covid‑19 je doporučováno dávkování 2× 400/100 mg po dobu 14 dnů. Vzhledem k četným nežádoucím účinkům (především gas‑ trointestinální symptomatika, poruchy krvetvorby, psychiatrické příznaky, …) a lékovým interakcím v léčbě covid‑19 nemá lopinavir/ritonavir velkou per‑ spektivu. Ostatně v léčbě HIV se z těchto důvodů již z doporučených postupů také prakticky vytratil. Z  antiretrovirových léků se v  léčbě covid‑19 experimentálně zkouší též darunavir. REKONVALESCENTNÍ PLAZMA Podání rekonvalescentní plazmy obsahu‑ jící protilátky proti viru SARS-CoV-2 je principiálně pasivní imunizací nemocné‑ ho s covid‑19. Největší efekt má podání rekonvalescentní plazmy v úvodu one‑ mocnění. Je proto výhodné podat ji co nejdříve od přijetí pacienta. Vhodná je především pro pacienty s určitou formou imunosuprese a předpokládanou nízkou hladinou vlastních protilátek. V podmín‑ kách ČR je tato terapie rezervována pro pacienty v kritickém stavu s klinickými nebo laboratorními známkami selhávání jednoho nebo více orgánů nebo orgá‑ nových soustav. Doporučuje se podání 5–6 ml/kg, což v praxi představuje cca 2 TU.11  V podmínkách ČR se odebírá od  dárců s  prokazatelně dostatečnou hladinou protilátek, ideálně 4–10 týdnů po prodělaném onemocnění. TOCILIZUMAB Jedná se o monoklonální protilátku, která působí jako antagonista receptoru inter‑ leukinu 6. Používá se k léčbě revmatoidní artritidy. V experimentální léčbě covid‑19 se používá v dávkování 4–8 mg/kg, při nedostatečném účinku lze podání zopa‑ kovat po 12 hodinách s tím, že více než dvě dávky se nepodávají a maximální jednotlivá dávka je 800 mg.4 Vhodný je především u pacientů s neadekvátní imu‑ nologickou odpovědí (laboratorně výraz‑ ná progrese hodnot IL‑6). Vzhledem k vysoké ceně přípravku a omezenému účinku se v praxi hojně nevyužívá. DEXAMETHASON Na začátku pandemie covid‑19 neby‑ lo rutinní podávání kortikosteroidů u pacientů s touto chorobou doporučo‑ váno. Nicméně z  několika klinických studií (především studie RECOVERY) se ukazuje, že podávání dexamethaso‑ nu má nezanedbatelný vliv na zlepšení prognózy pacientů s infekcí covid‑19, jak co se týče přežití, tak zkrácení doby hospitalizace. Benefit byl prokázán u  pacientů s  těžším plicním postiže‑ ním, kteří vyžadovali oxygenoterapii. U ventilovaných pacientů, kteří dostá‑ vali dexamethason byla nižší smrtnost o  třetinu, u  pacientů s  jinou formou oxygenoterapie o pětinu. Naproti tomu u  pacientů, kteří neměli respirační insuficienci vyžadující oxygenoterapii nebyl přínos po podání dexamethasonu zaznamenán žádný.12 Názory na dávko‑ vání dexamethasonu se různí. Ve studii RECOVERY byl nemocným infikova‑ ným SARS‑CoV‑2 podávána dávka 6 mg 1× denně. V českém doporučeném postupu figuruje podání dexamethasonu v dávce 8 mg 1× denně nejdříve šestý den od počátku klinických příznaků. ANTIBIOTICKÁ A DALŠÍ LÉČBA V případě podezření na bakteriální plicní superinfekci při primárně virovém one‑ mocnění covid‑19 je indikována racio‑ nální antibiotická terapie. Klinické odli‑ šení od základního onemocnění nemusí být vždy snadné, neboť virová pneumo‑ nie s rozsáhlým plicním postižením při onemocnění covid‑19 bývá obvykle doprovázena elevací zánětlivých para‑ metrů. Vodítkem by mohl být asymetric‑ ký nález na RTG či HRCT plic ve smy‑ slu spíše pneumonické konsolidace než intersticiálního postižení, v laborator‑ ním vyšetření bývá přítomna leukocy‑ tóza a diskrepance mezi hodnotami CRP a prokalcitoninu. Před zahájením anti‑ biotické terapie je nutné odebrat mate‑ riál na kultivaci (hemokultura, sputum, tracheální aspirát). Při volbě vhodného antibiotika bychom se měli řídit aktuální epidemiologickou situací. U pacientů, kde předpokládáme komunitní zdroj bakteriální superinfekce by v úvahu při‑ padala terapie amoxicilin/klavulanátem, event. u pacientů s alergií na penicilin cefalosporiny, případně výjimečně fluo‑ rochinolony (moxifloxacin). U pacientů s předpokladem nozokomiálního infektu by měl k výběru vhodného antibiotika ošetřující lékař přistupovat více indi‑ viduálně s ohledem na výsledky kulti‑ vačních vyšetření a výskyt rizikových nozokomiál­ních patogenů v  daném zdravotnickém zařízení. V  úvahu by připadal např. piperacilin/tazobaktam či meropenem. V  případě bakteriál‑ ní infekce jiného orgánu či orgánové soustavy je vhodné řídit se příslušnými doporučenými postupy a racionálním výběrem antibiotika. SHRNUTÍ PRO PRAXI Je třeba mít na paměti, že z farmakolo‑ gického hlediska zatím žádné známé far‑ makum nepůsobí jako cílená léčba proti infekci způsobené virem SARS‑CoV‑2. Onemocnění covid‑19 na standardním lůžkovém oddělení /  73 Suppl Nicméně především remdesivir a v po­slední době i dexamethason pro pacienty s těžším plicním postižením přináší jistou naději do budoucna. V ČR dosud používaný favipiravir v klinických studiích bohužel neukázal statisticky významný rozdíl oproti placebu. Stěžejní je znalost rizikových faktorů pro rozvoj těžkého průběhu onemocnění a následná triáž pacientů. Nerizikoví pacienti s leh‑ kým průběhem jsou izolováni a léčeni v domácím prostředí. LITERATURA 1. CDC. Symptoms of coronavirus [online]. May 13, 2020 [cit. 26. 6. 2020]. Dostupné na: https://www.cdc.gov/ coronavirus/2019‑ncov/symptoms‑ testing/symptoms.html 2. CDC. Coronavirus disease 2019 (COVID‑19): people with certain medical conditions. centers for disease control and prevention [online]. June 25, 2020 [cit. 26. 6. 2020]. Dostupné na: https://www.cdc.gov/coronavirus/ 2019‑ncov/need‑extra‑precautions/ people‑with‑medical‑conditions.html? CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2F www.cdc.gov%2Fcoronavirus%2F2019‑ ncov%2Fneed‑extra‑precautions% 2Fgroups‑at‑higher‑risk.html 3. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. OpenSAFELY: factors associated with COVID‑19 death in 17 million patients. Nature 2020;584:430–436. 4. Kümpel P, Holub M, Roháčová H, Plíšek S. Doporučený postup SIL ČLS JEP léčby pacientů s onemocněním covid‑19. Vydáno 28. 8. 2020 [online]. Dostupné na: https://www.infekce.cz/zprava20‑93.htm 5. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS‑ ‑CoV‑2 therapeutics. Drug Dev Res 2020;81:537–540. 6. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A randomized, controlled trial of ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med 2019;381:2293–2303.  7. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the treatment of covid‑19 – preliminary report (ACTT‑1 Study). N Engl J Med 2020;NEJMoa2007764. 8. Dlouhý P, Pazderková J, Bartoš H, et al. COVID‑19: diagnóza, terapie a prevence. Acta medicinae 2020;8:36–46. 9. Fujifilm’s Avigan Inconclusive in COVID‑19 Patients in Japan Trial. Medscape, Jul 10, 2020 [online]. Dostupné na: https://covid19data.com/ 2020/07/10/fujifilms‑avigan‑drug‑ yields‑inconclusive‑results‑as‑covid‑19‑ treatment‑in‑japan‑trial/ 10. NIH. Guideline. Potential antiviral drugs under evaluation for the treatment of COVID‑19. COVID‑19 treatment guidelines [online]. 2020 Jun 11 [cit. 26. 6. 2020]. Dostupné na: https://www.covid19treatment‑ guidelines.nih.gov/antiviral‑therapy/ 11. Doporučený postup pro použití rekonvalescentní plazmy v léčbě dospělých pacientů s COVID‑19 [online]. Dostupné na https://www.infekce.cz/ zprava20‑65.htm 12. Tisková zpráva University of Oxford, 16. 6. 2020: Low‑cost dexamethasone reduces death by up to one third in hospitalised patients with severe respiratory complications of COVID‑19 [online]. Dostupné na: https://www.recoverytrial.net/ files/recovery_dexamethasone_ statement_160620_final.pdf Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):74–78 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 74  / Intenzivní péče o pacienty s covid‑19 Intensive care for patients with COVID‑19 MUDr. Jiří Sagan1,2 , doc. MUDr. Jan Máca, Ph.D.3,4 1 Klinika infekčního lékařství, Fakultní nemocnice Ostrava 2 Katedra interních oborů, Lékařská fakulta, Ostravská univerzita, Ostrava 3 Klinika anesteziologie resuscitace a intenzivní medicíny, Fakultní nemocnice Ostrava 4 Katedra intenzivní medicíny, urgentní medicíny a forenzních oborů, Lékařská fakulta, Ostravská univerzita SOUHRN Covid-19 je aktuálně probíhající epidemiologicky závažné onemocnění s výrazně variabilním klinickým průběhem. Indikací k přijetí pacientů na jednotku intenzivní péče jsou různě vyjádřené příznaky akutní respirační insuficience. U většiny pacientů s covid‑19 je nutné podávání vyšší inspirační frakce kyslíku a u nejtěžší formy je obvykle nutné použití umělé plicní ventilace, případně zvážit použití mimotělní membránové oxygenace. Radiologický obraz postižení plic při vyšetření výpočetní tomografií ve většině případů koreluje s tíží probíhajícího onemocnění. Primární virový zánět plic může být komplikován bakteriální superinfekcí v podobě komunitní či nosokomiální pneumonie. I přesto, že celkové přežití pacientů s covid‑19 je relativní uspokojivé, letalita pacientů s covid‑19, kteří vyžadují péči na jednotce intenzivní péče, zůstává vysoká. Prozatím není k dispozici jednoznačně efektivní kauzální léčebná inter‑ vence. Organizace péče o pacienty s podezřením i prokázaným onemocněním covid‑19 by měla probíhat za přísné prevence a kontroly infekčního onemocnění. Klíčová slova: covid‑19, intenzivní péče, pneumonie, respirační insuficience Sagan J, Máca J. Intenzivní péče o pacienty s covid‑19. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):74–78. SUMMARY COVID-19 is an ongoing epidemiologically serious disease that may have a different clinical course. Symptoms of acute respiratory insufficiency of various degrees are an indication of admission of patients to the intensive care unit. In most patients with COVID‑19, a higher inspiratory fraction of oxygen is required. The most severe form may end up in artificial lung ventilation, or the use of extracorporeal membrane oxygenation may be considered. The radiological picture of lung involvement on computed tomography in most cases correlates with the severity of the ongoing disease. Primary viral pneumo‑ nia is often complicated by bacterial superinfection in the form of early community‑acquired or late nosocomial pneumonia. Management of care for patients with suspected and proven COVID‑19 disease should be under strict prevention and control of infectious disease. Key words: COVID‑19, intensive care, pneumonia, respiratory failure Sagan J, Maca J. Intensive care for patients with COVID‑19. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):74–78. ÚVOD Covid-19 je aktuálně probíhající epide‑ miologicky závažné onemocnění. Historicky prvním ze závažných koro‑ navirových onemocnění byl tzv. závažný akutní respirační syndrom (severe acute respiratory syndrome, SARS), kterým se v letech 2002 a 2003 nakazilo celko‑ vě 8 096 lidí ve 29 zemích. SARS měl smrtnost okolo 9,6 %. Další epidemií byl MERS (Middle East respiratory syn‑ drome), kterým onemocnělo 2 494 lidí ve 27 zemích v letech 2012–2019. Jeho smrtnost byla vysoká a pohybovala se okolo 34,4 %. Navíc, epidemiologická data nezohledňují uniklé nediagnosti‑ kované pacienty, tudíž lze předpoklá‑ dat určitou míru poddiagnostikování, Intenzivní péče o pacienty s covid‑19 /  75 Suppl a výsledná čísla se tedy mohou od reality zásadním způsobem lišit.1 Ve srovnání s výše uvedenými epi‑ demiologickými daty zůstává covid‑19 prozatím v příznivých číslech. Nicméně důležitým faktem zůstává, že u pacien‑ tů, kteří jsou přijímáni na  jednotku intenzivní péče (JIP) je udávaná smrt‑ nost relativně vysoká. V rozsáhlé studii u kriticky nemocných pacientů na JIP s covid‑19 pneumonií v Číně zemřelo 49 % těchto pacientů, z nichž se akutní syndrom respirační tísně (acute respira‑ tory distress syndrome, ARDS) rozvinul u 67 % pacientů a 94 % z nich vyžado‑ valo umělou plicní ventilaci (UPV). Smrtnost v jiných studiích byla u pacien‑ tů vyžadujících intenzivní péči 62, resp. 67 %.1,2 Tyto údaje potvrzují všeobecně špatnou prognózu u pacientů vyžadují‑ cích intenzivní péči. Významným faktorem v  péči o covid‑19 pacienty je také schopnost zdravotnického systému adaptovat se na zvýšený přísun pacientů s těžkou for‑ mou na lůžko intenzivní péče. V době provádění restriktivních opatření při narůstajícím počtu nakažených pacien‑ tů (březen 2020) byla v ČR dostatečná celková kapacita resuscitačních (823 lůžek) i intenzivních lůžek (3 658 lůžek) pro dospělé. Epidemiologická data uvá‑ dějí k 1. 8. 