obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 1 z 99
Farmakologie a toxikologie
Anotace předmětu:
Předmět je koncipován jako teoreticko-praktický a je součástí komplexu povinných
studijních předmětů. Seznamuje se základními poznatky z oblasti klinické farmakologie, na
které navazují další oborové předměty. Důležitou součást tvoří problematika znalosti
zdravotnických prostředků, včetně problematiky žádoucích a nežádoucích účinků léků,
jejichž sledování patří k základním povinnostem sestry.
Garant předmětu:
Mgr. Barbora Staňková, Mgr. Vávrová Lucie
I Obecná farmakologie
1 Úvod do farmakologie
Farmakologie je vědní obor studující léčiva, což jsou látky (přípravky) podávané za účelem
ovlivnění fyziologických systémů a patologických stavů. Zabývá se účinkem léčiv na živé
organizmy, klinickými aspekty účinku léčiv na člověka s cílem zvýšení účinnosti,
bezpečnosti a efektivnosti farmakoterapie a dále sleduje osud léčiva v organizmu od
okamžiku podání, až po jeho úplné vyloučení.
Z didaktického hlediska je farmakologie rozdělena na dva celky: obecnou a speciální
farmakologii. Obecná farmakologie definuje obecně platné zákonitosti z oblasti
farmakodynamiky a farmakokinetiky. Objasňuje mechanizmus působení léčiv a popisuje
souvislosti mezi chemickou strukturou a biologickým účinkem léčebné látky. Speciální
farmakologie se věnuje konkrétnímu roztřídění farmak, popisuje jednotlivá léčiva a léčivé
skupiny a charakterizuje účinky látek na organizmus. Úkolem speciální farmakologie je
rovněž studium potenciálních léčiv a zlepšování vlastností známých a používaných léčiv.
Farmakologie má jako obor několik specializací:
- biochemickou a molekulární farmakologii, která studuje účinky látek z hlediska jejich
molekulárního působení,
- klinickou farmakologii studující působení a optimální využití léčiv u člověka,
- experimentální farmakologii, která preklinicky zkoumá působení léčiv na zvířatech,
- toxikologii zabývající se studiem vedlejších, nežádoucích a toxických účinků léčiv,
- farmakogenetiku sledující genetické aspekty účinků léčiv,
- farmakoterapii, která je praktickou aplikací farmakologie.
Hraničním oborem mezi farmakologií a imunologií je imunofarmakologie, která při použití
léčiv s přímým účinkem na živé původce onemocnění zohledňuje i obranné reakce
napadeného organismu, které se snaží farmaky ovlivnit.
Medicínský význam farmakologie nespočívá pouze ve farmakoterapii, ale také
v objevování, vývoji a prohlubování poznatků o působení nových léčiv, které stojí za
velkými pokroky v medicíně.
1.1 Definice pojmů
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 2 z 99
Farmaka (léčiva) jsou látky využívané k terapeutickým nebo diagnostickým účelům či jako
prevence. Farmaky mohou být jednak některé přírodní látky (drogy), nebo chemické látky
syntetického původu. Svými farmakologickými účinky ovlivňují fyziologické funkce
organizmu.
Jako farmaka rozeznáváme léčivé látky, léčivé přípravky a léky. Léčivé látky jsou látky
nebo jejich směsi, které jsou určeny k přípravě léčivých látek a léků. Technologickým
zpracováním léčivých a pomocných látek do určité lékové formy získáme léčivé přípravky.
Upravené léčivé látky a léčivé přípravky, které jsou podávané nemocnému, se označují
jako léky. Léčivé přípravky mohou být vyráběny buďto hromadně farmaceutickými firmami,
nebo připravovány na vyžádání individuálně v lékárnách.
Pomocné látky nemají vlastní léčebný účinek, ale příznivě ovlivňují vlastnosti léčivých látek
a usnadňují výrobu i uchovávání léčivých přípravků a léků.
Farmakokinetika zkoumá osud léčiv v organizmu (působení organizmu na lék). Popisuje
jejich vstřebávání, rozdělování do jednotlivých tkání, přeměnu (metabolizmus) a vylučování.
Farmakodynamika zkoumá účinky a mechanizmus působení léčiv na organizmus
(působení léku v organizmu) v závislosti na dávce a cestě vstupu do organizmu.
Farmakoterapie řeší dávkování léků u různých chorobných stavů a poskytuje návody
postupů k léčbě.
1.2 Používání a názvy léčiv
Léčiva mohou být pacientům podávána za účelem terapie, diagnostiky nebo prevence.
Důvodem terapeutického použití léčiv je odstranění nemocí nebo jejich příznaků (např.
aplikace antibiotik k léčbě bakteriálních infekcí, antipyretik ke snížení teploty).
Diagnostickým důvodem pro aplikaci léčiv mohou být některá speciální vyšetření, jejichž
cílem je stanovení nebo upřesnění diagnózy (např. radiofarmaka s navázaným
radionuklidem, který je specificky vychytáván různými orgány). Cílem preventivního použití
léčiv je zabránit vzniku onemocnění tzv. primární prevence (např. posílení imunity imunizační
prostředky, vitamíny), nebo zamezit jeho dalšímu rozvoji tzv. sekundární
prevence.
V praxi se používá několik typů názvů léků a léčivých přípravků. V odborné literatuře se
většinou uvádějí generické názvy léčiv v příslušném jazyce dané země.
Chemický název odpovídá názvu účinné složky po chemické stránce.
Generický název léčiva je název odvozený od sloučeniny, která tvoří jeho základ a je
společná všem hromadně vyráběným přípravkům s různými obchodními názvy. Léky se
stejnou účinnou látkou jsou léky generické – generika. V češtině se generický název píše s
malým počátečním písmenem.
Lékopisný název je podobný nebo stejný jako název generický, ovšem v latinském jazyce.
Obchodní název je chráněný název konkrétního výrobce. V češtině se píše s velkým
počátečním písmenem.
Mezinárodní nechráněný název - INN (International Non-proprietary Name) označuje
základní účinnou látku, která je uvedena v seznamu vydávaném Světovou zdravotnickou
organizací.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 3 z 99
1.3 Zaměření farmakoterapie
Kauzální farmakoterapie je zaměřená na odstranění samotné příčiny onemocnění (tj. proti
jeho původci; např. antibiotika).
Symptomatická farmakoterapie odstraňuje/potlačuje příznak onemocnění (např. bolest -
analgetika).
Substituční farmakoterapie cíleně dodává organizmu chybějící látku (např. hormony,
enzymy).
Patogenetická farmakologie ovlivňuje podstatu onemocnění – patogenezi (chorobnou
odpověď organizmu na poškození; např. antialergika, léčba autoimunních chorob).
Nasazení farmakologické léčby by mělo být pod přímou kontrolou příslušného lékaře.
Jakákoliv farmakoterapie by měla být efektivní a racionální, neodůvodněné podávání léčiv
může vést k rozvoji závislosti nebo vzniku rezistence na danou látku.
Opomíjená by neměla být ani tzv. placebová terapie, tj. nasazení preparátu bez účinné
složky. Podávání placeba má psychoterapeutický efekt, který může vést ke zlepšení
chorobného stavu nebo úplnému uzdravení nemocného. Účinnost placebové terapie je
podmíněná osobností pacienta a typem onemocnění. Používá se v případech, kdy není
možná nebo nutná skutečná farmakoterapie, často se uplatňuje i u homeopatické léčby
s extrémně nízkou dávkou léčiva.