2020 hospitalizaci celkově 124 pacientů, z nichž cca 17 % vyžaduje péči JIP, 30 pacientů je na kyslíkové léčbě, v těžkém stavu je 20 pacientů, z nichž 10 je napojeno na UPV.3 Cílem tohoto sdělení je obecně popsat organizaci péče o pacienty s covid‑19, klinický obraz onemocnění a  vlastní zkušenosti, se zaměřením na pacienty vyžadující intenzivní péči. ORGANIZACE PÉČE O PACIENTY S COVID‑19 Stěžejní roli v  péči o  pacienty s covid‑19 v našich podmínkách hrají infekční oddělení/kliniky, jejichž pokry‑ tí se v rámci České republiky liší podle jednotlivých krajů. V době provádění restriktivních opatření při narůstají‑ cím počtu nakažených případů (bře‑ zen 2020) byla kapacita pro pacienty, kteří nevyžadovali intenzivní péči, dostačující. Situace je ale odlišná při nutnosti intenzivní péče, neboť v ČR je celkem sedm infekčních oddělení/klinik, které mají JIP.4 Pacienti s covid‑19, kteří vyžadují při hospitalizaci pouze základní péči, jsou nejčastěji hospitalizováni na standard‑ ních stanicích infekčních oddělení. Přijetí na  JIP těchto oddělení je indikováno u pacientů s projevy orgánové dysfunkce (nejčastěji akutní respirační insuficien‑ ce na podkladě probíhající pneumonie). Zde je poskytována monitorace základ‑ ních životních funkcí a obecná podpůrná terapie. Některá z těchto pracovišť jsou schopna poskytnout i UPV a eliminační metody. Péči o pacienty s nejzávažnějším průběhem onemocnění (pacient v septic‑ kém šoku se syndromem multiorgánové dysfunkce nebo obtížně ventilovatelný pacient) zajišťují ve většině případů anes‑ teziologicko-resuscitační oddělení/kli‑ niky (ARO/KARIM) (schéma 1). Velká část z těchto pracovišť (nejčastěji v rámci univerzitních pracovišť) jsou současně schopna poskytnout i mimotělní mem‑ bránovou oxygenaci (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO). Otázkou zůstává péče o  pacienty s covid‑19 z jiných oborů. Aktuálně je systém nastaven tak, že pacienti vyža‑ dující oborovou intenzivní péči (např. pacient s covid‑19 a plicní embolií nebo hematologickým onemocněním) jsou centralizováni a izolováni na pracoviš‑ tích infekčních oddělení a klinik. V době, kdy je lůžková kapacita na infekčních odděleních dostatečná, je tento přístup pochopitelný. Přináší však s sebou určitá rizika, protože pacient je přijímán pri‑ márně na oddělení zabývající se za běž‑ ného režimu jiným spektrem diagnóz. Z tohoto pohledu je důležitá spolupráce mezi jednotlivými obory o „společného“ pacienta. Až časem, při plném zatížení systému, kdy bude tato lůžková kapacita infekčních oddělení vyčerpána, se proje‑ ví možnost změny přístupu k meziobo‑ rovým pacientům a hospitalizaci na jed‑ notlivých oborových JIP. Pacienti s  podezřením či prokáza‑ ným covid‑19 by měli být za optimál‑ ních podmínek přijímáni na samostatný pokoj nejlépe boxového typu.5 Výhodou, která minimalizuje riziko nákazy ošet‑ řujícího personálu, je využití podtlaku na boxech. Naprosto kruciální je ade‑ kvátní využití osobních ochranných pracovních pomůcek (OOPP) při všech aktivitách spojených s péčí o pacienty na JIP6 , a s tím spojená nutnost dosta‑ tečné zásoby OOPP, jejichž spotřeba výrazně narůstá s tíží klinického stavu pacientů.7 Mezi nejrizikovější aktivity na JIP patří jakékoliv intervence týkající se dýchacích cest. Ty představují vyso‑ kou možnost přenosu viru na zdravot‑ nické pracovníky. Na personál jsou tak kladeny výrazné nároky, ať již fyzické či psychické, které vyúsťují ve značné pracovní zatížení lékařů a sester dané‑ ho oddělení intenzivní péče. Šíření viru z dýchacích cest nemocného do okolí je nejčastěji při kašli. Tvorba aerosolu je také výrazně umocněna u pacientů, kteří vyžadují suplementaci kyslíku metodami, při kterých dochází k šíření virových partikulí společně s proudem plynů, např. při oxygenoterapii nosními hroty, obličejovou maskou, vysokoprů‑ tokovou nosní oxygenoterapií (high flow nasal oxygen, HFNO) či v případě použi‑ tí neinvazivní ventilace (NIV). Velmi důležitou součástí v  péči o pacienty s covid‑19 je spolupráce týmu JIP, který by měl adekvátně komuniko‑ vat a spolupracovat nejen na své lokální Přednemocniční péče À ambulance praktických lékařů a specialistů À ústavy sociální péče, domovy důchodců apod. À pracovní prostředí Infekční oddělení/kliniky À standardní oddělení À jednotky intenzivní péče Nemocniční péče À oddělení plánovaného a urgentního příjmu À standardní oddělení À oborové jednotky intenzivní péče Anesteziologicko‑resuscitační oddělení/kliniky À oddělení resuscitační/kritické péče Schéma 1    Péče o pacienty s covid‑19 Zdroj: archiv autorů Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):74–78 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 76  / úrovni, ale také s infektologem, mik‑ robiologem, ústavním epidemiologem a vedením daného pracoviště. V nepo‑ slední řadě je také důležitá spolupráce vedení celého zdravotnického zařízení s autoritami na celorepublikové úrovni.8 V současné době se dynamicky mění veškerá doporučení jak preventivní, tak léčebná, a s tím souvisí absence zlaté‑ ho standardu léčby covid‑19. Na jednu stranu je k dispozici řada potenciálně efektivních terapeutických postupů, na druhou stranu ale žádný z nich dopo‑ sud neprokázal jednoznačný benefit pro pacienty s covid‑19. KLINICKÝ OBRAZ A MANAGEMENT PACIENTŮ NA JIP Spektrum pacientů přijímaných na jed‑ notku intenzivní péče s  onemocně‑ ním covid‑19 zahrnuje nejčastěji pacien‑ ty nad 60 let věku, většinou muže, často s přidruženými komorbiditami, jako jsou hypertenze, diabetes mellitus, srdeč‑ ní onemocnění a obezita.9 Na počátku onemocnění většina příznaků odpovídá nespecifickému respiračnímu infektu: horečka, kašel, dušnost, únava.10 Z kli‑ nických symptomů je závažným prognos‑ ticky nepříznivým faktorem progrese onemocnění, přítomnost zvýšené tělesné teploty (subfebrilie, febrilie) a tendence k jejímu nárůstu.11 Doba od počátku samotného onemoc‑ nění do rozvoje příznaků pneumonie se nejčastěji pohybuje okolo pěti dnů a průměrná doba od nástupu symptomů vyúsťující k těžké hypoxemii s nutností přijetí na JIP se pohybuje přibližně okolo 7–12 dnů.2,12,13 U valné většiny pacien‑ tů s pneumonií jsou na rentgenovém snímku (rtg) plic a výpočetní tomografii (computed tomography, CT) nacháze‑ ny vícečetné lobulární a subsegmentární bilaterální opacity mléčného skla a kon‑ solidace plicního parenchymu.14,15 Klinický obraz onemocnění covid‑19 u pacientů vyžadujících intenzivní péči probíhá nejčastěji pod různě vyjádře‑ nými příznaky akutního respiračního selhání (acute respiratory failure, ARF) (tab. 1). Akutní respirační selhání podle své tíže vyžaduje nějakou formu oxyge‑ noterapie např. nosními hroty, kyslíko‑ vou maskou, HFNO, NIV až po nut‑ nost UPV, v  indikovaných případech ECMO.16 Využití HFNO podle posled‑ ních publikovaných výsledků redukuje potřebu intubace a délku pobytu na JIP u pacientů s covid‑19. Z toho vyplývá, že i přesto, že jde o aerosol generující metodu, lze ji využít v  indikovaných případech například na JIP s boxovým a podtlakovým systémem.17,18 Indikace k napojení na UPV se mírně liší od standardní práce. Preferuje se tzv. časná intubace, která by měla být zvážena u všech indikovaných pacientů s ohledem na další vývoj onemocnění (rychle progredující pacienti s rizikem těžké hypoxie, zástavy dechu a krevního oběhu).19 Intubaci by měl provádět zku‑ šený lékař a měla by být vždy nezbytná příprava pro obtížné zajištění dýcha‑ cích cest. Počet asistujícího personálu při úkonech souvisejících s  intubací by měl být rovněž omezen s ohledem na expozici a přenos viru, další perso‑ nál by měl spolupracovat a být k dis‑ pozici mimo box, na kterém se výkon provádí.20 Samotná intubace by měla probíhat s minimalizací preoxygenace (výrazná tvorba aerosolu), s výhodou je využití virového filtru u ambuvaku a také následně v okruhu ventilátoru. Uvedení do analgosedace a vlastní pro‑ ces intubace by měl být formou tzv. rapid sequence intubation. Intubací dochází k izolaci dýchacích cest a výraznému sní‑ žení rizika přenosu do okolí.1,21–23 Umělá plicní intubace by měla být prováděna na  základě principů šetrné ventilace (tzv. protektivní ventilace). V případě, kdy nelze protektivní ventilaci provádět, je nutno zvážit tzv. záchranné (rescue) postupy, například pronační polohu, eventuálně ECMO. Tekutinový management s ohledem na plicní patologii vyžaduje restriktivní přístup.24 Tab. 1  WHO klasifikace covid‑19 (dospělí) Lehké onemocnění Pacient s nekomplikovaným zánětem horních cest dýchacích s nespecifickými příznaky (horečka, kašel, únava, cefalea, artralgie, myalgie), nejsou známky dehydratace a dušnosti. Střední onemocnění – pneumonie Pacient s pneumonií (horečka, kašel, dyspnoe, tachypnoe) se saturací na vzduchu ≥ 90 %, ale bez známek těžké pneumonie. Průkaz na rtg, CT plic. Těžké onemocnění – těžká pneumonie Pneumonie + jeden z příznaků: dechová frekvence nad 30/min, těžký respirační distres, saturace kyslíkem na vzduchu ≤ 90 %. Kritické onemocnění Syndrom akutní respirační tísně Respirační selhání nevysvětlitelné srdečním selháním nebo přetížení tekutinami (objektivizováno echokardiograficky). Na zobrazovacích metodách (CT, rtg) bilaterální opacity mléčného skla. À Lehký ARDS: 200 mm Hg < PaO2/FiO2 ≤ 300 mm Hg (při PEEP nebo CPAP ≥ 5 cm H2O) À Střední ARDS: 100 mm Hg < PaO2/FiO2 ≤ 200 mm Hg (při PEEP ≥ 5 cm H2O) À Těžký ARDS: PaO2/FiO2 ≤ 100 mm Hg (při PEEP ≥ 5 cm H2O) Sepse Život ohrožující orgánová dysfunkce způsobená dysregulovanou odpovědí organismu na infekci: známky orgánové dysfunkce charakterizované alterací vědomí, ztíženým/zrychleným dýcháním, poklesem diurézy, tachykardií, oslabením pulzu, mramorováním kůže, chladnými končetinami a laboratorně vyjádřenými příznaky koagulopatie, trombocytopenie, acidózy, hyperbilirubinemie a zvýšeného laktátu Septický šok Přetrvávající hypotenze navzdory adekvátní tekutinové resuscitaci, nutnost podávání vazopresorů ke střednímu arteriálnímu tlaku ≥ 65 mm Hg a hodnotě sérového laktátu ≤ 2 mmol/l ARDS – akutní syndrom respirační tísně, acute respiratory distress syndrome; CPAP – kontinuální přetlak v dýchacích cestách, continuous posi‑ tive airway pressure; CT – výpočetní tomografie, computed tomography; PEEP – pozitivní tlak v respiračních cestách (tlak vyšší než atmosférický) na konci výdechu, positive end exspiration pressure; PaO2/FiO2 – poměr arteriálního kyslíku s parciálním tlakem a podílu inspirovaného kyslíku Zdroj: upraveno podle citace 32 Intenzivní péče o pacienty s covid‑19 /  77 Suppl Délka hospitalizace je přímo úměrná zvyšujícímu se riziku vzniku sekundár‑ ních komplikací. Těmito komplikace‑ mi mohou být akutní poškození ledvin u 10–30 % pacientů, které často vyža‑ duje provedení eliminačních metod, myokarditida provázená myokardiální dysfunkcí až do formy srdečního selhá‑ ní ve 20–30 %, krvácivé komplikace, jako např. krvácení z gastrointestinálního trak‑ tu, slizniční krvácení, a dále rhabdomyo‑ lýza. Nejzávažnější komplikací je septický šok s rozvojem MODS, který se může roz‑ vinout až u 30 % pacientů na JIP.25 LABORATORNÍ NÁLEZY PACIENTŮ NA JIP V krevním obrazu u pacientů s covid‑19 na počátku onemocnění může být často pozorován nález zvýšeného počtu neutrofilů se současnou lymfopenií. Lymfopenie se jeví jako prognosticky důležitý marker dalšího vývoje onemoc‑ nění a nutnosti brzkého přijetí pacientů na JIP.26 Narůstající celkový počet leu‑ kocytů, zvláště neutrofilů, a pokles CD4 a CD8 lymfocytů u pacientů vyžadujících intenzivní péči je jedním z negativních prognostických faktorů. Dalšími abnor‑ malitami v krevním obrazu jsou trom‑ bocytopenie a anemie.27 Biochemické parametry, které jsou nacházeny u pacientů na JIP, souvise‑ jí s  celkovým projevem onemocnění a postiženými orgánovými soustavami. Pozorována je elevace C‑reaktivního proteinu, laktátdehydrogenázy, feritinu. Dále je typická elevace aminotransfe‑ ráz (aspartátaminotransferázy [AST] a alanin­aminotransferázy [ALT]), ele‑ vace urey a kreatininu a pokles albumi‑ nu. Zvýšení prokalcitoninu je ve většině případů nejčastěji důsledkem bakteriální superinfekce.9  V souvislosti s kardi‑ álním a svalovým postižením dochází k elevaci troponinu I (TnI), myoglobinu a kreatinkinázy.27 Imunologické markery zahrnují zvýšení především řady interleukinů (IL). Nejvyšší potenciál v  souvislosti s prognózou pacientů na JIP je pozoro‑ ván u IL‑6 a u IL‑10, jehož nárůst může souviset s kompenzační protizánětlivou odpovědí organismu, která by mohla být zodpovědná za vyšší výskyt sekundár‑ ních komplikací.13,18 Při vyšetření koagulace jsou pozoro‑ vány abnormality hemostázy, nejčastěji charakteru diseminované intravasku‑ lární koagulace, typický je pokles trom‑ bocytů a zvýšené hodnoty D‑dimerů, fibrin degradačních produktů a fibri‑ nogenu.28 Za dobu probíhající epidemie covid‑19 byly popsány kardiovaskulární komplikace a predispozice ke vzniku těchto komplikací nejčastěji probíhající mimo jiné pod obrazem tromboembo‑ lických příhod, ať již venózních, či arte‑ riálních. Vysoké riziko vzniku těchto komplikací mají zvláště pacienti s již známým kardiovaskulárním onemoc‑ něním.29 Profylaktické podávání anti‑ koagulace redukuje vznik tromboem‑ bolické příhody u pacientů s covid‑19 (až 31 % pacientů na  JIP), a  je tedy všeobecně doporučováno.30,31 VLASTNÍ ZKUŠENOSTI V našem zdravotnickém zařízení jsme za dobu trvající koronavirové pandemie covid‑19 pozorovali obecně popisova‑ nou dvoufázovost průběhu onemocnění u pacientů, kteří vyžadují intenzivní péči, přičemž u části pacientů po přechodném zlepšení klinického stavu došlo k rapidní‑ mu zhoršení, jež probíhalo pod obrazem těžké formy ARF/ARDS a  septického šoku s nutností UPV a podávání vazo‑ presorické podpory. V krevním obrazu byla pozorována na počátku onemocnění leukopenie, v dalším průběhu ve většině případů leukocytóza s lymfopenií, v bio‑ chemii netypicky u virózy dominovala elevace C‑reaktivního proteinu v různých hodnotách (nezřídka s hodnotami nad 100 mg/l), jehož výše a také zvýšení těles‑ né teploty často odráželo tíži onemocnění i celkový průběh. Naopak byla pozoro‑ vána normální hodnota prokalcitoninu u pacientů bez přidružené bakteriální infekce. Rovněž byly při laboratorním vyšetření pacientů často pozorovány ele‑ vace aminotransferáz (ALT, AST) a mar‑ kerů svalového postižení (myoglobin, kreatinkináza, troponin I). Celkově bylo do 31. 7. 2020 hospita‑ lizováno na Klinice infekčního lékařství FN Ostrava 165 pacientů s  covid‑19. Z  tohoto počtu vyžadovalo intenziv‑ ní péči 41 pacientů, z nichž UPV byla nutná u 12 pacientů. Z důvodu velkého celkového množství pacientů s covid‑19 (cca téměř 10 % celkového počtu pacien‑ tů hospitalizovaných s covid‑19 v ČR) a z důvodu vysoké fluktuace v rámci diferenciální diagnostiky respiračního infektu s  horečkou, považujeme péči pro personál Kliniky infekčního lékař‑ ství FN Ostrava za velmi vyčerpávající. Současně v době tvorby tohoto sdělení (červenec–srpen  2020), po  přechod‑ ném poklesu počtu covid‑19 případů, vzhledem k lokálním epidemiím hlav‑ ně v  Moravskoslezském kraji (okre‑ sy Karviná a Frýdek‑Místek), narůstá potřeba akutní standardní lůžkové péče i intenzivních lůžek. ZÁVĚR Covid‑19 ve srovnání se SARS a MERS podle dostupných dat probíhá mírněji a má relativně nižší celkovou mortalitu. Pokud ale dojde k nutnosti přijetí pacien‑ tů na jednotku intenzivní péče, mění se zásadním způsobem prognóza, která je při hospitalizaci na JIP všeobecně špatná s vysokým rizikem úmrtí. Dosud chybí kauzální terapie onemocnění, a proto je pilířem péče o  kriticky nemocné pacienty s covid‑19 adekvátní podpůrná intenzivní péče často spojená s parciál‑ ní nebo úplnou orgánovou podporou. Středobodem péče o intenzivní pacienty s covid‑19 jsou JIP infekčních oddělení a KARIM, nicméně v případě nadměr‑ né epidemiologické zátěže bude nutnost zajištění péče v režii oborových JIP. LITERATURA 1. Phua J, Weng L, Ling L, et al. Intensive care management of coronavirus disease 2019 (COVID‑19): challenges and recommendations. Lancet Respir Med 2020;8:506–517. 2. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS‑CoV‑2 pneumonia in Wuhan, China: a single centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2020;8:475–481. 3. Systém akutní lůžkové péče v kontextu aktuální situace nákazy COVID‑19 v ČR prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D., FCCM Klinická skupina COVID‑19 MZ Česká společnost anesteziolo‑ gie, resuscitace a intenzivní medicíny ČLS JEP [online]. Dostupné na: https://www.uzis.cz/res/file/covid/ 20200611‑cerny.pdf 4. Infekční oddělení, kliniky a ambulance [online]. Dostupné na: https://www.infekce.cz/ oddeleni1.htm#Odd 5. Bouadma L, Lescure FX, Lucet JC, et al. Severe SARS‑CoV‑2 infections: practical considerations and management Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):74–78 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 78  / strategy for intensivists. Intensive Care Med 2020;46:579–582. 6. Steward JE, Kitley WR, Schmidt CM, et al. Urologic Surgery and COVID‑19: How the Pandemic Is Changing the Way We Operate. J Endourol 2020;34:541–549. 7. Qiu H, Tong Z, Ma P, et al. Intensive care during the coronavirus epidemic. Intensive Care Med 2020;46:576–578. 8. Liao X, Wang B, Kang Y. Novel coronavirus infection during the 2019‑2020 epidemic: preparing intensive care units‑the experience in Sichuan Province, China. Intensive Care Med 2020;46:357–360. 9. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China [published correction appears in Lancet. Lancet 2020;395:497–506. 10. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020;395:507–513. 11. Sun Y, Dong Y, Wang L, et al. Characteristics and prognostic factors of disease severity in patients with COVID‑19: The Beijing experience. J Autoimmun 2020;112:102473. 12. Cao J, Hu X, Cheng W, et al. Clinical features and short‑term outcomes of 18 patients with corona virus disease 2019 in intensive care unit. Intensive Care Med 2020;46:851–853. 13. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID‑19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020;395:1054–1062. 14. Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID‑19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis 2020;20:425–434. 15. Ai T, Yang Z, Hou H, et al. Correlation of chest CT and RT‑PCR testing in coronavirus disease 2019 (COVID‑19) in China: a report of 1014 cases. Radiology 2020;296:E32–E40. 16. Ñamendys‑Silva SA, Cherit GD. Recommendations for the management of critically ill adult patients with COVID‑19. Recomendaciones de tratamiento para pacientes adultos graves con COVID‑19. Gac Med Mex 2020;156:246–248. 17. Cheung JC, Ho LT, Cheng JV et al. Staff safety during emergency airway management for COVID‑19 in Hong Kong. Lancet Respir Med 2020;8:e19. 18. Gürün Kaya A, Öz M, Erol S et al. High flow nasal cannula in COVID‑19: a literature review. COVID‑19’da yüksek akımlı nazal kanül oksijen kullanımı: literatür taraması. Tuberk Toraks 2020;68:168–174. 19. Brewster DJ, Chrimes N, Do TB, et al. Consensus statement: Safe Airway Society principles of airway management and tracheal intubation specific to the COVID‑19 adult patient group. Med J Aust 2020;212:472–481. 20. Aziz MF. The COVID‑19 intubation experience in Wuhan. Br J Anaesth 2020;125:e25–e27. 21. Tran K, Cimon K, Severn M, et al. Aerosol generating procedures and risk of transmission of acute respiratory infections to healthcare workers: a systematic review. PLoS One 2012;7:e35797. 22. Wax RS, Christian MD. Practical recommendations for critical care and anesthesiology teams caring for novel coronavirus (2019‑nCoV) patients. Directives concrètes à l’intention des équipes de soins intensifs et d’anesthésiologie prenant soin de patients atteints du coronavirus 2019‑nCoV. Can J Anaesth 2020;67:568–576. 23. Thomas‑Rüddel D, Winning J, Dickmann P, et al. Coronavirus disease 2019 (COVID‑19): update for anesthesiologists and intensivists March 2020. Anaesthesist 2020;1–10. 24. Boukhris M, Hillani A, Moroni F, et al. Cardiovascular implications of the COVID‑19 pandemic: a global perspective. Can J Cardiol 2020;36:1068–1080. 25. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus‑infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020;323:1061–1069. 26. Fan BE, Chong VCL, Chan SSW, et al. Hematologic parameters in patients with COVID‑19 infection. Am J Hematol 2020;95:E131–E134. 27. Henry BM, de Oliveira MHS, Benoit S, et al. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID‑19): a meta‑analysis. Clin Chem Lab Med 2020;58:1021–1028. 28. Han H, Yang L, Liu R, et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS‑CoV‑2 infection. Clin Chem Lab Med 2020;58:1116–1120. 29. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, et al. COVID‑19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow‑up: JACC State‑of‑the‑Art Review. J Am Coll Cardiol 2020;75:2950–2973. 30. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID‑19. Thromb Res 2020;191:145–147. 31. Susen S, Tacquard CA, Godon A, et al. Prevention of thrombotic risk in hospitalized patients with COVID‑19 and hemostasis monitoring. Crit Care 2020;24:364. 32. RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid‑19 thERapY) trial Low‑cost dexamethasone reduces death by up to one third in hospitalised patients with severe respiratory complications of COVID‑19. 2020. Osobní ochranné prostředky u zdravotníků v kontextu pandemie covid‑19 /  79 Suppl Osobní ochranné prostředky u zdravotníků v kontextu pandemie covid‑19 Personal protective equipment in healthcare workers in the context of COVID‑19 pandemic MUDr. Aleš Chrdle1,2,3 , MUDr. Eva Novotná1 , MUDr. František Puškáš1 1 Infekční oddělení, Nemocnice České Budějovice, a.s. 2 Royal Liverpool University Hospital, Liverpool, Velká Británie 3 Zdravotně sociální fakulta, Jihočeská univerzita, České Budějovice SUMMARY Mezi nefarmakologické způsoby ochrany před nákazou při poskytování zdravotních služeb patří důsledná hygiena rukou, minimalizace kontaktu s potenciálně nemocným a použití osobních ochranných pro‑ středků. Účinné použití osobních ochranných prostředků je závislé na jejich dostupnosti, posouzení rizika, nácviku správné techniky oblékání a sundávání, a dále na znalosti možných alternativ při jejich nedostatku. Článek přináší přehled osobních ochranných prostředků na základě doporučených postupů Světové zdravotnické organizace a Evropského centra pro kontrolu a prevenci nemocí doplněný o lite‑ raturou podloženou diskusi. Klíčová slova: osobní ochranné prostředky, OOP, covid‑19, koronavirus, pandemie, zdravotníci, infekce Chrdle A, Novotná E, Puškáš F. Osobní ochranné prostředky u zdravotníků v kontextu pandemie covid‑19. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):79–84. SUMMARY The non‑pharmacological means applied in infection prevention and control in healthcare setting include stringent hand hygiene, minimizing exposure with the patients and use of personal protective equipment. An effective use of personal protective equipment is based on its availability, risk assessment, instruction and practice in donning and doffing, and knowledge of possible alternatives in case of acute shortage. We present a review of personal protective equipment based on current recommendation by the World Health Organization and European Centres for Disease Control, complemented by discussion of evidence‑based literature. Key words: PPE, personal protective equipment, COVID‑19, coronavirus, pandemic, healthcare workers, infection control Chrdle A, Novotná E, Puskas F. Personal protective equipment in healthcare workers in the context of COVID‑19 pandemic. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):79–84. ÚVOD U infekčních nemocí, kde není k dispozi‑ ci účinná léčba ani prevence očkováním, hrají zásadní roli staletími osvědčené nefarmakologické způsoby obrany před přenosem infekce. Společně s důslednou hygienou rukou a dodržováním bezpeč‑ né vzdálenosti tam, kde to je možné, je důležitým faktorem bariérová ochrana. Ve zdravotnictví dochází na relativně malém prostoru k akumulaci osob se zvýšeným rizikem sdílení nákazy a vyso‑ Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):79–84 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 80  / kým rizikem nepříznivého průběhu nákazy. Zdravotníci jsou jednak sami ohroženi nákazou, jednak jsou rizikovým faktorem šíření infekčního agens na další zdravotníky a pacienty. ZPŮSOB PŘENOSU COVID‑19 Covid‑19 je akutní respirační onemoc‑ nění spojené u části nakažených s těž‑ kou intersticiální pneumonií. Je způso‑ beno nově popsaným beta‑koronavirem SARS‑CoV‑2, který byl poprvé identi‑ fikován v čínském Wu‑chanu na konci roku 2019. I při používání izolačního režimu pro respirační onemocnění (rouš‑ ky, rukavice) docházelo k významnému počtu nákaz u lékařů i sester, u některých s fatálním průběhem.1 Z toho vyplynu‑ lo, že pro ochranu zdravotníků je třeba používat osobní ochranné prostředky vyššího stupně ochrany. Hlavní cestou přenosu koronaviru SARS‑CoV‑2 jsou velké kapénky sekretů z dýchacích cest, většinou velikosti 5–50 mikronů, které mohou přenášet infekci přímým kontaktem, vdechnutím nebo inokulací na oční sliznice. Nepřímo se koronavirus přenáší kontaminací před‑ mětů sekrety dýchacích cest pacienta nebo jeho dalšími tělesnými tekutinami a následným přenosem rukama na slizni‑ ce úst, nosu nebo očí.2  V určitých situa‑ cích může docházet ke vzniku aerosolů o velikosti kapek méně než 5 mikronů, které mohou zůstávat v  prostředí až několik hodin.3 Tento přehled přináší současné poznatky a oficiální doporučení o použití osobních ochranných pomůcek (OOP) ve zdravotnických zařízeních. ZÁKLADNÍ HYGIENICKÁ PRAVIDLA Použití OOP je pouze součástí celého řetězce opatření, který začíná obecnou opatrností a důslednou hygienou rukou. Mytí rukou teplou vodou a  mýdlem po dobu nejméně 20 vteřin způsobem, při kterém jsou mechanicky otřeny všechny plochy rukou, je doporuče‑ no u znečištěných rukou, u rukou bez viditelného znečištění je stejně účinné použití dezinfekčního gelu do zaschnu‑ tí. K  respirační etiketě patří kašlání, smrkání a kýchaní do jednorázového kapesníčku, který se ihned vyhodí, nebo kašlání a  kýchaní do  rukávu, nikdy ne do  ruky. Použití ústenky/roušky u symptomatických osob při prokáza‑ ném komunitním šíření snižuje riziko nákazy a množství infekčních kapének v  okolí nakaženého. Jako bezpečná vzdálenost se uvádí minimálně 1 metr, ideálně 2 metry.4 POSOUZENÍ RIZIKA A MINIMALIZACE KONTAKTU Správný výběr a způsob použití osob‑ ních ochranných prostředků a pomůcek snižuje přenos infekčního onemocnění ve zdravotnickém zařízení a chrání pra‑ covníky před nákazou. Ve všech případech kontaktu s pacien‑ tem s možným nebo prokázaným one‑ mocněním covid‑19 je nutné posou‑ dit, nakolik je blízký kontakt nutný. Telemedicínské postupy a  konzultace u soběstačných osob je jednou z mož‑ ností úspory OOP.5 U  hospitalizova‑ ných pacientů lze také úspěšně používat distančních opatření, například odběr anamnézy a komunikace před vstupem na pokoj nebo do ordinace po telefonu. Současně lze u hospitalizovaných pacien‑ tů upravit dobu podávání léků tak, aby probíhalo společně s měřením fyziolo‑ gických funkcí a přinesením/odnesením jídla. Plánování vstupů a výkonů je důle‑ žitou součástí péče o nemocné s proká‑ zaným nebo předpokládaným onemoc‑ něním covid‑19. Návštěvy u pacientů nejsou povoleny a ve zcela výjimečných situacích je nutné omezit počet osob i čas strávený u pacienta; návštěvníci musejí používat OOP pod přímým dohledem zkušeného zdravotníka. Součástí účinných systémů prevence a kontroly nemocí je zajištění efektivní triáže a izolace pacientů ve vyhrazených prostorech, dostupnost laboratorního vyšetření a přiměřený počet zdravotní‑ ků ve službě v poměru k počtu pacientů. V místech, kde nedochází k přímému poskytování zdravotní péče, například na recepci nebo v lékárně, je vhodné zajistit fyzické bariéry, například pře‑ pážky z plexiskla. V čekárnách se dopo‑ ručuje zajistit rozestupy mezi jednotli‑ vými pacienty. Součástí systému snižování rizika nákazy ve zdravotnickém zařízení je také dostatečné odvětrání prostor a dekonta‑ minace a dezinfekce povrchů a předmětů denního používání. Lékaři i sestry by měli během péče o pacienty s covid‑19 používat výhrad‑ ně nemocniční oblečení, které se denně mění za  čisté. Obuv mají používat nemocniční, ve  které nechodí mimo oddělení. Před odchodem z nemocnice se doporučuje sprcha a poté časté pečli‑ vé mytí rukou. Povrchy mobilních tele‑ fonů, kliky, volant a řadicí páka u auta a podobně předměty denní potřeby je nutné často otírat alkoholovým dezin‑ fekčním prostředkem.6 Zdrojem nákazy zdravotníků novým koronavirem ve  zdravotnických zaří‑ zeních mohou být nejen pacienti, ale ve velké míře dochází k nákaze od dru‑ hých zdravotníků, kteří mají minimální nebo žádné příznaky, během společného jídla nebo přestávek v práci. Velká část zdravotníků se nakazila mimo zdravot‑ nické zařízení – v rodině nebo během rekreačních aktivit. Proto je důležité i mimo klinické oblasti dbát na důsled‑ nou hygienu rukou a na ochranu dýcha‑ cích cest a omezit situace, které se pojí s vyšším rizikem nákazy.7 Zřizovatel zdravotnického zařízení je podle evropské směrnice 2004/54/EC povinen zajistit pracovně lékařské a pra‑ covně bezpečnostní posouzení pracovní‑ ho prostředí a identifikovat rizika a zajis‑ tit ochranu pracovníkům, kteří v takovém riziku pracují, včetně zohlednění zvýšené fyzické zátěže při používání OOP.8 Nedílnou součástí péče o zdravotní‑ ky je zajištění dostatečných zásob, dis‑ tribuce a nácviku při používání OOP. Většina zdravotníků potřebuje opako‑ vaný zácvik a během používání OOP opakovanou supervizi a asistenci dalším zdravotníkem, především při snímání OOP (doffing).9,10 DEFINICE OOP Osobníochrannéprostředkyjsoupomůc‑ ky používané na  základě doporučení mezinárodních a národních zdravotnic‑ kých orgánů pro ochranu před nákazou covid‑19. Osobní ochranné prostřed‑ ky jsou definovány v  Usnesení vlády č. 247/2020s platnostíodedne19. 3. 2020, Mimořádným opatřením Ministerstva zdravotnictví ze dne 30. 3. 2020 a dále Mimořádným opatřením MZ ČR ze dne 25. 5. 