2 Farmakokinetika
Farmakokinetika studuje procesy určující osud farmak v organizmu. Podrobně popisuje
změny jejich koncentrací v tělních tekutinách a tkáních v závislosti na čase od okamžiku
podání léčiva. Základními farmakokinetickými ději jsou absorpce, distribuce, metabolizmus
(biotransformace) a exkrece. Tyto procesy jsou ovlivněny fyzikálně-chemickými vlastnostmi
léčiv a strukturou biologických bariér (např. cytoplazmatické membrány) oddělujících různé
části organizmu (tělní kompartmenty). Požadovaný účinek léčiva je podmíněn transportem
jeho aktivní formy do cílové tkáně. Vlastní účinky jsou pak zprostředkovány aktivací
specifických receptorů cílové tkáně.
Podané léčivo se v organizmu rozděluje mezi krev, která slouží jako transportní médium a
tkáně, ve kterých je rozpuštěno v extracelulární nebo intracelulární tekutině. Je proto nutné,
aby účinná složka léčiva byla v tělesných tekutinách alespoň částečně rozpustná a zároveň
schopná procházet jak cévní stěnou, tak i epiteliální a buněčnou membránou.
Léčiva a jejich metabolity se v organizmu vyskytují ve volné formě (aktivní) nebo vázané na
různé biomolekuly nebo tělesné struktury (v krvi např. na plazmatické bílkoviny). Navázaná
frakce může vytvářet zásoby léčiva a významně prodloužit jeho pobyt v organizmu. Depotní
vazba na bílkoviny je vratná (reverzibilní) a její vazebná síla je přímo úměrná afinitě dané
látky k bílkovině.
Klinická farmakokinetika se snaží pomocí matematických vztahů vystihnout časovou
závislost pohybu léčiva v organizmu. Jejím hlavním cílem je optimalizace dávkování léčiv
při farmakoterapii a terapeutické monitorování hladin podávaných léků. Koncentrační profil
léčiva a jeho metabolitů je stanovován v dostupných tělních tekutinách, nejčastěji v plazmě,
moči nebo slinách. Hlavními farmakokinetickými parametry jsou distribuční objem,
clearence a biologická dostupnost.
2.1 Typy transportu
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 4 z 99
Pohyb léčiva v organizmu je složitý proces, který je určen jeho fyzikálně chemickými
vlastnostmi. Schopnost látek prostupovat cytoplazmatickou membránou, cévním endotelem
nebo epiteliální membránou závisí na velikosti, hmotnosti a tvaru jejich molekul, stejně jako
na jejich rozpustnosti ve vodě nebo tucích.
Přes biologické membrány mohou léčiva prostupovat prosou difuzí, filtrací, facilitovanou
difúzi, aktivním nosičovým transportem, exocytózou nebo endocytozóu. V jedné buňce
mohou být zastoupeny různé transportní mechanizmy, které mohou být navzájem funkčně
spjaty a kontrolovány. Nejdůležitějším a nejčastějším transportním mechanizmem pro
většinu léčiv je volná difúze.
2.1.1 Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva
Chemická konfigurace
Podle prostorového uspořádání atomů v molekule rozlišujeme cis-trans izomery a optické
izomery - enantioméry. Opticky aktivní izomery (stejný sumární vzorec, ale jiná struktura)
stáčejí rovinu polarizovaného světla o stejný úhel vpravo nebo vlevo. Biologické účinky
vyvolávají převážně levotočivé enantioméry. Směs pravotočivých a levotočivých látek v
poměru 1:1 se označuje jako racemát (účinná je tedy pouze polovina podané dávky).
Molekulová hmotnost
Relativní molekulová hmotnost se u většiny léčiv pohybuje v relativně úzkém rozmezí 100–
1000 (výjimečně může být i výrazně větší – např. trombolytické enzymy). Obecně platí, že
látky s nižší molekulovou hmotností snadněji prostupují přes póry v biomembránách, větší
(těžší) molekuly pronikají podstatně hůře.
Polarita molekul
Stupeň polarity molekuly je určen chemickou vazbou mezi jednotlivými atomy. Rozlišujeme
tři základní typy vazeb a to: kovalentní nepolární, kovalentní polární a iontovou. Molekuly
s kovalentními nepolárními vazbami jsou nepolární sloučeniny, které jsou rozpustné
v nepolárních rozpouštědlech a jsou tedy lipofilní a hydrofobní. Sloučeniny s vazbou polární
a iontovou jsou rozpustné v polárních rozpouštědlech (např. vodě), jsou tedy hydrofilní a
lipofóbní.
Rozpustnost
Podle rozpustnosti látky rozdělujeme na:
a) hydrofilní – rozpustné ve vodě,
b) lipofilní – rozpustné v tucích,
c) amfifilní – s hydrofilní i lipofilní částí molekuly.
Poměr rozpustnosti ve vodě a v tucích vyjadřuje rozdělovací koeficient. Udává se pro
každou látku a jeho hodnota vyjadřuje, zda se jedná o látku hydrofilní nebo lipofilní. Silně
lipofilní látky jsou schopné projít cytoplazmatickou membránou a ukládají se v tucích,
hydrofilní látky zůstanou ve vodní fázi (plazmě, extracelulárním prostoru).
Rozpustnost ve vodě
Absorpce léčiva z trávicího traktu je podmíněna jeho rozpuštěním ve vodném prostředí
trávicích šťáv, nerozpustná léčiva se vstřebávají pomalu a neochotně.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 5 z 99
Voda je polární rozpouštědlo, chová se jako slabá kyselina (uvolňuje H+) nebo jako slabá
zásada (přijímá H+), jedná se tedy o amfolyt.
Rozpustnost v tucích
Pro rychlou distribuci léčiva k cílovým orgánům a tkáním je nejdůležitější jeho dobrá
rozpustnost v tucích, která umožňuje jeho prostup přes lipidovou dvojvrstvu biologické
membrány volnou difúzí. Číselně je vyjádřená rozdělovacím koeficientem, který se
experimentálně stanovuje v systému voda (pufr):oktanol.
Acidobazické vlastnosti
Farmaka jsou převážně buď slabé kyseliny, nebo slabé zásady. Mají charakter elektrolytů,
k ionizaci chemických skupin a následné disociaci iontů dochází v závislosti na pH okolního
prostředí. Ionizovaná forma léčiva je hydrofilní, neionizovaná je naopak lipofilní. Stupeň
disociace léčiva tedy rozhoduje o jeho možnosti prostupovat lipidovou dvojvrstvou
membrán volnou difúzí. Čím větší část z celkového množství léčiva se nachází v
neionizované (nedisociované formě), tím je větší rozpustnost léčiva v tucích a tím je i
rychlejší jeho prostup biomembránou volnou difúzí.
Léčiva s charakterem slabé kyseliny často obsahují karboxylovou skupinu, bazické látky
mívají nejčastěji aminoskupinu. Stupeň ionizace (poměr ionizované a neionizované frakce)
podle Henderson-Hasselbachovy rovnice záleží na pKa molekuly a pH prostředí.
Pokud je léčivo slabá kyselina, platí:
pH = pKa + log
[𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑜𝑣𝑎𝑛á 𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎]
[𝑛𝑒𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑜𝑣𝑎𝑛á 𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎]
Léčivo je ionizované (hydrofilní) v alkalickém prostředí.
Pokud je léčivo slabá zásada, platí:
pH = pKa + log
[𝑛𝑒𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑜𝑣𝑎𝑛á 𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎]
[𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑜𝑣𝑎𝑛á 𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎]
Léčivo je ionizované (hydrofilní) v kyselém prostředí.
2.1.2 Biologické bariéry
Přirozené bariéry mezi jednotlivými kompartmenty (tělovými oddíly) tvoří biologické
membrány. Hlavními kompartmenty jsou plazma, extracelulární a intracelulární prostor.
Buněčné membrány
Oddělují jak intracelulární a extracelulární prostředí – cytoplazmatická membrána, tak tvoří i
rozhraní mezi nitrobuněčnými organelami. Cytoplazmatické membrány tvoří dvojitá vrstva
fosfolipidů s integrovanými proteiny.
Cévní endotel
Stavba a vlastnosti buněk cévního endotelu se liší podle funkce příslušného orgánu.
Určující je velikost případných pórů v endotelu nebo přítomnost bílkovin mezi endoteliálními
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 6 z 99
buňkami. Bílkoviny zde fungují jako filtr, který zadržuje látky s vyšší molekulovou hmotností,
zatímco nízkomolekulární léčiva propouští.
Porézní je například endotel kapilár ledvinových glomerulů, který je prostupný pro látky
polární i nepolární, což je velmi důležité pro exkreční funkci ledvin. Naopak neporézní je
cévní endotel placenty a CNS, a proto tuto bariéru nemohou překonat polární molekuly.
Léčiva ovlivňující CNS (např. celková anestetika) musí být lipofilní, aby mohla endotelem
procházet transcelulárně.
Epiteliální membrány
Jsou tvořeny vrstvou buněk, které jsou navzájem těsně spojené (např. střevní epitel). Při
transportu musí léčivo překonat jejich vnitřní i vnější membránu - transcelulární transport.
Jsou prostupné pro lipofilní látky, většinou za účasti transportních proteinů.
2.1.3 Vazba léčiva
Osud léčiv v organizmu je ovlivněn jejich vazbou na bílkoviny tkání a krevní plazmy.
Navázané léčivo setrvává v organizmu déle a má tak delší, ale slabší účinek. Léčivo se na
bílkoviny váže za účelem transportu, uložení nebo vyvolání vlastního účinku.
Transportní funkce - vazba na plazmatické bílkoviny, je důležitá pro transport lipofilních
léčiv. Podle fyzikálně-chemických vlastností se léčiva v krvi vážou na albumin,
glykoproteiny nebo lipoproteiny.
- Léčiva ve formě slabých kyselin (např. warfarin, nesteroidní protizánětlivé léky,
sulfonamidy) se vážou na albumin.
- Neutrální nebo slabě zásaditá léčiva (lidokain, tricyklická antidepresiva) se vážou na
glykoproteiny nebo albumin.
- Silně lipofilní léčiva (cyklosporin A) se vážou na lipoproteiny a albumin.
Vazba na plazmatické bílkoviny je reverzibilní (vratná), dynamická (rychle se ustanovuje
rovnováha mezi volným léčivem, bílkovinou a komplexem léčivo-bílkovina) a kompetitivní
(o vazebné místo léčivo soutěží s jinými molekulami).
Důsledkem vazby léčiv na plazmatické bílkoviny je ovlivnění farmakokinetiky i
farmakodynamiky. Pevná vazba na proteiny krevní plazmy může omezit distribuci léčiva do
jednotlivých tkání a tím zeslabit nebo oddálit jeho účinek. Zároveň snižuje rychlost
glomerulární filtrace léčiva a tím i jeho eliminaci ledvinami.
Depotní funkce - vazba na proteiny tkání, výrazně prodlužuje setrvání léčiva v organizmu.
Komplexy léčivo-bílkovina jsou pro transport biomembránou příliš velké, a proto nemohou
být metabolizovány ani vylučovány. Depotní vazba ve tkáních bývá u některých léčiv
specifická, některé látky se vyznačují značně silnou depotní vazbou a jejich přítomnost ve
tkáních se dá prokázat i po několika letech, čehož se využívá v soudním lékařství.
Transportní i depotní funkce - vazba na krevní buňky. Vlastnosti některých léčiv vázat se
například na membránu erytrocytů se využívá k monitorování farmakoterapie, nebo
kontrole disciplinovanosti pacienta v pravidelném užívání léčiva.
Podmíněný účinek léčiva – vazba na receptor, vyvolává děje vedoucí
k postreceptorovému působení léčiva (viz kapitola 3 Farmakodynamika).
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 7 z 99
Léčivo může být současně vázáno několika způsoby, např. vazbou kovalentní nebo
iontovou, vodíkovými můstky nebo pomocí Van der Waalsových sil. Nejsilnější je vazba
kovalentní, která je ireverzibilní (trvalá) a proto představuje značné riziko intoxikace (např.
vazba nervově paralytických látek na acetylcholinesterázu). Přetrvávání účinku kovalentně
vázaného léčiva je důležité z hlediska posouzení bezpečnosti farmakoterapie. Například
antiagregační účinek acylpyrinu je důsledkem jeho vazby na cyklooxygenázu a přetrvává
po dobu sedmi dnů, dokud se nevytvoří nová cyklooxygenáza. Po tuto dobu je léčená
osoba vystavena riziku nadměrného krvácení (např. v důsledku extrakce zubů nebo
invazivního vyšetření). Iontová vazba se nejčastěji vyskytuje při vazbě léčiva na receptor.
Zde se může uplatnit i vazba vodíkovými můstky stabilizací přesné polohy léčiva na
receptoru. Při specifických konformačních změnách receptoru po navázání léčiva se
uplatňují Van der Waalsovy síly.
2.1.4. Filtrace
Přes vodou naplněné póry plazmatické membrány mohou filtrací prostupovat pouze polární
nízkomolekulární léčiva (rozpustná ve vodě). Léčivo přes póry proniká spolu s vodou vlivem
rozdílu mezi hydrostatickým a osmotickým tlakem na obou stranách membrány (např.
vylučování léčiv glomerulární filtrací). Nejvýznamněji se filtrace uplatňuje při
intramuskulárním podání léčiva, které proniká přes póry endotelu vlásečnic zásobujících
sval.
2.1.5 Prostá (volná) difúze
Mechanizmus prostupu léčiva biologickou membránou prostou difúzí je založen na rozdílu
jeho koncentrací na vnější a vnitřní straně membrány. Léčivo membránou prochází ve
směru koncentračního gradientu, tzn. z místa vysoké na místo nízké koncentrace. Rychlost
difúze je určena koncentračním spádem, vlastnostmi membrány a léčiva. Roste s
koncentračním gradientem a plochou membrány (přímá úměra), s tloušťkou membrány
(difúzní vzdáleností) naopak klesá (nepřímá úměra).
Přes lipidovou dvojvrstvu membrány snadno pronikají lipofilní léčiva, omezeně
nízkomolekulární nenabité polární léčiva a velké hydrofilní látky a ionty volnou difúzí
neprostupují vůbec. Prostup léčiva difúzí lze popsat jako jeho rozpuštění v lipoidní vrstvě
jedné strany membrány, následný postup membránou na její druhou stranu a konečně
uvolnění léčiva čímž dojde k vyrovnání koncentračního rozdílu na obou stranách
membrány.