2020 do odvolání. Podle nařízení musejí být OOPP po dobu používání účinné proti vysky‑ tujícím se rizikům a jejich používání nesmí představovat další riziko, musejí odpovídat podmínkám na pracovišti, musejí být přizpůsobeny fyzickým předpokladům jednotlivých zaměst‑ nanců a musejí respektovat ergonomic‑ ké požadavky a zdravotní stav zaměst‑ nanců. Osobní ochranné prostředky používané v  současné době nemají úředně prokázanou účinnost na plnou ochranu, ale pouze certifikace (v přípa‑ dě dovozů z některých asijských zemí nejasné spolehlivosti) o  technických parametrech, nikoli o účinné ochraně před biologickým rizikem. Respirátory jsou ochranné pomůcky, které splňují normy průchodu pevných částic a aerosolů. Většina respirátorů je testována pro průmyslové použití, pouze ojedinělí výrobci testují respirátory pro Osobní ochranné prostředky u zdravotníků v kontextu pandemie covid‑19 /  81 Suppl použití ve zdravotnictví. Respirátory se označují N95 v USA, FFP2 v EU (norma EN 149:2001+A1:2009), KN95 v Číně, a musí odfiltrovat nejméně 95 % olejo‑ vých kapének nebo částic NaCl o veli‑ kosti 0,075 mikrometru. Vyšší stupeň filtrace se označuje FFP3 nebo N99, a tyto respirátory mají odfiltrovat 99 % částic a kapének. Chirurgické roušky (medical masks) jsou definovány normami ASTM F2100, EN 14683 a měly by odfiltrovat více než 85 % kapének o velikosti 3 mikrometry ve vydechovaném vzduchu. OSOBNÍ OCHRANNÉ PROSTŘEDKY – ZÁSADY POUŽITÍ PODLE WHO4,11 A ECDC12 Osobní ochranné prostředky zajišťu‑ jí ochranu zdravotníků před nákazou kontaktem se sekrety z dýchacích cest a s tělesnými tekutinami pacienta, kapén‑ kami a v některých situacích aerosoly. Zajišťují ochranu očí, dýchacích cest, tělesného povrchu a rukou (tab. 1). Ochrana očí Ochrana očí  – ochranné brýle nebo obličejový štít se používají k ochraně očních sliznic před expozicí kapénkám. Ochranné brýle musejí kopírovat rysy obličeje a být kompatibilní s respiráto‑ rem (riziko zamlžení). Ochrana rukou Ochrana rukou – vyšetřovací rukavice nesterilní, ideálně bezlatexové a beztal‑ kové (riziko alergických reakcí a kontakt‑ ní dermatitidy). Použití rukavic je nutné a  rukavice je nutné měnit vždy mezi nečistými a čistými činnosti u jednoho pacienta a také vždy při přechodu od jed‑ noho pacienta ke druhému. Při výměně Tab. 1  Osobní ochranné prostředky u zdravotníků Situace Pracovník Typ aktivity WHO ECDC Nemocnice Lékař/sestra Přímá péče o pacienty s covid‑19 Chirurgická rouška Plášť Rukavice Ochrana očí (brýle nebo obličejový štít) Respirátor FFP2 Plášť Rukavice Ochrana očí Lékař/sestra Výkony s tvorbou aerosolu u pacientů s covid‑19 Respirátor N95 nebo FFP2 Plášť Rukavice Ochrana očí Zástěra Respirátor FFP3 Plášť Rukavice Ochrana očí Úklid Pokoje pacientů s covid‑19 Chirurgická rouška Plášť Zesílené rukavice Ochrana očí Galoše nebo pracovní boty Respirátor FFP2 Plášť Rukavice Ochrana očí Převozy pacientů uvnitř nemocnice Běžné ochranné prostředky Respirátor FFP2 Plášť Rukavice Ochrana očí Ordinace Lékař/sestra Pacienti s respiračními příznaky Chirurgická rouška Plášť Rukavice Ochrana očí Respirátor FFP2 Plášť Rukavice Ochrana očí Čekárna Pacient s respiračními příznaky Ústenka, izolační místnost nebo minimálně 1 metr rozestup od ostatních pacientů Ústenka, vzdálenost min. 1,5 metru Vozidlo záchranné nebo dopravní služby Řidič Oddělená kabina nebo chirurgická rouška Respirátor FFP2 Plášť Rukavice Ochrana očí Lékař/sestra Chirurgická rouška Plášť Rukavice Ochrana očí Respirátor FFP2 Plášť Rukavice Ochrana očí Pacient Podezření nebo potvrzení covid‑19 Rouška, pokud ji toleruje Rouška, pokud ji toleruje Pozn: Kromě použití OOP je nutné dbát důsledné hygieny rukou Zdroj: upraveno podle citace 4, 11 a 12 Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):79–84 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 82  / rukavic je vždy nutné provést hygienic‑ kou dezinfekci rukou. Nedoporučuje se použití dvojitých rukavic kromě chi‑ rurgických výkonů s vysokým rizikem poranění kontaminovaným předmětem. Ochrana trupu a paží Ochrana trupu a paží – nepropustný plášť s dlouhým rukávem, nemusí být sterilní, pokud není používán pro výkony, kde je sterilita nutná (operační sál). V případě nedostupnosti nepropustného pláště lze použít propustný plášť a jednorázovou plastovou zástěru. Ochrana dýchacích cest Největší rozdíly v doporučeních zdravot‑ nických organizací (European Centre for Disease Prevention and Control [ECDC] a World Health Organization [WHO]) jsou ve způsobu ochrany dýchacích cest, kde důkazy nehovoří jednoznačně ve pro‑ spěch vyššího stupně ochrany.13 Navíc respirátory jsou až na výjimky testovány pro průmyslové použití. Nedostatek respi‑ rátorů a nedůvěra v chirurgické roušky může vést ke zbytečné úzkosti a stresu zdravotníků na straně jedné a nadměr‑ nému vyčerpání finančních zdrojů při nákupu respirátorů na straně druhé. Používání roušky vždy v  kontaktu s nakaženými novým koronavirem je významně spojeno s  nižším rizikem přenosu infekce, bez ohledu na materiál, ze kterého je rouška vyrobena. Používání roušky „pouze někdy“ není spojeno se snížením rizika infekce.14 Ochranné chirurgické roušky jsou testovány na  filtraci vydechovaného vzduchu a kapének. Jejich použití místo nedostatkových respirátorů FFP2 je možné v některých situacích po indi‑ viduálním zhodnocení rizika expozice. U roušek není nutné ověřovat jejich při‑ léhání k obličeji. Respirátory FFP2 a  FFP3 je nutné vybírat podle tvaru obličeje a provést self‑test těsnosti při každém nasazení. I přesto 10–50 % uživatelů respirátorů není plně chráněno kvůli netěsnostem. Proto se doporučuje výběr z různých tvarů respirátorů a objektivní ověření těs‑ nosti (fit‑testing).15 Používání respirátorů zvyšuje dechový odpor, ale nezvyšuje ani na konci 12hodinové směny koncentraci CO2 ve vydechovaném vzduchu.16 Respirátor jako vyšší stupeň ochrany chránípředvdechnutímkapéneki malých částic. Podmínkou účinnosti respirátoru je dostatečné přilehnutí k obličeji uživate‑ le. Různé typy respirátorů mají různý tvar a zdravotníci si musí vyzkoušet, který typ je pro ně nejbezpečnější, tedy který těsní nejlépe. Respirátory lze používat ve verzi s výdechovým ventilem nebo bez něj. Pro výkony, při nichž vzniká aerosol, dopo‑ ručuje ECDC použití nejvyššího stup‑ ně ochrany, tedy FFP3, zatímco WHO nerozlišuje mezi FFP2 a FFP3. Situace, kdy dochází k tvorbě aerosolu Evropská a americká zdravotnická legisla‑ tiva se liší v pohledu na respirační infek‑ ce – zatímco americké izolační režimy rozlišují infekce přenášené vzduchem a infekce přenášené kapénkami, evrop‑ ská zdravotní legislativa obě kategorie slučuje do skupiny infekcí přenosných vzduchem. V případě covid‑19 se jedná o  infekci přenášenou kapénkami17–19 a tělesnými tekutinami20 , ale vzdušný způ‑ sob přenosu nelze vyloučit21 především při výkonech, u kterých vzniká aerosol (aerosol generating procedures, AGP).22 Mezi situace, kdy dochází k tvorbě aerosolu v dýchacích cestách nemocného ve větší míře než při kašli, mluvení nebo kýchání, patří intubace, neinvazivní ven‑ tilace, prodýchávání Ambuvakem před intubací a tracheostomie; tyto situace jsou spojeny s vyšším rizikem nákazy.23 Zvýšené riziko nákazy nebylo pozoro‑ váno u dalších výkonů, kde aerosol také může vznikat, mimo jiné bronchoskopie, endotracheální aspirace, kardiopulmo‑ nální resuscitace, defibrilace, nebulizace, odběr indukovaného sputa, oxygenotera‑ pie s vysokým průtokem, zavádění nazo‑ gastrické sondy, a dále všechny výkony spojené s pitvou zemřelého. U těchto výkonů se přesto doporučuje použití vyššího stupně ochrany dýchacích cest.12 Ačkoli metaanalýzy24‑27 klinických stu‑ dií přenosu respiračních infekcí rouška versus respirátor neprokázaly významný rozdíl mezi použitím chirurgické roušky a respirátoru, v situacích se zvýšeným rizikem vzniku aerosolu v dýchacích ces‑ tách se doporučuje vyšší stupeň ochrany dýchacích cest. Oblékání a odstranění OOP (donning and doffing) Oblékání a  odstranění OOP lze pro‑ vádět několika způsoby. Zde uvádíme modifikovaný postup podle ECDC.11 Oblékání, a především sundávání OOP je nutné opakovaně nacvičovat nanečisto a i při ostrém provedení je bezpečnější především sundávání provádět za dohle‑ du a  asistence druhé osoby. Návody v českém jazyce s názornými fotogra‑ fiemi lze nalézt na https://www.infek‑ ce.cz/Covid2019/OOPcovid19.pdf,videoná‑ vod na https://youtu.be/QsDQw7fm750 Hlavní kroky oblékání OOP 1. Dezinfekce rukou alkoholovým dez‑ infekčním prostředkem. 2. Oblečení pláště s dlouhými rukávy. 3. Nasazení respirátoru nebo roušky, úprava a vytvarování kovové nosní spony, dotažení upevňovacích pásek a ověření, zda přiléhá k obličeji. 4. Nasazení brýlí s  boční ochranou nebo obličejového štítu přes pásky roušky nebo respirátoru. 5. Nasazení rukavic přes manžety pláště. Hlavní kroky sundávání (snímání) OOP Sundávání OOP je riziková činnost, pro‑ tože přední stranu pláště, rukavice a obli‑ čejovou část brýlí/štítu a respirátoru/rouš‑ ky je nutné považovat za kontaminované plochy. Asistence a dohled druhé osoby je zde velmi žádoucí především u osob s menší zkušeností s použitím OOP. 1. Rukavice je možné odezinfikovat alkoholovým prostředkem, a poté se přetahují uchopením na  zevní straně od zápěstí napůl ruky, tak, že stále chrání prsty. Poté prsty jedné ruky, chráněnými napůl svlečenou rukavicí, stáhněte rukavici z druhé ruky a touto druhou rukou již bez rukavice stáhněte napůl staženou rukavici z  první ruky za  naruby převlečenou vnitřní plochu rukavi‑ ce. Obě rukavice přetočené naruby vyhodíte do biologicky nebezpečné‑ ho odpadu. Poté se ruce odezinfikují a navléknou se nové rukavice. 2. S novými rukavicemi je dalším kro‑ kem svléknutí pláště. Knoflíky, suché zipy nebo tkanice na zádech a krku může rozvázat asistent. Plášť se ucho‑ pí za zadní část a převleče se naruby směrem dopředu tak, aby se přední zevní potenciálně kontaminovaná plocha pláště zabalila dovnitř. Plášť se opět vyhodí do biologicky nebez‑ pečného odpadu. 3. Následuje sejmutí brýlí, za  boční ochranu nebo pásku na zadní části hlavy. Přední část se považuje za kon‑ taminovanou a nelze se jí dotýkat. Brýle se buď likvidují nebo dekonta‑ minují podle pokynů výrobce. 4. Další snímanou pomůckou je respi‑ rátor/rouška. Opět se nelze dotýkat přední potenciálně kontaminované části, ale pouze úchytných pásek v týle, které se přesunou přes hlavu, při zavřených očích, směrem dopře‑ du a respirátor se zlikviduje. 5. Jako poslední se odstraní druhé rukavice stejným způsobem jako Osobní ochranné prostředky u zdravotníků v kontextu pandemie covid‑19 /  83 Suppl první rukavice, tedy stažením naru‑ by do poloviny a potom uchopením z čisté vnitřní strany. Před sejmutím je možné rukavice opět očistit alko‑ holovým dezinfekčním prostředkem. 6. Po odstranění OOP je nutné provést hygienu rukou, ideálně teplou vodou a mýdlem. Alternativní a nouzová řešení Dostupnost vhodných OOP snižuje u zdravotníků rozvoj syndromu vyhoře‑ ní.28 Centralizovaný přídělový systém zvy‑ šuje pravděpodobnost použití respirátorů při nejvíce exponovaných činnostech. V  průběhu první vlny pandemie na jaře 2020 došlo v důsledku vysoké poptávky a narušení výrobních i distri‑ bučníchkapacitk absolutnímuglobálnímu nedostatku jednorázových ochranných pomůcek. V této situaci byly vyvinuty a používány masky a polomasky s vyso‑ ce účinnými průmyslovými filtry, které lze používat opakovaně. Tyto pomůcky nejsou bez ohledu na svou atraktivitu cer‑ tifikovány, a proto je lze akceptovat pouze jako náhradní řešení v případě nedostatku certifikovaných respirátorů. Opakované použití respirátorů, plášťů nebo ochrany očí se silně nedoporučuje, pokud není zajištěna účinná dekontami‑ nace nebo sterilizace. Opakované použi‑ tí nedostatečně dekontaminovaných ochranných pomůcek je významným zdrojem přenosu nákazy. V tomto kontextu také WHO vydala upravená doporučení založená na důka‑ zech.29 Součástí je návod na dekontami‑ naci a sterilizaci jednorázových pomůcek k jejich opakovanému použití na základě publikované literatury.30  V případě akut‑ ního nedostatku respirátorů je možné k dekontaminaci použít páry peroxidu vodíku,31 případně mikrovlnné ozáření nebo teplo,32 nikoli však vyšší teploty než 90 °C nebo autoklávování.30 Použití látkové roušky v  přímém kontaktu s pacienty s podezřením nebo prokázanou infekcí covid‑19 ve zdravot‑ nických zařízeních se nedoporučuje.12,29 Autoři dosud jediné klinické randomizo‑ vané studie33 z roku 2015 však v dopise redakci z 30. března 2020 v kontextu pandemie covid‑19 uvádějí, že přes závěry své studie považují látkovou rouš‑ ku za lepší řešení než žádnou roušku. Uvádějí: „Absolutní nedostatek jednorá‑ zovýchochrannýchprostředkůdýchacích cest vede ke hledání náhradních řešení. Pokud se zdravotníci v této situaci roz‑ hodnou nadále pracovat, lze doporučit použití většího počtu látkových roušek, které se mění v průběhu směny a denně perou. Před opakovaným použitím je možné provést dezinfekci UV zářením nebo tekutým dezinfekčním roztokem. Jedná se však o pragmatické doporučení, nikoli o postup založený na důkazech.34 KOMPLIKACE POUŽÍVÁNÍ OOP Kromě únavy a  poruchy termoregu‑ lace jsou při použití OOP popisovány kožní reakce35 především na obličeji36 a rukou.37 Součástí péče o zdravotníky v první linii tedy musí být i pracovně lékařské poradenství. Další častou kom‑ plikací při použití OOP jsou bolesti hlavy38 spolu s dalšími psychologickými dopady, včetně úzkosti, deprese, emoční oploštělosti nebo rozvoje posttrauma‑ tické stresové poruchy.39‑41 Zde je velký a často podceňovaný prostor pro inter‑ vence vedoucích sester a lékařů a mana‑ žerů zdravotnických zařízení. ZÁVĚR Osobní ochranné prostředky společně s dalšími nefarmakologickými opatření‑ mi výrazně snižují riziko profesní nákazy lékařů, sester i dalších zdravotnických profesí, a také snižují riziko nosokomiálního šíření covid‑19. Pro jejich úspěšné použití je nutné zajistit dostatek OOP a proškolit zdravotníky v posouzení rizi‑ ka, ve správném oblékání a svlékání OOP a v racionálním používání při své práci. LITERATURA 1. Ha JF. The COVID‑19 pandemic, personal protective equipment and respirator: A narrative review [published online ahead of print, 2020 Jun 8]. Int J Clin Pract 2020;e13578. 2. Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person‑to‑person transmission: a study of a family cluster. Lancet 2020;395:514–523. 3. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al. Aerosol and surface stability of SARS‑CoV‑2 as compared with SARS‑CoV‑1. N Engl J Med 2020;382:1564–1567. 4. World Health Organization. Rational use of personal protective equipment (PPE) for coronavirus disease (COVID‑19). 19 March 2020. WHO Reference number: WHO/2019‑nCoV/IPC PPE_use/2020.2 5. World Health Organization. Telemedicine: opportunities and developments in Member States: report on the second global survey on eHealth. Global Observatory for eHealth Series, 2, World Health Organization. 2009. 6. European Centre for Disease Prevention and Control. Infection prevention and control for COVID‑19 in healthcare settings – Fourth update. 3 July 2020. ECDC: Stockholm; 2020. 7. Wee LE, Sim XYJ, Conceicao EP, et al. Containment of COVID‑19 cases among healthcare workers: The role of surveillance, early detection, and outbreak management. Infect Control Hosp Epidemiol 2020 May 11;1–7. 8. European Agency for Safety and Health at Work (EU‑OSHA). COVID‑19: Resources for the workplace Bilbao, Spain: EU‑OSHA; 2020 [cit. 24. 6. 2020] [online]. Dostupné na: https://osha.europa.eu/en/themes/ covid‑19‑resources‑workplace 9. Phan LT, Maita D, Mortiz DC, et al. Personal protective equipment doffing practices of healthcare workers. J Occup Environ Hyg 2019;16:575–581. 10. John A, Tomas ME, Cadnum JL, et al. Are health care personnel trained in correct use of personal protective equipment? Am J Infect Control 2016;44:840–842. 11. Evropské středisko pro prevenci a kontrolu nemocí. Pokyny pro nošení a snímání osobních ochranných prostředků ve zdravotnických zařízeních při péči o pacienty se suspektním nebo potvrzeným onemocněním COVID‑19 Stockholm: ECDC; 2020 [online]. Dostupné na: https://www.ecdc.europa.eu/ sites/default/files/documents/ Protective%20equipment_CS.pdf 12. World Health Organization. Advice on the use of masks in the context of COVID‑19: interim guidance, 5 June 2020. No. WHO/2019‑nCov/IPC_Masks/2020.4. World Health Organization, 2020 [online]. Dostupné na: https:// apps.who.int/iris/handle/10665/332293. 13. Boškoski I, Gallo C, Wallace MB, Costamagna G. COVID‑19 pandemic and personal protective equipment shortage: protective efficacy comparing masks and scientific methods for respirator reuse. Gastrointest Endosc 2020;92:519–523. 14. Doung‑Ngern P, Suphanchaimat R, Panjangampatthana A, et al. Case‑Control Study of Use of Personal Protective Measures and Risk for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection, Thailand [published online ahead of print, 2020 Sep 15]. Emerg Infect Dis 2020;26:10.3201/eid2611.203003. 15. Regli A, Sommerfield A, von Ungern‑Sternberg BS. The role of fit testing N95/FFP2/FFP3 masks: a narrative review [published Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):79–84 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 84  / online ahead of print, 2020 Sep 15]. Anaesthesia 2020;10.1111/anae.15261. 16. Rebmann T, Carrico R, Wang J. Physiologic and other effects and compliance with long‑term respirator use among medical intensive care unit nurses. Am J Infect Control 2013;41:1218–1223. 17. Liu J, Liao X, Qian S, et al. Community transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, Shenzhen, China, 2020. Emerg Infect Dis 2020;26:1320–1323. 18. Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person‑to‑person transmission: a study of a family cluster. Lancet 2020;395:514–523. 19. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus‑infected pneumonia. N Engl J Med 2020;382:1199–1207. 20. Cheng VCC, Wong SC, Chen JHK, et al. Escalating infection control response to the rapidly evolving epidemiology of the coronavirus disease 2019 (COVID‑19) due to SARS‑CoV‑2 in Hong Kong. Infect Control Hosp Epidemiol 2020;41:493–498. 21. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS‑CoV‑2 as Compared with SARS‑CoV‑1. N Engl J Med 2020;382:1564–1567. 22. European Centre for Disease Prevention and Control. Infection prevention and control for COVID‑19 in healthcare settings – Fourth update. 3 July 2020. ECDC: Stockholm; 2020. 23. Tran K, Cimon K, Severn M, et al. Aerosol generating procedures and risk of transmission of acute respiratory infections to healthcare workers: a systematic review. PLoS One 2012;7:e35797. 24. Chu DK, Akl EA, Duda S, et al. 2020. Physical distancing, face masks, and eye protection to prevent person‑to‑person transmission of SARS‑CoV‑2 and COVID‑19: a systematic review and meta‑analysis. Lancet 2020;395:1973–1987. 25. MacIntyre CR, Chughtai AA, Seale H, et al. Human coronavirus data from four clinical trials of masks and respirators. Int J Infect Dis. 2020;96:631–633. 26. Sommerstein R, Fux CA, Vuichard‑Gysin D, et al. Risk of SARS‑CoV‑2 transmission by aerosols, the rational use of masks, and protection of healthcare workers from COVID‑19. Antimicrob Resist Infect Control 2020;9:100. 27. Iannone P, Castellini G, Coclite D, et al. The need of health policy perspective to protect Healthcare Workers during COVID‑19 pandemic. A GRADE rapid review on the N95 respirators effectiveness. PLoS One 2020;15:e0234025. 28. Morgantini LA, Naha U, Wang H, et al. Factors contributing to healthcare professional burnout during the COVID‑19 pandemic: A rapid turnaround global survey. PLoS One 2020;15:e0238217. 29. World Health Organization. Rational use of personal protective equipment for coronavirus disease (COVID‑19) and considerations during severe shortages: interim guidance, 6 April 2020. No. WHO/2019‑nCov/IPC_PPE_use/2020.3. World Health Organization, 2020 [online]. Dostupné na: https://apps.who.int/ iris/handle/10665/331695. 30. Gertsman S, Agarwal A, O’Hearn K, et al. Microwave‑ and heat‑based decontamination of N95 filtering facepiece respirators: a systematic review [published online ahead of print, 2020 Aug 22]. J Hosp Infect 2020;S0195‑6701(20)30403‑5. 31. Jatta M, Kiefer C, Patolia H, et al. N95 reprocessing by low temperature sterilization with 59% vaporized hydrogen peroxide during the 2020 COVID‑19 pandemic [published online ahead of print, 2020 Jun 26]. Am J Infect Control 2020;S0196‑6553(20)30576‑9. 32. Boškoski I, Gallo C, Wallace MB, Costamagna G. COVID‑19 pandemic and personal protective equipment shortage: protective efficacy comparing masks and scientific methods for respirator reuse. Gastrointest Endosc 2020;92:519–523. 33. MacIntyre CR, Seale H, Dung TC, et al A cluster randomised trial of cloth masks compared with medical masks in healthcare workers BMJ Open 2015;5:e006577. 34. MacIntyre CR. Response to the article, 30. března 2020 [online]. Dostupné na: https://bmjopen.bmj.com/content/5/ 4/e006577.responses#covid‑19‑shortages‑ of‑masks‑and‑the‑use‑of‑cloth‑masks‑ as‑a‑last‑resort 35. Hu K, Fan J, Li X, et al. The adverse skin reactions of health care workers using personal protective equipment for COVID‑19. Medicine (Baltimore) 2020;99:e20603. 36. Desai SR, Kovarik C, Brod B, et al. COVID‑19 and personal protective equipment: Treatment and prevention of skin conditions related to the occupational use of personal protective equipment. J Am Acad Dermatol 2020;83:675–677. 37. Bhatia R, Sindhuja T, Bhatia S, et al. Iatrogenic dermatitis in times of COVID‑19: a pandemic within a pandemic [published online ahead of print, 2020 Jun 4]. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020;10.1111/jdv.16710. 38. Ong JJY, Bharatendu C, Goh Y, et al. Headaches Associated With Personal Protective Equipment – A Cross‑Sectional Study Among Frontline Healthcare Workers During COVID‑19. Headache 2020;60:864–877. 39. Zhang Y, Wei L, Li H, et al. The psychological change process of frontline nurses caring for patients with COVID‑19 during its outbreak. Issues Ment Health Nurs 2020;41(6):525‑530. 40. Chew NWS, Lee GKH, Tan BYQ, et al. A multinational, multicentre study on the psychological outcomes and associated physical symptoms amongst healthcare workers during COVID‑19 outbreak. Brain Behav Immun 2020;88:559–565. 41. Demartini K, Konzen VM, Siqueira MO, et al. Care for frontline health care workers in times of COVID‑19. Rev Soc Bras Med Trop 2020;53:e20200358. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):86–92 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 86  / Pitevní a histopatologický nález u onemocnění covid‑19 Autopsy and histopathological findings in COVID‑19 cases MUDr. Jan Balko, prof. MUDr. Josef Zámečník, Ph.D. Ústav patologie a molekulární medicíny, 2. lékařská fakulta, Univerzita Karlova a Fakultní nemocnice v Motole, Praha SOUHRN I přes četná úmrtí způsobená onemocněním covid‑19 v rámci současné globální pandemie infekce virem SARS‑CoV‑2 bylo celosvětově publikováno pouze několik kazuistik pitevních nálezů této choroby, které by přitom mohly být cenným zdrojem informací, stejně jako tomu bylo u příbuzných s infekcí virem SARS‑CoV a MERS‑CoV, u nichž pitva pomohla objasnit patogenezi a morfologické znaky způsobené danými viry. Na základě dostupných dat a osobní zkušenosti uvádíme souhrn patologických nálezů onemocnění covid‑19, včetně doporučení ohledně optimálního postupu pitvy k minimalizaci infekčního rizika pro pitevní personál. Klíčová slova: coronavirus, covid‑19, histopatologie, pitva, SARS‑CoV‑2 Balko J, Zámečník J. Pitevní a histopatologický nález u onemocnění covid‑19. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):86–92. SUMMARY Despite numerous deaths caused by COVID‑19 during recent global pandemy of SARS‑CoV‑2 infecti‑ on, only single autopsy case reports have been published so far. However autopsy reports could be a valuable source of information on COVID‑19, as it was in cases of related infections SARS‑CoV and MERS‑CoV in the past. The autopsy revealed pathogenesis and morphological features of these viral infections. According to the available data and personal experience this article provides a summary of pathological findings of COVID‑19 cases, including recommendation of an optimal autopsy procedure to minimize infection risks. Key words: coronavirus, COVID‑19, histopathology, autopsy, SARS‑CoV‑2 Balko J, Zamecnik J. Autopsy and histopathological findings in COVID‑19 cases. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):86–92. ÚVOD SARS‑CoV‑2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) je původcem nově objeveného a život ohrožujícího onemocnění covid‑19 (coronavirus disease 19), které v  poslední době vedlo v rámci světové pandemie k řadě úmrtí převážně mezi zástupci ohrožené populace, kterou představují zejména polymorbidní senioři a imunokompro‑ mitovaní lidé. Vzhledem ke globálnímu poklesu propitvanosti a nekroptických vyšetření bylo i přes vysoký počet pří‑ padů infekce virem SARS‑CoV‑2 pub‑ likováno pouze několik jednotlivých případů, popisujících pitevní a histopa‑ tologické nálezy u covid‑19.1 V rámci vydaných publikací na toto téma přitom italští autoři, jejichž země patřila mezi státy s nejvyšší relativní mírou postižení danou infekcí, důraz‑ ně doporučují pitvy případů covid‑19 provádět. Ve své práci zdůrazňují, že pitevní nálezy stále vedou k ozřejmění skutečné příčiny úmrtí pacientů a k zís‑ kání dalších poznatků o biologickém chování viru i morfologických změnách, které způsobuje.2 Následující text představuje souhrn současných poznatků o patologicko‑ana‑ tomickém a histopatologickém nálezu u onemocnění covid‑19, včetně zahrnutí vlastních zkušeností autorů s danou pro‑ blematikou. Uvádíme současné předpisy a zásady pitevního postupu u těl s pode‑ zřením na infekci virem SARS‑CoV‑2. Pitevní a histopatologický nález u onemocnění covid‑19 /  87 Suppl MAKROSKOPICKÝ NÁLEZ U PITEV PŘÍPADŮ CHOROBY COVID‑19 V  minulosti byla pitva přínosná k ozřejmění patogeneze a morfologic‑ kého obrazu infekcí SARS3 a MERS4 , které jsou vyvolány příbuznými koro‑ naviry a které rovněž zasahují především plicní parenchym. Stejně jako v případě příbuzných agens spočívá hlavní rizi‑ ko infekce virem SARS‑CoV‑2 přede‑ vším v rozvoji těžké virové pneumo‑ nie, vedoucí až k akutnímu syndromu dechové tísně (acute respiratory distress syndrome, ARDS) a fatálnímu multiorgánovému selhání. Makroskopický obraz plic postiže‑ ných onemocněním covid‑19 se vcelku rychle vyvíjí a je poměrně přesně patrný i na zobrazovacích metodách, které hrají v diagnostice této choroby zásadní roli.5 Nejpřesnější data poskytuje výpočetní tomografie (computed tomography, CT), ale vzhledem k vyšší dostupnosti má nezastupitelný význam i prostý rent‑ genový (rtg) snímek hrudníku. Pokud v  rámci onemocnění covid‑19 dojde k rozvoji pneumonie, je na CT sním‑ cích vždy patrný patologický nález, a to i u asymptomatických pacientů.6 Infiltrát má zpočátku charakter unilaterálního ložiskového procesu, který se rychle vyvíjí v bilaterální difuzní opacity mléč‑ ného skla s přidruženými konsolidacemi plicního parenchymu. Maximum změn je lokalizováno především na periferii plicních laloků a subpleurálně.7 Makroskopický nález covid‑19 pozitiv‑ ních plic na pitevně koreluje s nálezem na zobrazovacích metodách. V časnějších fázích lze v terénu plicního edému často i prostým okem identifikovat především periferně lokalizované světlé oblasti záně‑ temzměněnéhoa konsolidovanéhoplicní‑ hoparenchymu.Možnýjei nálezdrobných pneumoragií. V řezu z alveolů vytéká lep‑ kavý exsudát a v bronších a trachee může býtobsaženzpěněnýhlen.5 Mezidalšípro‑ jevy infekce virem SARS‑CoV‑2 se může řadit i rozvoj pleuritidy.8 Pokud pneumo‑ nie progreduje, hmotnost plic se vlivem zánětlivého infiltrátu zvyšuje a dochází k rozvoji ARDS s obrazem tu­hých těž‑ kých nevzdušných a výrazně edematóz‑ ních plic, které nekolabují na řezu a časem se hojí fibrotizací. Tyto změny se velmi podobají nálezu na plicích infikovaných viry SARS‑CoV a MERS‑CoV, rozdílem je však nižší míra fibrotizace a konsolida‑ ce plicního parenchymu v porovnání se SARS‑CoV, a naopak vyšší míra sekrece lepkavého exsudátu.5,8 Bylo prokázáno, že kromě respiračního traktu vykazuje SARS‑CoV‑2 tropismus i k řadě buněk jiných orgánových sys‑ témů, což může vysvětlit vznik jiných non‑respiračních příznaků asociovaných s onemocněním covid‑19 a také mor‑ fologické změny příslušných tkání.11 Z ostatních orgánů lze na