Proces filtrace a volné difúze nevyžaduje dodání energie, jedná se tedy o pasivní
transport. Na rozdíl od filtrace při prosté difúzi prochází přes póry pouze léčivo, zatímco při
filtraci prochází s léčivem i voda, ve které je rozpuštěno.
2.1.6 Usnadněná difúze
Podobně jako u volné (prosté) difúze probíhá transport léčiva přes biomembránu bez
dodání vnější energie ve směru koncentračního spádu, ale prostupující molekula léčiva je
navíc navázána na transportní protein, který tento přenos usnadňuje. Komplex léčivoprotein
prochází membránou z jedné strany jejího povrchu na druhou, kde se molekula
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 8 z 99
léčiva uvolní a nosič se vrací zpět. Kapacita tohoto transportu je limitována počtem
dostupných přenašečů, při vysoké koncentraci léčiva může být transport saturován.
Usnadněnou (spřaženou, facilitovanou) difúzí jsou transportována léčiva polární nebo s
velkou molekulou (penicilin, morfin).
2.1.7 Aktivní nosičový transport
Tento transport probíhá pomocí nosičů přítomných v membráně, proti koncentračnímu
gradientu a vyžaduje dodání energie nebo je spojen s jiným transportem, který vytváří
potřebný elektrochemický gradient.
Přenašeče jsou substrátově specifické a jejich kapacita je podobně jako u usnadněné
difúze omezena počtem dostupných přenašečů. Mezi podanými léčivy nebo mezi léčivy a
endogenními látkami může docházet ke kompetici (soutěžení) o stejný nosič a tím ke
kompetitivní inhibici transportu.
Podle počtu transportovaných molekul a směru transportu rozlišujeme:
uniport - transport jednoho typu molekuly,
symport – současný transport dvou typů molekul stejným směrem,
antiport – současný transport dvou molekul opačným směrem.
Aktivní nosičový transport je mimořádně důležitý v ledvinných tubulech, hepatocytech, ve
střevě, v hematoencefalické bariéře a v placentě.
2.1.8 Cytóza
Typ transportu, při kterém se molekuly léčiva dostávají do buňky nebo z buňky tvorbou
vezikul (váčků) - vezikulární transport. Odškrcením váčku od buněčné membrány jsou
léčiva transportována do buňky - endocytóza, splynutím váčku s buněčnou membránou
jsou z buňky vylučována - exocytóza.
Endocytóza
Mechanizmem endocytózy procházejí do buněk polární látky nebo látky s příliš velkou
molekulou na volný průchod membránou. Léčivo je buňkou absorbováno vezikulem, který
vznikne vychlípením cytoplazmatické membrány, která pohlcovanou látku obklopí. Podle
velikosti pohlcované molekuly rozlišujeme pinocytózu a fagocytózu. Pinocytóza je proces,
kterým buňka absorbuje pouze malé částice včetně tekutiny, která je obklopuje (kapénky
s rozpuštěným léčivem). Vyžaduje adenosintrifosfát jako zdroj energie. Fagocytóza je typ
transportu pro velké molekuly (pevné částice). Specifickým transportním mechanizmem je
receptorem zprostředkovaná endocytóza, při které jsou molekuly léčiva nejprve
navázány na receptor, který je umístěn na povrchu membrány a ten vyvolá odezvu, která
celý proces urychlí. Přenos látek z jednoho pólu buňky na druhý se označuje jako
transcytóza.
Exocytóza
Při exocytóze jde o transport opačného směru než u endocytózy. Obsah sekrečních vezikul
je po jejich splynutí s membránou na povrchu buňky uvolněn do extracelulárního prostoru.
2.2 Absorpce léčiv
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 9 z 99
Absorpcí (resorpcí) proniká léčivo z místa aplikace do přilehlých krevních nebo lymfatických
vlásečnic a dále do systémové cirkulace. Proces absorpce se neuplatňuje u
intraarteriálního a intravenózního podání, při kterém se dostává přímo do krevního oběhu.
Rychlost absorpce a délka účinku léčiva je ovlivněna několika faktory:
- fyzikálně chemickými vlastnostmi léčiva a mechanizmem jeho transportu přes biologické
bariéry,
- lékovou formou (aerosol, kapsle, roztok, suspenze, tableta) - nejrychleji se léčivo
absorbuje z vodného roztoku, nejpomaleji z tablety,
- koncentrací účinné látky - čím je léčivo koncentrovanější, tím rychlejší je jeho absorpce,
- prokrvením cílového orgánu - rychleji se bude léčivo absorbovat z více prokrveného
orgánu,
- velikostí resorpční plochy (tenké střevo x žaludek) - čím větší resorpční plocha, tím
rychlejší absorpce léčiva,
- biologickou dostupností – je definována jako poměr množství látky v systémové cirkulaci k
podanému množství látky,
- způsobem aplikace – lokální x systémové, enterální x parenterální, vaskulární x
extravaskulární,
- patofyziologický stav nemocného – např. průjem, šok, zvracení.
Rychlost a rozsah absorpce je především ovlivněna cestou podání a lékovou formou.
Podle množství léčiva, které se absorbuje z místa podání, rozlišujeme úplnou a neúplnou
absorpci. Nejrychlejšího a nejintenzivnějšího účinku lze dosáhnout intravenózním podáním
léčiva, při kterém je celá jeho dávka okamžitě transportována na místo působení (bez
nutnosti absorpce). Naopak je-li léčivo podáno extravaskulárně, systémové cirkulaci
předchází absorpce léčiva z místa podání, kdy léčivo musí prostupovat několika bariérami
(epiteliální membránou, cévním endotelem, buněčnou membránou) což výrazně zpomaluje
proces absorpce a nástup jeho účinku. Při perorální aplikaci léčiva proces absorpce
zahrnuje několik dílčích kroků, které většinou vedou ke snížení účinné koncentrace léčiva
v systémové cirkulaci. Léčivo musí jednak projít ze střeva do krve (portální cirkulace), a
jednak jaterní tkání, kde jsou některá léčiva ještě před dosažením systémové cirkulace
zčásti metabolizována – dochází k presystémové eliminaci léčiva.
Biologická dostupnost léčiva
Tento parametr je odrazem rozsahu absorpce a presystémové eliminace léčiva. Udává,
jaký podíl z podané dávky léčiva se v účinné formě dostane do systémové cirkulace.
Biologická dostupnost – F je definována:
F =
𝑚𝑛𝑜ž𝑠𝑡𝑣í 𝑙éč𝑖𝑣𝑎 𝑣 𝑠𝑦𝑠𝑡é𝑚𝑜𝑣é 𝑐𝑖𝑟𝑘𝑢𝑙𝑎𝑐𝑖
𝑚𝑛𝑜ž𝑠𝑡𝑣í 𝑝𝑜𝑑𝑎𝑛éℎ𝑜 𝑙éč𝑖𝑣𝑎
Biologická dostupnost může nabývat hodnot 0–1, případně 0–100%. Při intravenózní
aplikaci se veškeré podané léčivo dostane do systémové cirkulace – biologická dostupnost
je 100%, F = 1. Po enterální aplikaci nabývá hodnot menších než 1 (< 100%).
Úplnost a rychlost absorpce léčiva určuje rychlost nástupu jeho účinku, a tím i
intenzitu a délku terapie.
2.3 Aplikace léčiv
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 10 z 99
Podle způsobu podání léčiva rozlišujeme jednak aplikaci lokální a celkovou (systémovou).