makroskopické úrovni pozorovat jemné změny na srdci, kde se covid‑19 může manifestovat vzni‑ kem perikarditidy s obsahem žlutavého výpotku.3 Popsána je také neobvykle šedo‑červená barva myokardu na řezu srdcem.5 Z orgánů gastrointestinálního systému je v literatuře zmíněna pouze segmentární dilatace tenkého střeva, jehož sliznice vykazuje normální barvu.5 Mezi dalšími orgány, u nichž je zvažo‑ váno poškození virem SARS‑CoV‑2, patří játra.9  V těchto oblastech je ovšem potřeba dalšího výzkumu na rozsáhlej‑ ších kohortách pacientů. MIKROSKOPICKÝ NÁLEZ U PITEV PŘÍPADŮ CHOROBY COVID‑19 V korelaci s makroskopickým nálezem se většina morfologických změn nachá‑ zí v plicním parenchymu. Zpočátku má infekce virem SARS‑CoV‑2 charakter intersticiální pneumonie s rozšířením interalveolárních sept s lymfocytárním zánětlivým infiltrátem s účastí makrofá‑ gů.Alveolyjsouvyplněnyedémems mož‑ nou příměsí fibrinu a s pneumoragiemi, místy mohou být kolabované (obr. 1).5 Tento nález se nachází i u asymptoma‑ tických pacientů s covid‑198 , nicméně celkově je nespecifický a vzniká i u řady jiných virových pneumonií a  dalších etiologických agens, včetně neinfekč‑ ních zánětů plicního intersticia. V lite‑ ratuře nebyly dosud uvedeny specifické intranukleární ani intracytoplazmatické virové inkluze charakteristické pro one‑ mocnění covid‑19, ačkoli některé studie uvádějí v plicích přítomnost vícejader‑ ných syncytií s velkými atypickými jádry a granulární amfofilní cytoplazmou, které mohou představovat pneumocyty cyto‑ paticky změněné virem.5 Změny v plic‑ nímparenchymumůžečasemdoprovázet rozvoj fibrinózní pleuritidy. Vzhledem k rychlému rozvoji a splývá‑ ní zánětlivých infiltrátů na zobrazovacích metodách a při makroskopickém vyšet‑ ření plic lze v dalších fázích rozvoje one‑ Obr. 1  Nekropsie překrveného plicního parenchymu s rozšířením interalveolárních sept s obsaženým lymfocytárním zánětlivým infiltrátem s účastí makrofágů a neutrofilních granulocytů. V alveo­lech se nachází fibrin. Zdroj: archiv autora Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):86–92 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 88  / mocnění v plicním parenchymu očekávat obdobně dramatický nález i na mikro‑ skopické úrovni. Tomu odpovídá možný rozvoj bilaterálního difuzního alveolár‑ ního poškození (diffuse alveolar damage, DAD), charakterizovaného formací tzv. hyalinních membrán, které představují depozita buněčného detritu s fibrinem, nahrazujícím interalveolární septa a stěny plicních alveolů.5,8,10 Výstelka alveolů deskvamuje do lumen, kde se mohou nacházet i  rozsáhlejší pneumoragie. Každopádně DAD rovněž představuje poměrně nespecifický nález vyvolatelný celou řadou nejrůznějších infekčních i neinfekčních agens, schopných způso‑ bit rozsáhlá plicní poškození, a praktic‑ ky představuje histopatologický korelát klinické jednotky zvané ARDS (obr. 2). Pokud pacient s  vyvinutým ARDS na podkladě onemocnění covid‑19 přežije akutní fázi, začnou se hyalinní membrá‑ ny v alveolech organizovat nespecifickou granulační tkání až jizevnatou fibrotizací a stav progreduje v chronickou fázi ARDS za vzniku intersticiální plicní fibrózy, jejíž přesný morfologický obraz dosud nebyl v literatuře upřesněn. Fibrotizaci dopro‑ vází hyperplazie granulárních pneumo‑ cytů8 , které na rozdíl od pneumocytů I. třídy neumožňují výměnu respiračních plynů. Stav se tak stává ireverzibilní a vede k respiračnímu selhání pacienta. Stejně jako u jiných virových pneumonií, tak i u infekce virem SARS‑CoV‑2 existuje možnost bakteriální superin‑ fekce plicního parenchymu s následnou účastí neu­trofilních granulocytů k dosud převážně lymfocytárnímu zánětlivému infiltrátu a přestupu zánětlivých změn do  alveolů.5,8 Intraalveolární infiltrát u bakteriálních infekcí nabývá charak‑ teru katarálního až hnisavého a případně abscedujícího zánětu s destrukcí plicního parenchymu. Pokud je v rámci poškození plic exsudace fibrinu do alveolu masiv‑ nější s obrazem fibrinózních krupózních pablán, kdy fibrinolýza nestačí zajistit jeho rozklad, začne se v rámci dní až týdnů fibrin organizovat nespecific‑ kou granulační tkání. Ta poté zátkovitě ucpává a jizevnatě obliteruje plicní alve‑ oly a respirační bronchioly, mnohdy až s formací tzv. Massonových polypů, což představuje ireverzibilní stav poškození plicního parenchymu, který odpovídá tzv. organizující se pneumonii (podle staršího názvu také karnifikace kvůli masitému vzhledu postižené oblasti nevzdušného plicního parenchymu) (obr. 3). Z uvedeného vyplývá, že dosud není jednoznačně objasněn specifický mor‑ fologický znak, charakteristický pro Obr. 3  Nekropsie překrveného plicního parenchymu s ložiskovou tvorbou zátkovitých proliferací nespecifické granulační tkáně s obrazem organizující se pneumonie.  Zdroj: archiv autora Obr. 2  Nekropsie překrveného plicního parenchymu s  formací hyalinních membrán, nahrazujících v terénu intersticiální pneumonitidy stěny alveolů. Zdroj: archiv autora Pitevní a histopatologický nález u onemocnění covid‑19 /  89 Suppl infekci virem SARS‑CoV‑2. Nicméně v jednotlivých studiích případů covid‑19 se začínají objevovat informace o vysoké míře výskytu hlubokých žilních trom‑ bóz.5,11  V jednom souboru byla prostřed‑ nictvím pitvy spolu s CT vyšetřením prokázána plicní tromboembolie u nad‑ poloviční většiny zemřelých pacientů. U třetiny pacientů v dané studii přitom byla plicní tromboembolie přímou příči‑ nou smrti.11 Při pečlivém nekroptickém vyšetření plic lze v žilách malého kalib‑ ru a venulách nalézt drobné obturující tromboemboly i u pacientů bez vyvinu‑ tého cor pulmonale. Vysoký výskyt plic‑ ních tromboembolií by mohl být výsled‑ kem covid‑19 indukované koagulopatie, jejíž klinická role a molekulární mecha‑ nismy jejího vzniku budou předmětem budoucího výzkumu (obr. 4). Vzhledem k nově popsanému hepa‑ totropismu viru SARS‑CoV‑212 dochází k částečnému osvětlení mikroskopických morfologických změn v jaterním paren‑ chymu, které jsou v literatuře uváděny již od prvních publikovaných kazuistik pitevních případů.5,8 Jedná se převážně o steatózu a intracelulární cholestázu hepatocytů. V intersticiu byly pozorová‑ ny mírné lymfocytární infiltráty převážně periportálně a lobulárně. Kromě přímé‑ ho působení viru v jaterních buňkách je v současných studiích zvažována i mož‑ nost poškození jater na podkladě systé‑ mové zánětlivé odpovědi, toxicity léků, psychického stresu pacientů či progrese preexistujících chorob jater (obr. 5).9 V srdci je v rámci mikroskopického nálezu v nekroptických preparátech uvá‑ děn výskyt disperzních lymfocytů, avšak bez známek poškození kardiomyocytů a ostatních struktur srdce.5 Dalším postiženým orgánovým sys‑ témem je podle některých literárních zdrojů imunitní systém, ve  kterém SARS‑CoV‑2 může přímo útočit na lym‑ focyty sleziny, kde poté dochází k vari‑ abilnímu poklesu T‑buněk a B‑buněk s následnou atrofií až zánikem lymfatic‑ kých folikulů. Atrofie a zánik lymfatic‑ kých folikulů je mikroskopicky patrným znakem a destrukce zdejších imunit‑ ních buněk je dávána do  souvislosti buď s přímou destrukcí virem, anebo s indukovaným vznikem autoimunit‑ ních mechanismů.13 I v této oblasti je však zapotřebí dalšího výzkumu. PRAVIDLA PROVEDENÍ PITVY U PŘÍPADŮ CHOROBY COVID‑19 Většina případů onemocnění covid‑19 se manifestuje mírnými respirační‑ mi příznaky s  horečkou, avšak u  cca 20 % pacientů dochází k těžkému prů‑ běhu nemoci s  vysokou mírou smrt‑ nosti.8 Mezi nejohroženější skupiny populace přitom patří polymorbidní a obézní lidé a imunokompromitovaní pacienti, kteří jsou obecně náchylnější k infekčním chorobám.14 Tito jedinci představují nejpočetnější skupinu hos‑ pitalizovaných pacientů a v případě jejich úmrtí v nemocnici spadá povinnost pitvy na bedra příslušného ústavu patologie, pokud ji ošetřující lékař indikoval. V pří‑ padě úmrtí mimo nemocniční zařízení zajišťuje pitevní vyšetření spádový ústav soudního lékařství. Zdravotní i soudní pitva zemřelých na covid‑19 vyžaduje dodržování bez‑ pečnostních předpisů pro pitvu infekč‑ ních těl a  nese s  sebou určitá další specifika, stanovená Orgány ochrany veřejného zdraví (OOVZ) a  uvedená na  webu Ministerstva zdravotnictví České republiky (MZ ČR). Notifikační povinnost má lékař, který prováděl prohlídku zemřelého, případně přímo lékař, který sekci provádí v případě, že se o podezření na onemocnění covid‑19 dozvěděl až v rámci výkonu pitvy. Před pitvou je nutné poskytnout dostupná relevantní anamnestická data včetně údajů o premortálním odběru vzorků na průkaz infekce virem SARS‑CoV‑2. Kritéria k vyslovení podezření na infekci covid‑19 post mortem jsou stejná jako u živých pacientů, s rozdílem v dopátrá‑ ní klinických příznaků až retrospektivně Obr. 5  Nekropsie jaterního parenchymu s nápadnou velkokapénkovou steatózou hepatocytů a mírnou lymfocytární zánětlivou celulizací v portálních polích až iniciálně periportálně. Zdroj: archiv autora Obr. 4  Nekropsie překrveného plicního parenchymu s detailem obturujícího a částečně rekanalizovaného trombu/tromboembolu v plicní venule. Zdroj: archiv autora Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):86–92 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 90  / z anamnézypacienta(častýmiuváděnými příznaky jsou dušnost, horečka a suchý kašel, dále pak i průjem, ztráta čichu, bolest svalů, hrdla a břicha).8 Samotný průběh pitvy je poté veden ve zvýšeném hygienickém režimu s užitím povinných osobních ochranných prostředků, které představuje jednorázový empír, brýle nebo ochranný štít, respirátor třídy fil‑ tering face piece 3 (FFP3) a dva páry ochranných rukavic. V rámci hygienic‑ ko‑protiepidemických opatření je také doporučeno zabránit nadbytečnému vzniku aerosolu při výkonu. K samotné‑ mu průkazu infekce virem SARS‑CoV‑2 stanovují OOVZ minimální nutný odběr mikrobiologických vzorků, jenž zahrnu‑ je výtěr z horních dýchacích cest (zejmé‑ na nosohltanu) a stěr z řezu obou plic. Infekci lze ze stěru následně potvrdit prostřednictvím metody real‑time PCR (polymerázová řetězová reakce, polyme‑ rase chain reaction). K ozřejmění mor‑ fologických znaků působení viru jsou doporučeny také náběry nekroptických vzorků parenchymu obou plic a tkání trachey, případně však i dalších orgánů. Nekroptické vzorky musejí být fixovány ve formolu, který spolu s následným zali‑ tím nekropsie do parafínových bločků koronaviry inaktivuje.15 Po provedení pitvy má být tělo řádně uzavřeno pev‑ ným spojem s dezinfekcí uzávěru a okol‑ ních tkání virucidním prostředkem. Osobní ochranné prostředky (OOP) a pomůcky je nutné bezpečně zlikvidovat a pracovní nástroje, pomůcky i plochy je třeba řádně sterilizovat či dezinfiko‑ vat. Tělo zemřelého lze po výkonu uložit do chladícího zařízení při teplotě 0 °C až  +5 °C do  doby předání pohřební službě. Před předáním těla je nicméně nutné pohřební službu informovat, že se jedná o lidské pozůstatky nakažené virem SARS‑CoV‑2. V případě podezření nebo průkazu onemocnění covid‑19 může poskyto‑ vatel zdravotních služeb v  zákonem stanovených případech rozhodnout o neprovedení pitvy. Stejně tak může v souladu s příslušnými ustanoveními zákona o zdravotních službách rozhod‑ nout OOVZ, které zároveň musí o sta‑ novisku k provedení pitvy informovat orgán činný v  trestním řízení, který nařídil prohlídku a pitvu mrtvoly podle § 115 odst. 1, Zákona č. 141/1961 Sb., o  trestním řízení soudním (trestní řád). Všechny případy potvrzeného onemocnění covid‑19 je nutné hlásit pří­slušnému OOVZ. Britská Royal College of Pathologist vydala v únoru 2020 obdobná kritéria postupu pro post mortem vyšetření covid‑19 pozitivních pacientů8 , ve kte‑ rých je SARS‑CoV‑2 zařazen jako 3. rizi‑ ková skupina v kategorizaci patogen‑ ních infekčních agens podle Advisory Committee on Dangerous Pathogens (ACDP), přičemž většina ostatních koronavirů spadá do 2. rizikové skupiny. Přístup k pitvě osoby infikované virem SARS-CoV-2 by tak měl minimálně odpovídat pitevnímu postupu ostatních virových infekcí ze stejné rizikové sku‑ piny, jakými jsou např. viry hepatitidy B, C, D a E, HIV, virus vztekliny, poliovirus, SARS-CoV a MERS-CoV. Za předpokla‑ du dodržení doporučených ochranných postupů a provedení výkonu zkušeným personálem je během pitvy těl infiko‑ vaných patogeny ze 3. rizikové skupiny uváděno minimální riziko nákazy. DISKUSE Pitva patří od 18. století k základním metodám medicínského poznání a nej‑ větší rozmach zažila v 1. polovině 20. sto‑ letí. Během historie vedly pitevní nálezy k ozřejmění celé řady chorob, kdy nejprve makroskopický a posléze mikroskopický až ultrastrukturální morfologický nález pomohl objasnit mechanismy vzniku i patogenezi četných lidských onemocně‑ ní. V současné době se nicméně od pitev upouští, patrně vzhledem k obrovskému rozvoji neinvazivních nebo minimálně invazivních vyšetřovacích metod v čele se zobrazovacími technikami, a dokonce i patologie se čím dál více orientuje smě‑ rem k bioptickému vyšetřování a rapidně se rozvíjejícím molekulárním technikám. Současná celosvětová pandemie infek‑ ce virem SARS‑CoV‑2 nám však znovu ukazuje důležitost a neocenitelnou roli klasické zdravotní pitvy, která by zvláš‑ tě u takto nově vzniklých chorob měla být základní cestou jejich poznání, jak tomu bylo i v minulosti. Bohužel jak uvádí dokonce hned několik publika‑ cí1,2 , tento zdroj cenných informací není zdaleka využíván tak, jak by zasloužil. Některé práce dokonce hovoří o bloková‑ ní vědeckých poznatků. Možná z důvodů nízké propitvanosti covid‑19 pozitiv‑ ních pacientů není doposud objasněna řada mechanismů, které při infekci virem SARS‑CoV‑2 hrají roli a které by možná prostřednictvím důkladného vyšetření post mortem mohly být ozřejměny. V rámci publikovaných studií autop‑ tických kazuistik získala nezanedbatel‑ ná část případů nekroptická data díky technice tzv. miniinvazivní pitvy, která se oproti klasické kompletní pitvě zamě‑ řuje pouze na cílený odběr z nakažených orgánů a která se díky daným studiím ukázala jako dostatečná pro zisk klinic‑ ky relevantních dat. V České republice se nejedná o příliš rozšířenou techniku, avšak v případě potenciálně ohrožují‑ cích infekcí, jako právě v případě infek‑ ce virem SARS‑CoV‑2, by mohla být preferována jako kompromisní metoda mezi pitvou kompletní a ztrátou vědecky cenných dat. Každopádně při zajištění odpovídajících ochranných pomůcek a  dodržování ochranných opatření a postupů vydaných MZ ČR je riziko nákazy pro zaškolený a zkušený perso‑ nál pitevny minimální i při provádění kompletní pitvy. Kromě výzkumných záměrů má v  neposlední řadě zisk adekvátních nekroptických vzorků tkání důležitou úlohu i při průkazu samotného infekční‑ ho agens, který se pouhými mikrobiolo‑ gickými stěry z nosohltanu nemusí zdařit. ZÁVĚR Stejně jako u příbuzných onemocnění SARS a MERS by i v případě infekce virem SARS‑CoV‑2 měla pitva hrát nezastupitelnou roli v objasnění pato‑ geneze onemocnění covid‑19 a s ním souvisejících morfologických změn na  makroskopické i  mikroskopické úrovni. Bohužel vzhledem ke globál‑ nímu poklesu propitvanosti populace není v současné době stále k dispozici dostatek relevantních dat z autoptických případů této choroby. Při dodržování ochranných pravidel stanovených OOVZ a uvedených MZ ČR je přitom riziko nákazy pro pitva‑ jícího lékaře minimální a získaná data mohou pomoci při vývoji terapie a pre‑ ventivních opatření proti novému viru, který v letošním roce způsobil světovou pandemii s rozsáhlými ekonomickými důsledky a četnými ztrátami na životech převážně v rizikové části populace. Proto by se nemělo zapomenout, že pitva s následným vyšetřením nekrop‑ tických vzorků stále patří ke zlatému standardu medicíny, který od 18. století pomohl objasnit příčiny i mechanismy plejády chorob a kterou soudní lékaři i patologové dodnes nabízejí v rámci repertoáru svých služeb. Kromě cel‑ kové pitvy jsou především v západních zemích prováděny i  méně rozsáhlé vyšetření post mortem, tzv. minimálně invazivní pitvy, spočívající v cíleném odběru nekroptických vzorků tkání a jejich následném vyšetření patologem, které také mohou být cenným zdrojem informací k průkazu či pochopení vlast‑ ností nového viru. Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):86–92 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 92  / LITERATURA 1. Salerno M, Sessa F, Piscopo A, et al. No Autopsies on COVID‑19 deaths: a missed opportunity and the lockdown of science. J Clin Med 2020;9:1472. 2. Pomara C, Li Volti G, Cappello F. COVID‑19 Deaths: Are We Sure It Is Pneumonia? Please, Autopsy, Autopsy, Autopsy! J Clin Med 2020;9:1259. 3. Ding Y, Wang H, Shen H, et al. The clinical pathology of severe acute respiratory syndrome (SARS): a report from China. J Pathol 2003;200:282–289. 4. Ng DL, Al Hosani F, Keating MK, et al. Clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural findings of a fatal case of middle east respiratory syndrome coronavirus infection in the United Arab Emirates, April 2014. Am J Pathol 2016;186:652–658. 5. Zhou B, Zhao W, Feng R, et al. The pathological autopsy of coronavirus disease 2019 (COVID‑2019) in China: a review. Pathog Dis 2020;78:026. 6. Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID‑19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis 2020;20:P425–34. 7. Guan CS, Lv ZB, Yan S, et al. Imaging features of coronavirus disease 2019 (COVID‑19): evaluation on thin‑section CT. Acad Radiol 2020;27:609–613. 8. Hanley B, Lucas SB, Youd E, et al. Autopsy in suspected COVID‑19 cases. J Clin Pathol 2020;73:239–242. 9. Li J, Fan JG. Characteristics and mechanism of liver injury in 2019 coronavirus disease. J Clin Transl Hepatol 2020;8:13–17. 10. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID‑19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med 2020;8:420–422. 11. Wichmann D, Sperhake JP, Lütgehetmann M, et al. Autopsy findings and venous thromboembolism in patients with COVID‑19. Ann Intern Med 2020;M20–2003. 12. Yang L, Han Y, Nilsson‑Payant BE, et al. A human pluripotent stem cell‑based platform to study SARS‑CoV‑2 tropism and model virus infection in human cells and organoids. Cell Stem Cell 2020;27:125–136.e7. 13. Xu X, Chang XN, Pan HX, et al. Pathological changes of the spleen in ten patients with coronavirus disease 2019(COVID‑19) by postmortem needle autopsy. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2020;49:576–582. 14. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet 2020;395:497–506. 15. Henwood AF. Coronavirus disinfection in histopathology. J Histotechnol 2020;16:1–3. Mediální zodpovědnost v době covid‑19 /  93 Suppl publicistika Mediální zodpovědnost v době covid‑19 Zažíváme vůbec první pandemii, kterou sledujeme doslova „v přímém přenosu“, a to nejen díky médiím, ale také sociálním sítím. Virus SARS‑CoV‑2 je tak doslova všudypřítomný a jeho šíření se stalo mediální událostí číslo jedna, před níž nelze uniknout. Vyskakuje na nás ze stránek novin, televizních obrazovek i displejů mobilních telefonů. Pandemii covid‑19 je věnována maximální možná mediální pozornost a jisté je, že ani v nejbližší době jen tak nepoleví. Co ale tato situace ukázala a ukazuje o schopnosti médií reportovat o zdravotních hrozbách a proč bylo a stále je tak snadné přijít s libovolným a nijak nepodloženým názorem a s ním ovládnout mediální prostor? A jsou média jediným strůjcem záplavy protichůdných informací nebo svůj podíl viny nesou i odborné společnosti, zdravotní instituce a medicínské autority? Jsem novinářka a specializuji se na oblast medicíny, přesněji komunikaci zdravot‑ ních témat odborné i široké veřejnosti. Nepovažuji se za mediálního teoretika, ale za někoho, kdo každý den pracu‑ je s informacemi a věnuje čas tomu je ověřovat a třídit, než je poskytne dál. Při své práci cítím značnou zodpověd‑ nost, protože si uvědomuji, že zatímco já sedím u klávesnice počítače, někde jinde je člověk, který si přečte mé člán‑ ky a může na základě nich udělat zásad‑ ní rozhodnutí týkající se jeho vlastního zdraví. Proto se také hodně zabývám dez‑ informacemi, které se týkají medicíny, jejich šířením a také způsobům, jak se jim bránit. Proto si dovoluji nabídnout své pohledy z mediální praxe i s vědomím značného omezení a možného zkreslení, které přináší osobní zkušenosti, byť získa‑ né v průběhu let a v řadě různých redakcí. Pandemie covid‑19 zesílila fenomén označovaný ze strany WHO jako infode‑ mic neboli infodemie1 , čím se myslí stav, kdy je společnost zaplavena informacemi, jak těmi pravdivými, tak pouze částečně pravdivými či zavádějícími, nebo vylo‑ ženě lživými. Současná společnost tak nemá problém s nedostatkem informací, ale naopak s jejich nadbytkem, v němž je jen velmi obtížné se zorientovat, a to jak pro laickou, tak mnohdy i pro odbornou veřejnost. Toto samo o sobě není nové, ale vlivem pandemie se tento stav ještě více znásobil a má velmi konkrétní negativní důsledky. Zradou je, že všechny zprávy, i kdyby v sobě měly zrnka pravdy, jsou bez širších souvislostí, poněkud k ničemu. V záplavě informací je snadné ztratit pře‑ hled a či dojít „preventivně“ k postoji, že přece na každém šprochu… „Stejně jako se během epidemií šíří patogeny, tak se dále a více šíří dezinformace, a tak přináší další komplikace ve zvládání emergentní situace v oblasti veřejného zdraví,“ konstatuje WHO s tím, že infodemii nelze zcela eli‑ minovat, ale je možné ji dostat pod kont‑ rolu. Pomyslným očkováním proti tomuto stavu je pak šíření kvalitních a ověřených informací. „Nikdy dříve nebylo jasnější, že komunikace je důležitým nástrojem v oblasti veřejného zdraví, který přispívá ke kontrole pandemie spolu s epidemiologií, virologií a klinickým mana­gementem,“ shrnuje WHO1 . Jednoduše řečeno, posky‑ tování kvalitních a ověřených informací je stejně důležité jako vlastní preventivní zásahy na poli veřejného zdraví. Pokud lidé přesně neví, jak se mají správně chránit, jsou zmatení nebo dokonce jed‑ notlivá opatření na základě nepravdivých zpráv odmítají, narážíme jako společnost na vážnou komplikaci pro zvládnutí situa‑ ce. Jestliže značná část veřejnosti uvěří, že covid‑19 je jen „chřipečka“ a roušky znamenají „totalitní náhubky“, její ocho‑ ta spolupracovat a  dodržovat potřeb‑ ná preventivní opatření výrazně klesá a důsledky nakonec pocítíme všichni. Právě média a potažmo sociální sítě pak v tomto ohledu hrají klíčovou roli. Už jen pro to, že stále zůstávají hlavním zdro‑ jem informací a zároveň ovlivňují názory, nálady i chování společnosti. Navíc skrze popularitu na sociálních sítích lze snadno získat pozornost médií. V zásadě kdoko‑ liv, kdo je dostatečně hlasitý ve virtuálním prostoru tak může být z pohledu médií „odborníkem“ na určité téma. Nepříliš povzbudivé, ale bohužel reálné, jak jsme se koneckonců přesvědčili v čase pande‑ mie již několikrát. NEBYL ČAS DÍVAT SE, KDO JE KDO… Jedno nepříliš lichotivé tvrzení říká, že ideální novinář má míry 20‑20‑20, tedy je mu dvacet let, je ochotný pra‑ covat za 20 tisíc korun měsíčně, a ještě k tomu 20 hodin denně. Jistě, je to znač‑ ná nadsázka, ale poukazuje na situaci, v níž se česká média nachází už roky. Příjmy z inzerce tištěných médií, a stej‑ ně tak jejich prodeje setrvale klesají. Příjmy z internetové inzerce tyto ztráty nedorovnávají, což se mimo jiné pro‑ jevilo v nutnosti „zeštíhlení“ redakcí. Jednoduše řečeno, v redakcích je méně lidí, kteří ale musí zvládnout stejný, nebo dokonce ještě větší objem práce, kdy se od nich očekává takřka univerzální výba‑ va a schopnost zpracovat jakékoliv téma. Běžně se tak jeden redaktor či redaktorka věnují jak politickým, tak třeba zdravot‑ ním, sociál­ním či ekonomickým téma‑ tům, a přechází mezi nimi, protože to vyžaduje jejich práce. To mimo jiné zna‑ mená, že nemají dost dobře možnost zís‑ kat hlubší vhled to konkrétní problema‑ tiky či se výrazněji specializovat. Jejich (přílišná) specializace by paradoxně byla pro chod redakce na škodu, i když by to znamenalo, že budou lépe chápat sou‑ vislosti, a také budou schopni zasazovat útržkovité informace do širšího kontextu. Současně, spolu s tím, jak se zpravo‑ dajství stále více přesouvá do interne‑ tového prostoru a je více „online“, tedy Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):93–96 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 94  / publicistika nepopisuje události s  odstupem, ale doslova v přímém přenosu, roste tlak na to, aby byly články, videa či reportá‑ že publikovány co nejrychleji a co nej‑ dříve byly sdíleny na sociálních sítích. Časová prodleva, byť by znamenala více času na ověření a dovysvětlení zveřejňo‑ vaných informací v širším kontextu, je vnímaná jako něco negativního, protože „ostatní to měli dřív“. Čím je ovšem tlak na rychlost zpráv větší, tím pochopitelně roste riziko či spíše pravděpodobnost výskytu nepřesností či vyložených chyb. Nevznikají obvykle proto, že by média chtěla záměrně někoho poškodit, ale v důsledku obrovského tlaku na rych‑ lost publikování informací, v  níž se logicky ztrácí jejich přesnost a kvalita. Jenže, když jde o lidské zdraví, může mít nepřesná zpráva v médiích velmi vážné následky. Do  značné míry to funguje jako tichá pošta. Na začátku je nějaké sdělení, které může mít v sobě i část pravdy, nicméně se při postupném sdílení se jeho obsah změní natolik, že zůstanou jen různě poslepované útržky. Rozklíčovat, co je v záplavě informací zcela lživý hoax, dezinformace obsa‑ hující zrnko pravdy, řadu spekulací a polopravdy, a co ověřená zpráva, je těžší než kdy jindy. Mezi sebou se pro‑ plétají. Vše se navíc odehrává v době, kdy slábne vliv „tradičních“ médií, a naopak roste vliv sociálních sítí. Ty už nejsou jen nástrojem pro to být v kontaktu s dru‑ hým, ale samy o sobě se staly zdrojem informací. „Expertem“ komentujícím problematiku se tak snadno stane ten, kdo jen často a se značným dosahem komentuje situaci, a  jehož postřehy jsou často sdíleny na sociálních sítích, a to bez ohledu na to, že jeho odbornost ve vztahu k tématu je často jen zdánlivá. Konkrétním příkladem je třeba jarní panika, kdy z českých lékáren praktic‑ ky zmizely přípravky s obsahem para‑ cetamolu, protože se objevovaly zprávy o tom, že léky obsahující ibuprofen jsou v případě infekce covid‑19 nebezpečné a mohou dokonce vést ke zhoršení prů‑ běhu nemoci. Dokonce prý před užívá‑ ní těchto léků měla varovat sama WHO a  na  Medizinische Universität Wien (MedUni Wien)2 měly probíhat pitvy zemřelých obětí covid‑19 a právě tyto léky měly jejich stav zhoršit natolik, že nemoci podlehly. Varování s odkazem na respektované vídeňské pracoviště se pak jako zvuková nahrávka šířilo inter‑ netem hned v několika jazycích.3 Ačkoliv se žádné z  těchto zkazek nepotvrdily a MedUni Wien vydala i oficiální prohlá‑ šení, v němž se od šířeného hoaxu distan‑ covala, stejně tak reagoval český SÚKL, pochybnosti v řadách veřejnosti už byly zasety.4 Jen na okraj, údajné varování WHO před přípravky obsahující ibupro‑ fen bylo ve skutečnosti několik vět, které pronesl mluvčí organizace, a to ve smy‑ slu, že WHO zkoumá dostupné důka‑ zy, nicméně, že konkrétní rozhodnutí o léčbě by lidé měli konzultovat se svým lékařem. Jen o pár hodin později, co vyšly zprávy o údajném varování před touto účinnou látkou, přišlo skutečné oficiální prohlášení WHO a s ním i vysvětlení, že užívání tohoto léku i při onemocnění covid‑19 je stejně bezpečné a spojené se stejnými již známými nežádoucími účin‑ ky, jako u jiných diagnóz. Jenže články o  tom, že před užíváním ibuprofenu varuje WHO, již vyšly a zaujaly čtená‑ ře. V tomto ohledu tak média, zejména internetová, splnila svůj účel, zajistila si potřebnou návštěvnost. Jenže důsled‑ kem podobných zpráv stejně tak mohl být laik samoléčící si běžné nachlazení, které si spletl s covid‑19, a „v dobré víře“ se předávkoval paracetamolem, jen aby se vyhnul „nebezpečnému“ ibuprofenu. Obdobnou mediální senzací se stala teorie, či přesněji nijak neověřená hypo‑ téza, že jarní mírnější průběh pandemie v zemích střední a východní Evropy byl způsoben tím, že v těchto státech mají či donedávna měli očkovací program proti tuberkulóze.5 I když se jednalo o ame‑ rickou vědeckou práci, ve chvíli, kdy se objevily informace z ní v médiích, ještě ani neprošla recenzním řízením a ani nebyla publikována v žádném vědeckém časopise. Co na tom, že jedna z prvních kapitol statistiky vysvětluje, že korela‑ ce není kauzalita, a dokonce ani sami autoři jednoznačně nepotvrdili, že sku‑ tečně existuje souvislost mezi použitím BCG vakcíny a dlouhodobou ochranou před covid‑19, senzace pro média byla na  světě. Poněkud spekulativní zprá‑ vy o tom, zda náhodou toto očkování nebude cesta, jak ochránit celé populace, publikovala světová média, včetně třeba americké agentury Bloomberg, maga‑ zínu Forbes nebo televize CNN. České redakce tak nebyly v dychtivém očeká‑ vání přelomových zpráv rozhodně samy. Jenže vyslovená hypotéza sama o sobě, byť sebeatraktivnější, není totéž jako mít v ruce solidní vědecké důkazy, v daném případě výsledky randomizovaných studií, jež by konkrétně sledovaly efekt této vakcinace v souvislosti s onemoc‑ něním covid‑19. Časopis Nature v této souvislosti varoval, že velký zájem médií může přinést falešný pocit bezpečí, který povede k podceňování skutečně účin‑ ných preventivních opatření.6 Jednoduše řečeno, část lidí se mohla nesprávně spo‑ lehnout na to, že byli v minulosti očko‑ váni BCG vakcínou, a tak je covid‑19 nemůže ohrozit. Rozlišit tvrzení založená na nedostatečných důkazech od solid‑ ních dat však vyžaduje už určitý trénink a schopnost číst vědecké práce. Ve chvíli, kdy jednotliví novináři musí publikovat své zprávy hlavně rychle, ale na toto už zpravidla nemají čas a ani prostor. Ještě závažnějším příkladem toho, jak média ovlivňují chování veřejnosti, včet‑ ně té odborné, je příběh používání hyd‑ roxychlorochinu jako terapie covid‑19. V  březnu byla zveřejněna malá fran‑ couzská studie zahrnující pouhých 36 pacientů.7 Nicméně americký prezident Donald Trump prohlásil, že tento lék užívá a začal horečně tlačit na jeho plošné používání. I když zoufale chyběla solidní data, respektive ta, co byla k dispozici, by za „normálních okolností“ opravdu nestačila pro to, aby se přípravek stal lékem první volby, mediální zájem o hyd‑ roxychlorochin byl obrovský. „Zprávy z  médií a  zprávy na  sociálních sítích dovedly pacienty na horskou dráhu, kdy střídavě informovaly o účinnosti, ne­účin‑ nosti a poškození nemocných. Média tak svědomitě informovala o výsledcích každé studie,“ konstatovali ve své nedáv‑ né eseji pro JAMA8 profesoři Richard Saitz, expert na veřejné zdraví působící na Boston University, a Gary Schwitzer, specialista na problematiku komunika‑ ce medicíny působící na University of Minnesota. Obrovský tlak médií i zprávy popisující v té době neověřenou metodu léčby jako velmi nadějnou sehrály v ploš‑ ném používání této látky svou roli. Navíc řada lidí se pokoušela hydroxychlorochin pokoutně sehnat, a dokonce ho užívali v domnění, že se jedná o profylaxi před nákazou, ačkoliv se nikdy neobjevily důkazy o tomto účinku léku a obdobné úvahy zůstávaly jen v úrovni hypotéz. Ty už však pronikly do médií jako údaj‑ ná vědecká doporučení. Na opatrnost a upozornění, že pro silná tvrzení chybí solidní data ale v honbě za čteností/sle‑ dovaností nebyl čas. KDO ŠEL OKOLO, TEN MĚL NÁZOR A MUSEL HO ŘÍCT To ale zdaleka není všechno. Pandemie covid‑19 ještě více odhalila stav, kdy se v médiích objevují „mluvící hlavy“, tedy přesněji lidé, kteří sice nejsou specialisty na dané téma a ani mu nezasvětili celý Mediální zodpovědnost v době covid‑19 /  95 Suppl publicistika svůj profesní život, ale jsou schopni o  něm kdykoliv pohovořit. V  časové tísni a tlaku rychle publikovat získané informace se pro „odborný“ komentář hodí kdokoliv, kdo je schopen zvednout telefon, byť jejich „odborný“ názor je zhruba stejně relevantní jako náhodné‑ ho kolemjdoucího. Pro lepší představu, vzpomeňte si na Tomio Okamuru před vstupem do politiky. I on se těšil značné přízně médií, jednoduše proto, že když k němu dorazil libovolný dotaz z jakéko‑ liv redakce, dokázal zformulovat několik vět, a to k jeho pozici „experta“ stači‑ lo. Pandemie covid‑19 v tomto ohledu stvořila hned několik „mluvících hlav“, jenž se hřály na výsluní mediální pozor‑ nosti, a zároveň se pro širokou veřejnost staly dostatečnými autoritami, na něž se dalo odvolat, ať už člověk věřil sebevět‑ ší pitomosti. Velmi dobře tuto situaci popsali farmakologové Jan Strojil a Hana Suchánková v článku, jenž přijal British Journal of Clinical Pharmacology9 : „Jak to často bývá, ti, kteří jsou plni pochybností a vše kontrolují dvakrát, zpočátku mlčeli, zatímco ti, kteří měli (příliš) sebevědomí, byli vyslechnuti na celém světě.“ Ve chví‑ lích, kdy odborné společnosti s médii příliš nekomunikovaly či komunikace s nimi byla z pohledu každodenní novi‑ nářské praxe příliš složitá, tedy reagovaly s časovou prodlevou či nebyly schopné svá stanoviska jednoduše a srozumitelně vysvětlit, mediální prostor si pro sebe získali jiní. Stačilo, aby byli k médiím vstřícní a zároveň dost hlasití. V českých médiích se tak od začátku pandemie „mluvících hlav“ a zároveň falešných autorit vystřídalo hned něko‑ lik. Asi nejviditelnější byla Soňa Peková, jenž se nejprve vezla na vlně bojovnice proti vládnímu establishmentu a později se stala samozvanou expertkou na one‑ mocnění covid‑19. Její divoké spekula‑ ce, například, že vir SARS‑CoV‑2 byl vytvořen uměle a unikl z nebezpečné čínské laboratoře, očkování proti němu bude zbytečné a nebezpečné či že virus do několika měsíců sám od sebe zmizí, byla veřejnosti předkládána nikoliv jako osobní názor, jenž má být reflek‑ tován ve světle dostupných vědeckých důkazů, ale jako fakta. Kartu s tím, že jde o umělý virus, pravidelně vytahova‑ la řada jinak celkem seriózních médií. V tomto ohledu se tak bohužel příliš nelišila od vyloženě dezinformačních webů či řetězových emailů. Stačilo jen nijak nepodložené tvrzení opakovat tak dlouho, až začalo být vnímáno jako skutečnost. Soňa Peková v tomto matení veřejnosti ale rozhodně nezůstala sama. V průběhu času se na sociálních sítích a později také v médiích objevila další „kontroverzní“ vyjádření, která veřejnost vnímala jako expertní, tedy důvěryhod‑ ná. Obvykle je pronášely medicínské autority, avšak ze zcela jiných a proble‑ matikou covid‑19 pouze velmi okrajo‑ vě, pokud vůbec, souvisejících oborů. Nicméně pro média, a tím i pro širokou veřejnost se stala něčím, co přece říká „odborník“, a tak to přece musí být prav‑ da. O to ničivější dopady však podobná tvrzení mají. Hojně šířené osobní názory medicínských autorit, byť jiných specia‑ lizací, tak byly a stále jsou vnímány jako expertní bez ohledu na to, že zpravidla nejsou podloženy solidními vědeckými důkazy a odvolávají se na „osobní zku‑ šenosti“ či „zdravý rozum“. Bez ohledu na to, že jejich odbornost je zcela jiná a nijak nesouvisí s infektologií či epi‑ demiologií, jsou tito lékaři a  lékařky prezentováni jako autority a jejich pro‑ hlášení jsou brána vážně, i když pro svá tvrzení nepředkládají solidní vědecké důkazy. Přesto působí velmi přesvěd‑ čivě a odhodlaně, když třeba odmítají používání roušek, zpochybňují závažnost pandemie covid‑19, nebo dokonce nabízí neověřené metody léčby či odmítají vyví‑ jené vakcíny proti této chorobě. I když je jen těžko představitelné, že by i naprostý laik například s nádorovým onemocně‑ ním trávicího traktu vyhledal pomoc stomatologa nebo s obtížemi s prosta‑ tou zamířil na gynekologii, v čase pan‑ demie covid‑19 se přesně takto nemalá část veřejnosti chová. Důvěra v dopo‑ ručovaná preventivní opatření a  vůle spolupracovat tak klesá, třeba proto, že se v hlavním televizním vysílacím čase objevil vzdělaný lékař nedoporučující používání roušek. A stejně tak ochotu veřejnosti nechat se proti covid‑19 očko‑ vat narušují vyjádření dalších „expertů“ zpochybňující závažnost onemocnění či rovnou odmítající vakcinaci. Nyní hlasité a  v  kontextu covid‑19 viditelné medicínské autority se tak pomyslně mohly nakazit „nemocí drži‑ telů Nobelových cen“, což je jev, který American Council on Science and Health10 vysvětluje jako stav, kdy držite‑ lé tohoto prestižního vědeckého ocenění vejdou ve známost také mimořádně hlou‑ pými vyjádřeními a vírou v nesmysly: „Nejpravděpodobnější jsou dvě vysvětlení: Člověk, který získá Nobelovu cenu, si může začít myslet, že všechny jeho nápady jsou hodny ceny. Nakonec, stejně jako pod vlivem alkoholu, se může laureát Nobelovy ceny cítit méně omezen v tom, aby zamlčel to, co mu zrovna přijde na  mysl.“ Schopnost být expertem v jednom oboru tak sama o sobě nechrání před iracio‑ nalitou v jiné oblasti. Zaštítění značnou a  oceňovanou autoritou a  vědeckými tituly však bohužel může dát i napros‑ tým nesmyslům váhu „pravdivého“ argu‑ mentu. „V těchto závodech nejsou vítězové, pokud škodu, byť neúmyslnou, způsobí šíření uspěchaných, neúplných či zkreslených informací nebo dezinformací. Důvěra ve vědu, medicínu, žurnalistiku, public relations může být na křižovatce, kde se tyto obory setkávají, narušena,“ shrnují profesoři Saitz a Schwitzer. Čas zastave‑ ní a zvážení dopadů vlastních vyjádření může zabránit škodám. „Každý odborník, který komunikuje o této pandemii by měl strávit čas přemýšlením o tom, jak hodně záleží na datech a slovech, a také podle toho jednat,“ uzavírají experti ve své eseji pro odborný žurnál JAMA. POUČENÍ Z KRIZOVÉHO VÝVOJE? Po  bitvě je každý generál, nicméně tato bitva ještě neskončila. Pandemie covid‑19 není ještě u  konce, tedy ani mediální zájem o ni neutichá. Novináři a novinářky zcela jistě budou potřebovat další a další expertní vyjádření k téma‑ tům souvisejícím s tímto onemocněním. Bezpochyby je možné naříkat na média a jejich povrchnost, s jakou zpracovávají a dále šíří informace. Jenže to není řeše‑ ní. Dokud bude platit, že telefon ochotně zvednou a vyjádření poskytnou hlavně falešné autority využívající mediální zájem pro svůj osobní prospěch, třeba ve formě zisku větší popularity či hlasů v některých z voleb, jen těžko se coko‑ liv změní. Ano, média pracují mnohdy zkratkovitě a složité informace zjednodu‑ šují, ale nekomunikovat s nimi a později naříkat na jejich práci mnoho nepřináší. Pokud odborné společnosti dobrovolně vyklidí prostor, třeba proto, že se nechtějí pouštět do spekulací, jimi opuštěné místo zaplní jiní, včetně těch, kteří nebudou cítit tak velkou zodpovědnost za svá sdělení. Umět poskytovat srozumitelné a sou‑ časně ověřené kvalitní informace je dovednost, jíž se lze naučit. Případně je možné využít pro komunikaci medicín‑ ských informací profesionální pomoc. Srozumitelná a současně správná komu‑ nikace není něco, co spadne samo od sebe z nebe, ale vyžaduje to trénink, což ale také znamená, že jde o něco, co lze změnit k lepšímu, a tak v konečném důsledku získat média na svou stranu. Dobrý příkladem v  kontextu pande‑ Farmakoter Revue 2020;5(Suppl 1):93–96 farmakoterapeutická revue suppl 1 / 2020Suppl 96  / publicistika mie je komunikace směrem k médiím i  veřejnosti ze  strany Státního úřadu pro kontrolu léčiv, který si i v okamži‑ cích vypjatých emocí zachoval střízlivý racionální pohled a snažil se poskytovat informace v širším kontextu s ohledem na dostupná data. Já sama jsem se během své mnohaleté praxe setkala s  řadou skutečně kvalitních zdravotnických expertů z řady oborů, kteří byli ochotní se mnou jako s novinářkou komuniko‑ vat a zároveň dokázali svá tvrzení opřít o solidní data, případně přiznat, že pro něco dostatečná data chybí či se jedná pouze o jejich osobní názor či hypotézu, nikoliv obecně platné závěry. Z mnoha z nich spolupracuji s dobrým pocitem dlouhodobě, už jen proto, že se mnou dokážou mluvit otevřeně, a zároveň si uvědomují, že jejich sdělení mnohdy musím zjednodušit, aniž bych ale změ‑ nila faktický obsah. Jistě, vyžaduje to jis‑ tou dávku vzájemné důvěry a respektu, ale komunikace probíhá. Pokud na ní odborná veřejnost rezignuje, byť k tomu má dostatek důvodů v podobě špatných zkušeností v minulosti, jen těžko se pak můžeme divit, že laická veřejnost nespo‑ lupracuje právě ideálně. Ludmila Hamplová LITERATURA 1. WHO: News [Internet]. Geneva: World Health Organisation; c1995‑2020, 1st WHO Infodemiology Conference; 2020. [cit. 26. 9. 2020]. Dostupné na: https://www.who.int/news‑room/events/ detail/2020/06/30/default‑calendar/ 1st‑who‑infodemiology‑conference 2. MedUni Wien: News [Internet]. Wien: Medizinische Universität Wien; c1997‑2020. Angebliche Forschungsergebnisse der „Wiener Uniklinik“ rund um das Covid‑19‑Virus sind Fake News, 14. března 2020 [cit. 26. 9. 2020]. Dostupné na: https://www.meduniwien.ac.at/ web/ueber‑uns/news/detailseite/2020/ news‑im‑maerz/angebliche‑ forschungsergebnisse‑der‑wiener‑ uniklinik‑rund‑um‑das‑covid‑19‑virus‑ sind‑fake‑news/ 3. POLITICO: Coronavirus [Internet]. Wien: POLITICO; c1997‑2020. The coronavirus fake news pandemic sweeping WhatsApp, 16. března 2020 [cit. 26. 9. 2020]. Dostupné na: https://www.politico.com/news/ 2020/03/16/coronavirus‑fake‑news‑ pandemic‑133447 4. SÚKL: Tiskové zprávy k činnosti SÚKL [Internet]. Praha: Státní ústav pro kontrolu léčiv; c1997‑2020. Užívání léků s ibuprofenem a paracetamolem s ohledem na výskyt nemoci COVID‑19, 18. března 2020 [cit. 26. 9. 2020]. Dostupné na: http://www.sukl.cz/sukl/ uzivani‑leku‑s‑ibuprofenem‑ a‑paracetamolem‑s‑ohledem‑na 5. Urashima M, Otani K, Hasegawa Y, Akutsu T. BCG vaccination and mortality of COVID‑19 across 173 countries: An ecological study. Int J Environ Res Public Health 2020;17:5589. 6. O’Neill LAJ, Netea MG. BCG‑induced trained immunity: can it offer protection against COVID‑19? Nat Rev Immunol 2020;20:335–337. 7. Gautret, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an openlabel non‑randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020;56:105949. 8. Saitz R, Schwitzer G. Communicating science in the time of a pandemic. JAMA 2020;324:443–444. 9. Strojil, J, Suchánková, H. Lessons for teaching from the pandemic. Br J Clin Pharmacol 2020;1–3. 10. ACSH: Nobel disease [Internet]. New York: American Council on Science and Health; c1997‑2020. Paul Krugman Now Has Nobel Disease, 18. prosince 2016 [cit. 26. 9. 2020]. Dostupné na: https://www.acsh.org/news/2016/12/18/ paul‑krugman‑now‑has‑nobel‑disease‑10609 Pitevní a histopatologický nález u onemocnění covid‑19 /  91 Suppl Speciální vydání časopisu Farmakoterapeutická revue věnované novému koronaviru SARS‑CoV‑2 a onemocnění covid‑19 je volně přístupné v online verzi na webových stránkách www.farmakoterapeutickarevue.cz Current Media, s.r.o., Sečská 7, 100 00 Praha 10 / www.currentmedia.cz / www.farmakoterapeutickarevue.cz Objednávky na tištěnou verzi přijímáme na info@currentmedia.cz