U systémového podání dále rozlišujeme aplikaci enterální a parenterální. Volba optimálního
a efektivního podání léčiva je ovlivněna vlastnostmi (dostupností) léčiva a terapeutickými
požadavky (rychlost nástupu účinku léčiva, celková doba farmakoterapie atd.).
Lokální podání
Lokálně je podáváno léčivo, od kterého požadujeme převážně místní účinek, absorpce
léčiva při tomto typu aplikace není nutná. Vhodnými lékovými formami pro lokální podání
jsou nejen masti a zásypy, ale také roztoky, emulze nebo suspenze. Léčivo aplikujeme na
kůži, sliznici nebo do tělních dutin. Při aplikaci na sliznice je důležité vzít v úvahu možnost
absorpce (např. u lokálních anestetik), která závisí na lékové formě a prokrvení místa
aplikace.
Systémové podání
Cílem celkového podání léčiva je ovlivnění celého systému nebo jeho částí. Podmínkou
systémového účinku je absorpce léčiva do krve, kterou je dále distribuováno k cílovým
tkáním.
Podle účasti trávicího traktu na absorpci léčiva rozlišujeme u systémové aplikace enterální
(do trávicího ústrojí) a parenterální (bez průchodu trávicím traktem) podání.
Enterální podání
Tento způsob aplikace léčiva technicky patří mezi nejpřirozenější a nejjednodušší cesty, při
kterých se léčivo může absorbovat ze všech částí trávicího traktu. Enterální aplikace
zahrnuje podání léčiva per os resp. orální podání p. o. (ústy) nebo per rectum resp.
rektální podání (konečníkem).
Podání per os
Po perorální aplikaci je léčivo postupně absorbováno všemi úseky trávicího traktu – ústní
dutinou, žaludeční sliznicí, tenkým střevem, tlustým střevem a rektem.
Ústní dutina: rychle se vstřebávají lipofilní látky, léčivo do systémové cirkulace prostupuje
horní dutou žílou (podrobněji viz sublinguální aplikace).
Žaludek: omezený rozsah absorpce malou absorpční plochou, dobře se vstřebávají lipofilní
látky nebo slabé kyseliny v nedisociované formě. Slabé zásady jsou disociovány, proto se
žaludeční sliznicí nevstřebávají. Kumulují se v žaludeční šťávě a postupují do tenkého
střeva.
Tenké střevo: hlavní místo vstřebávání perorálně podaných léčiv, ze všech úseků trávicího
traktu má největší absorpční plochu, dobře se absorbují léčiva zásadité i kyselé povahy.
Uplatňuje se mechanizmus filtrace, difúze, aktivní transport i pinocytóza.
Tlusté střevo: minimální absorpce vlivem malé absorpční plochy a vstřebání větší části
podaného léčiva v předešlých úsecích. Uplatňuje se u retardovaných lékových forem s
pomalým uvolňováním aktivní látky.
Rektum: léčivo prochází do systémové cirkulace dolní dutou žílou. Podrobněji viz podání
per rectum.
Proces absorpce je dále ovlivněn celou řadou dalších faktorů:
- fyzikálně-chemickými vlastnostmi léčiva,
- koncentrací léčiva,
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 11 z 99
- lékovou formou (tableta x roztok)
- pH prostředí (žaludek x tenké střevo x tlusté střevo),
- promícháním se současně požitou stravou,
- přítomností trávicích enzymů a mikroflóry,
- prokrvením,
- sekrecí žaludeční kyseliny, žlučových kyselin, pankreatických a střevních šťáv,
- objemem tekutin (vliv naředění, snížení koncentračního gradientu),
- presystémovou eliminací po prvním průchodu játry.
Efekt prvního průchodu léčiva játry – firstpasseffect (FPE)
Enterálně podané léčivo po absorpci kapilárami ve stěně trávicího traktu přestupuje portální
žílou do jater, kde dochází k jeho částečné biotransformaci (metabolizmu). Důsledkem je
inaktivace části léčiva a tím snížení jeho biologické dostupnosti. Léčiva, která jsou při
prvním průchodu játry výrazně metabolizována, mají nízkou biologickou dostupnost pro
cílové tkáně a vysoký firstpasseffect.
Mechanizmus absorpce
Většina léčiv je po perorálním podání absorbována pasivní difúzí. Léčiva ve formě slabých
kyselin jsou v prostředí žaludku (fyziologické pH = 1,2-1,8 na lačno, pH > 3 po jídle) málo
disociována, a proto se mohou ze žaludku vstřebávat. Velikost absorpce je však omezená:
a) relativně malou absorpční plochou žaludku,
b) rychlou evakuací jeho obsahu do tenkého střeva.
Absorpce léčiva ze žaludku je také značně variabilní vlivem měnícího se pH žaludeční
šťávy (nestabilita některých léčiv v kyselém prostředí). Hlavním místem vstřebávání většiny
léčiv je tenké střevo, které má v celém trávicím traktu největší absorpční plochu. Naopak
minimální je absorpce léčiva z tlustého střeva.
Podání per rectum
Konečníkem jsou většinou podávána léčiva ve formě čípků (nesmí dráždit sliznici rekta).
Absorpční plocha konečníku je malá, ale bohatě zásobená cévami. Nástup účinku léčiva je
proto poměrně rychlý (do 15 minut). Výhodou rektální aplikace léčiva je, že po podání
léčivo neprochází játry a nedochází tak ke snížení jeho biologické dostupnosti, dále
nedochází k rozkladu léčiva střevními enzymy nebo kyselým pH žaludku. Rektální aplikace
se dá použít jak lokálně, tak systémově a je velmi vhodnou formou pro děti, které odmítají
perorální podání léčiva (např. analgetika, antipyretika). Rovněž v případech, kdy perorální
podání léčiva vede ke zvracení, je vhodnější rektální aplikace.
Parenterální podání
Nejčastější důvodem parenterální aplikace léčiv je potřeba velice rychlého nástupu účinku.
Tento způsob aplikace rovněž umožňuje přesnou kontrolu množství podaného léčiva.
Výhodou parenterálního podání léčiva je obejití efektu prvního průchodu játry.
Způsoby parenterální aplikace:
- intravenózní,
- intraarteriální,
- intramuskulární,
- intratekální,
- subkutánní,
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 12 z 99
- sublinguální,
- bukální,
- inhalační,
- transdermální,
- intranazální
- intraokulární.
Intravenózní aplikace (i.v.)
Při nitrožilní aplikaci je léčivo podáváno do žíly injekcí (jednorázová aplikace), nebo infuzí
(kontinuální aplikace). Intravenózní aplikace zaručuje, že se všechno podané léčivo téměř
ihned dostane do systémové cirkulace. Nástup účinku léčiva není omezen absorpcí a
presystémovou eliminací v jaterní tkáni (viz firstpasseffect). Intravenózní aplikace se
uplatňuje v případech, kdy je nezbytný okamžitý účinek léčiva, nebo v případech, kdy se
léčivo nevstřebává v trávicím traktu.
Nevýhodou tohoto způsobu aplikace je možnost výskytu některých nežádoucích účinků
způsobených rychlým dosažením vysoké koncentrace léčiva v plazmě a tkáních (např.
hemolýza)
Léčivo určené k intravenózní aplikaci musí být sterilní a apyrogenní (bez mikroorganizmů a
toxinů), vzhledem k malé citlivosti cévní stěny lze nitrožilně aplikovat i některé dráždivé
roztoky. Lékovou formou je pravý roztok, ale při nutnosti podání celkové výživy obsahující
tuky je možná také mikroemulze. Podávaný roztok nemusí být izotonický, v malém objemu
lze do větší žíly aplikovat i mírně hypertonický roztok, protože je léčivo okamžitě naředěno
krví.
Intravenózně se nesmějí podávat léčiva s hemokoagulačním nebo hemolyzujícím účinkem.
Intraarteriální aplikace (i.a.)
Podání léčiva přímo do tepny je podobné intravenózní aplikaci, ale s rychlejší distribucí
k cílovému orgánu. Intraarteriálně jsou ve formě pravého, izotonického roztoku aplikovány
například cytostatika, RTG kontrastní látky k zobrazení arteriálního řečiště nebo
vazodilatancia u tepenné embolie. Používá se například při aplikaci léčiva do jaterní tepny
při nádorech (metastázách) v jaterní tkáni nebo do příslušné větve krční tepny při nádorech
v oblasti hlavy a krku.
Intramuskulární aplikace (i.m.)
Vhodnými lékovými formami pro injekční podání léčiva přímo do svalu (nitrosvalová
aplikace) jsou jak pravé izotonické roztoky, tak olejové suspenze či emulze. Všechny
lékové formy musí být podobně jako u předešlých aplikací sterilní a apyrogenní, jinak by
mohlo dojít k infikování tkáně patogeny a následně ke vzniku infekčního ložiska.
Intramuskulární aplikace se používá pro podání léčiva v malých dávkách do kosterního
svalu, odkud se vstřebává krevními a lymfatickými vlásečnicemi (cévním endotelem).
Nejčastějšími místy aplikace jsou hýžďový a stehenní sval. Při aplikaci do hýžďových svalů
se injekce provádí do horního vnějšího kvadrantu hýždě, aby nedošlo k poškození
sedacího nervu.
Nitrosvalově jsou aplikována nejen léčiva (např. adrenalin, kodein, morfin, vitamín B12), ale
také některé vakcíny nebo léčiva vytvářející depa. Kontraindikací intramuskulární aplikace
je zvýšená krvácivost nebo trombocytopenie (nízký počet trombocytů), protože mohou
způsobovat hematomy. Příliš častá nebo chybně provedená aplikace může vést k injekční
fibróze.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 13 z 99
Intratekální aplikace
Léčivo se injekčně aplikuje do prostoru mezi mozkem nebo míchou a mozkomíšními obaly,
který je vyplněn likvorem (mozkomíšním mokem). Tato forma aplikace se používá např. při
postižení mozkomíšních obalů nádorovými metastázami, protože většina léků neproniká do
mozku (a tedy ani do mozkomíšního moku) přes hematoencefalickou barieru, která mozek
chrání před poškozením toxickými látkami. Léčivo je podáváno při lumbální punkci vpichem
mezi bederní obratle (mícha sahá pouze ke druhému bedernímu obratli, pod touto úrovní již
její postižení nehrozí).
Intratekální podání léčiva je nejčastěji používanou aplikací u akutních leukémií.
Subkutánní aplikace (s.c.)
Při tomto podání je léčivo podáno do podkoží injekčně nebo ve formě implantačních tablet.
Injekční aplikace je podobná intramuskulárnímu podání, vstřebávají se lipofilní i hydrofilní
léčiva, ale pomaleji.
Sublinguální aplikace
Léčivo je podáváno pod jazyk nejčastěji ve formě roztoku (kapky) nebo tablet, lépe se
vstřebávají lipofilní látky. Při tomto podání léčivo difunduje do kapilární sítě, přímo vstupuje
do systémového oběhu a nedochází k jeho inaktivaci jaterním metabolizmem.
Podmínkou pro sublinguální podání je dostatečná hydratace a spolupráce pacienta.
Nejčastěji je tímto způsobem podáván nitroglycerin.
Bukální aplikace
Podání léčiva do prostoru mezi tvář a dáseň, je velmi podobné sublinguální aplikaci. Léčivo
se do systémové cirkulace dostává přes dobře prokrvenou sliznici ústní dutiny.
Inhalační aplikace
Léčivo se do systémové cirkulace absorbuje dýchacími cestami. Velký povrch alveolárních
membrán umožňuje velice rychlý prostup léčiva z plic do krevního oběhu mechanizmem
prosté difúze. Pro inhalační podání se nejčastěji používají plyny, páry (rychle se odpařující
látky) nebo aerosoly. Mechanizmem vstřebávání je obousměrná prostá difúze, určená
směrem koncentračního gradientu.
Tato forma aplikace je nejdůležitější při celkové anestézii, lokálně se využívá např. při
podávání některých antiastmatik, která se nevstřebávají a nemají tak systémový účinek.
Transdermální aplikace
Způsob podání léčiva na kůži, častěji s lokálním než systémovým účinkem. Léčivo může
být ve formě masti, roztoku nebo náplasti. Pro minimalizaci rizika místního podráždění
tkáně a vazokonstrikce by podané léčivo mělo mít fyziologické pH a být izotonické. Kůží
snadněji procházejí nízkomolekulární lipofilní látky. Ve formě transdermální náplasti se
podávají léčiva s prodlouženým uvolňováním a systémovým účinkem.
Vstřebávání kůží je ovlivněno její permeabilitou (propustností) a prokrvením podkoží.
Permeabilita kůže se liší podle lokalizace (předloktí, obličej, noha). Permeabilitu kůže lze
zvýšit okluzí (neprodyšným obvazem kolem místa aplikace). Absorpci lze také ovlivnit
masáží nebo zahřátím místa aplikace (zvýšení absorpce), nebo podáním vasokonstrikčních
látek (snížení absorpce).
Intranazální aplikace
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 14 z 99
Podání léčiva do nosu, může mít lokální i systémový účinek. Nejvhodnější formou pro tuto
aplikaci je nosní sprej. Při intranazální aplikaci lokálně působí například léčiva s
vasokonstrikčními účinky nebo antihistaminika. Naopak pro systémové účinky se touto
cestou podávají celková anestetika, analgetika nebo hormonální substituce (kalcitonin,
růstový hormon).
Intraokulární aplikace
Podání léčiva do oka, většinou lokální účinek, léčivo se absorbuje přes konjunktivální
(povrchovou) sliznici, a to může vést k nežádoucím systémovým účinkům. Léčivo se
podává ve formě kapek nebo masti (např. antibiotika).
2.4 Distribuce léčiv
Absorbované léčivo je systémovou cirkulací distribuováno do cílových tkání. Jedná se o
obousměrný transport léčiva mezi systémovým oběhem a tkáněmi (distribučním
prostorem). Koncentrace léčiva v cílové tkáni je úměrná jeho koncentraci v plazmě. Silná
vazba léčiva na tkáň vede k jeho uložení (vytvoření depa) a při poklesu plazmatické
koncentrace léčiva dochází k jeho opětovnému uvolnění do oběhu.
Rychlost a míra distribuce (kolik léčiva z podané dávky a jak rychle) je ovlivněna fyzikálněchemickými
vlastnostmi léčiva a jeho vazbou na proteiny krevní plazmy a jednotlivých tkání.
Rychlost distribuce
Jak rychle bude léčivo transportováno k cílovým tkáním, záleží na permeabilitě biologických
membrán a prokrvení jednotlivých orgánů (perfúzi).
Dobře prokrvené orgány (mozek, srdce, játra, plíce) dosahují vysoké koncentrace
podaného léčiva mnohem dříve, než orgány málo prokrvené (tuková tkáň).
Míra distribuce
Rozsah distribuce léčiva je ovlivněn především jeho rozpustností v lipidech a vazbou na
transportní proteiny, membrány erytrocytů a proteiny různých tkání.
Výrazně lipofilní léčiva rychle prostupují buněčnými membránami, mají proto tendenci
rychle pronikat z cirkulace a koncentrovat se v tkáních. Naopak hydrofilní léčiva přes
membrány neprocházejí, nepronikají do buněk a zůstávají proto v krvi nebo extracelulární
tekutině.
Souvislost obou parametrů distribuce lze popsat na působení tiopentalu (lipofilní
narkotikum):
- po intravenózním podání se rychle dosáhne jeho vysoké koncentrace v mozku (je dobře
prokrven a má vysoký obsah lipidů) → narkóza pacienta;
- v tukové tkáni je jeho počáteční koncentrace nízká (slabé prokrvení);
- postupně dochází k jeho redistribuci z mozku do tukové tkáně (vlivem vysoké lipofility
narkotika);
- v tukové tkáni se narkotikum hromadí, v ostatních kompartmentech (krev, mozek) jeho
hladina rychle klesá → probrání pacienta k vědomí.
Vztah mezi dávkou podaného léčiva a jeho plazmatickou koncentrací popisuje distribuční
objem Vd. Tento farmakokinetický parametr je definován jako poměr celkového množství
podaného léčiva a jeho dosažené koncentrace v krvi:
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 15 z 99
Vd =
𝑚𝑛𝑜ž𝑠𝑡𝑣í 𝑝𝑜𝑑𝑎𝑛éℎ𝑜 𝑙éč𝑖𝑣𝑎
𝑝𝑙𝑎𝑧𝑚𝑎𝑡𝑖𝑐𝑘á 𝑘𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑒 𝑙éč𝑖𝑣𝑎
Z uvedeného vyplývá, že množství léčiva v těle je součinem Vd a koncentrace léčiva v krvi.
Distribuční objem je tedy objem tekutiny, ve kterém by se muselo léčivo přítomné v těle
homogenně rozptýlit, aby dosáhlo stejné koncentrace jako v plazmě. Čím je hodnota
distribučního objemu větší, tím je při stejné dávce nižší plazmatická koncentrace léčiva. Je
to hypotetický parametr (nereálný objem), protože léčivo se mezi krví a tkáněmi
nedistribuuje rovnoměrně. Pokud se léčivo preferenčně váže ve tkáních, pak má nízkou
plazmatickou koncentraci, a jeho Vd bude vyšší než objem celkové tělesné tekutiny.
Některá léčiva (např. antimalarika) mají tak výraznou tendenci pronikat z extracelulárního
prostoru, že mohou dosahovat distribučního objemu až 50 000 litrů.
Jednotkou distribučního objemu je litr, často se ovšem vyjadřuje v litrech na kilogram
tělesné hmotnosti. Přibližné hodnoty objemů tělních tekutin u dospělého člověka udává
tabulka 2.1.
Tabulka 2.1: Průměrné objemy tělních tekutin u dospělého člověka s tělesnou hmotností 70
kg.
Tělní tekutina Objem (l)
Objem
(l/kg tělesné hmotnosti)
Celková tělesná 42 0,6
Intracelulární 28 0,4
Extracelulární 14 0,2
Extravaskulární 10-11 0,16
Intravaskulární (plazma) 3-4 0,04
Zdroj: autor
Porovnáním hodnoty distribučního objemu léčiva a objemů tělních tekutin můžeme
odhadnout rozsah jeho distribuce z krve do jednotlivých tělních kompartmentů. Když
vyjdeme z hodnot objemů tělesných tekutin uvedených v tabulce 2.1, tak léčivo s Vd < 4 litry
působí převážně intravaskulárně, zatím co léčivo s Vd > 42 litrů bude vázáno ve tkáních a
intracelulární tekutině. Příklady distribučních objemů některých léků a míru jejich distribuce
udává tabulka 2.2.
Tabulka 2.2: Distribuční objemy a rozsah distribuce z krve.
Distribuční objem
(l/kg tělesné hmotnosti)
Rozložení distribuce z krve Léčivo
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 16 z 99
0,05 intravaskulární prostor heparin, manitol
0,1–0,4 extracelulární prostor
polární - gentamicin,
vecuronium
0,6
extracelulární i intracelulární
prostor
metotrexát,
erytromycinová antibiotika
nad 0,6
intracelulární prostor a tkáně
(buněčné struktury)
lipofilní – amiodaron,
lokren
Zdroj: autor
V klinické farmakologii se znalost hodnoty distribučního objemu využívá k určení počáteční
nárazové dávky léčiva pro rychlé dosažení její terapeuticky účinné koncentrace v krvi.
2.5 Biotransformace léčiv
Metabolická přeměna podaného léčiva – biotransformace probíhá sledem biochemických
pochodů vedoucích ke vzniku jednodušších metabolitů a jejich následné exkreci
(vyloučení) z organizmu.
Biotransformací léčiva se obvykle sníží jeho lipofilita, to vede ke snížení jeho průchodu do
buněk a tkání, snížení zpětné resorpce v ledvinách, a konečně k urychlení vylučování.
Důsledkem metabolismu léčiva je tedy snížení až vymizení jeho účinnosti i toxicity a jeho
urychlené vylučování. Hlavním orgánem biotransformace léčiv jsou játra, někdy ledviny,
méně často se na metabolismu léčiv podílí plíce, střevní stěna, kůže nebo krevní plazma.
Většina léčiv je metabolizována nespecifickými mikrosomálními enzymy
endoplazmatického retikula buněk, v plazmě jsou přítomny enzymy účastnící se hydrolýzy.
Biotransformací léčiva nedochází vždy ke vzniku jejího neúčinného metabolitu, tedy k jeho
biodegradaci, ale také k přeměně neaktivního proléčiva (mateřské látky) na aktivní látku –
bioaktivaci (valaciclovir – aciclovir), nebo ke vzniku méně účinného metabolitu bioinaktivaci.
Některá léčiva biotransformaci nepodléhají a vylučují se v metabolicky
nezměněné podobě (gentamicin).
Biodegradace
Vznik polárnějšího metabolitu s vyšší rozpustností ve vodě, který lze dále z organizmu
vyloučit ledvinami (např. eliminace lipofilních léčiv).
Bioaktivace
Přeměna neúčinného nebo málo účinného léčiva (proléčiva) na účinnou – aktivní formu
(např. přeměna kodeinu a heroinu na morfin), nebo na metabolit s jiným druhem účinku než
mělo původní léčivo.
Pokud je původní léčivo účinné, může být výsledkem jeho bioaktivace metabolit
s prodlouženým účinkem (diazepam - nordiazepam).
Hlavní fáze biotransformace:
- reakce I. fáze (oxidace, redukce, hydrolýza),
- reakce II. fáze (konjugace).
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 17 z 99
Reakcemi I. fáze dochází ke změně struktury léčiva, většinou za přítomnosti enzymů
z rodiny cytochromů P450 (CYP450), metabolity někdy zůstávají lipofilní, ale vždy mají
menší molekulu než původní látka – degradace léčiva.
Reakcemi II. fáze dochází ke konjugaci (vazbě) molekuly léčiva s endogenní látkou, aby
bylo polárnější. Léčivo se váže například na kyselinu glukuronovou, kyselinu sírovou,
glutation nebo glycin. Vzniklé metabolity mají větší molekulu, jsou dobře rozpustné ve vodě
(polární) a snadno se vylučují glomerulární filtrací.
Některá léčiva mohou procházet pouze jednou fází biotransformace (prokain – hydrolýza).
Proces biotransformace léčiv probíhá v závislosti na věku, pohlaví, genetické dispozici,
kouření, patologickém stavu nemocného, opakovaném podání léčiva a současném podání
dvou i více léků.
Opakovaným podáním některých léčiv může dojít ke zvýšení jejich biotransformace
v důsledku zvýšení syntézy a aktivity mikrosomálních enzymů, které se na ní podílejí.
Výsledkem je snížení intenzity a zkrácení doby účinku léčiva. Tento děj se označuje jako
enzymová indukce, léčivo je induktorem enzymu. Nejčastěji jsou indukovány oxidativní
izoenzymy cytochromu P-450, jejich aktivitu zvyšují nejen léčiva, ale například i složky
tabákového kouře nebo alkohol.
Induktory mohou vyvolat buď autoindukci (zvýšení vlastního metabolizmu), nebo
heteroindukci (zvýšení vlastního metabolizmu i metabolizmu jiných látek). Praktickým
důsledkem autoindukce i heteroindukce je snižování účinku a možný vznik návyku.
2.6 Exkrece léčiv
Na rozdíl od biotransformace (neukončuje účinek) je exkrece eliminační děj, který vede
k odstranění léčiva z organizmu a tím většinou i k ukončení jeho účinku. Jedná se tedy o
ireverzibilní (nevratný) proces, kterým se organizmus definitivně zbavuje léčiva. Vylučování
léčiva a jeho metabolitů z organizmu probíhá hlavně v ledvinách, méně významně v plicích,
střevě, slinných a potních žlázách.
Vylučování ledvinami
Hydrofilní produkty biotransformace s menší molekulovou hmotností přestupují z jaterní
buňky do krve, v ledvinách z krve přestupují do moči a následně jsou z organizmu močí
vyloučeny. Exkrece léčiv do moči zahrnuje 4 základní děje: glomerulární filtraci, tubulární
reabsorpci, tubulární sekreci a tubulární aktivní reabsorpci. Tyto procesy se při vylučování
téhož léčiva často vzájemně kombinují. Pasivními ději jsou: glomerulární filtrace a tubulární
reabsorpce, na druhé straně k aktivním dějům řadíme tubulární sekreci a tubulární aktivní
reabsorpci. Aktivní transport se uskutečňuje pomocí různých přenašečů v proximálním
tubulu ledvin. Léčiva mohou procházet jednak z tubulů do krve - reabsorpce, jednak z
primární moči do lumen tubulů a definitivní moči – sekrece.
Glomerulární filtrace přes cévní stěnu je pasivní děj, při kterém dochází k ultrafiltraci
krevní plazmy a tvorbě primární moči. Ultrafiltrát má kromě bílkovin podobné složení jako
krevní plazma. Glomerulární filtrací do primární moči procházejí v krvi rozpuštěná léčiva,
která nejsou vázaná na bílkoviny krevní plazmy, vázaná léčiva do primární moči filtrací
neprocházejí.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 18 z 99
Primární moč je dále upravována buňkami ledvinových tubulů, ve kterých dochází buď ke
zpětné reabsorpci metabolitů léčiva do krve, nebo k jejich sekreci do lumen tubulů a
následnému vyloučení v definitivní moči.
Tubulární reabsorpce (zpětné vstřebání) je proces pasivní difúze léčiv přes epiteliální
membránu z lumen (vnitřek trubicovitého orgánu) ledvinových tubulů zpět do cirkulace.
Tento děj je důsledkem zvýšené koncentrace vylučovaných látek v moči po resorpci
značného množství vody. Vzniká velký koncentrační rozdíl mezi močí a krví a proto jsou
látky, které dobře prostupují biologickými membránami (lipofilní, nedisociované), zpětně
resorbovány ve směru koncentračního gradientu.
Tubulární sekrece probíhá ve střední části tubulu pomocí aktivních transportních
mechanizmů, kterými se do moči dostávají některé ionty. Vazba na plazmatické bílkoviny
zde není překážkou, transportní mechanizmus převádí pouze samotnou látku. Proces
tubulární sekrece je saturabilní (má limitovanou kapacitu) a nebývá přísně specifický
(stejným transportním přenašečovým systémem mohou být přenášeny různé látky).
Tubulární aktivní reabsorpce představuje zpětný transport metabolitů z primární moči
v ledvinových tubulech do krve. Tento transportní mechanizmus má také omezenou
kapacitu, může být snížen látkami soutěžícími o tentýž nosič. Z primární moči se v tubulech
nereabsorbují ionizovaná (disociovaná) léčiva.
Výsledné vyloučené množství léčiva močí je závislé zejména na funkčním stavu ledvin (při
porušené funkci ledvin se některé látky mohou v organismu kumulovat), stavu cirkulace,
hodnotě pH, nebo případně na podání látky blokující aktivní transport v tubulech. Snížené
vylučování léčiva může mít za následek jeho nahromadění v organizmu nebo prodloužení
či zesílení jeho účinku. Urychlení exkrece některých látek z organizmu (např. při intoxikaci)
lze docílit podáním diuretik nebo úpravou pH moči. Léčiva kyselé povahy (např. acylpyrin)
se rychleji vylučují do alkalické moči, protože jsou v ní disociována a tudíž se v tubulech
z primární moči nereabsorbují. Slabě zásaditá léčiva se naopak lépe vylučují do okyselené
moči.
Vylučování trávicím ústrojím
Stolicí se vedle nevstřebané části perorálně podaného léčiva vylučují i metabolity, které se
do střeva dostávají žlučí. Metabolity léčiva s větší molekulovou hmotností přestupují z
hepatocytů do žluče pomocí transportních proteinů výlučně aktivním transportem, a to proti
velkému koncentračnímu gradientu.
Ostatní vylučovací cesty:
- plícemi jsou vylučovány těkavé látky (např. anestetické plyny),
- lipofilní a slabě zásaditá léčiva mohou být vylučována do mateřského mléka (důležité
zohlednit při farmakoterapii kojící matky),
- zanedbatelné je vylučování léčiva potem nebo slinami.
Schopnost organizmu eliminovat (biotransformovat a vylučovat) léčivo charakterizuje
farmakokinetický parametr clearence (CL). Celková clearence léčiva je poměr rychlosti
eliminace léčiva z organizmu (všemi eliminačními orgány) a jeho koncentrace v krvi.
Rychlost eliminace je množství léčiva eliminované za jednotku času a udává se v mol/s
nebo mg/h.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 19 z 99
CL =
𝑟𝑦𝑐ℎ𝑙𝑜𝑠𝑡 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑐𝑒
𝑘𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑒 𝑣 𝑘𝑟𝑣𝑖
Jednotkou clearence je objem za časovou jednotku (l/hod, ml/min). Clearence tedy
vyjadřuje, za jakou dobu se objem určité biologické tekutiny (např. plazmy) zcela očistí od
sledované látky.
3 Farmakodynamika
Farmakodynamika studuje biochemické a fyziologické účinky léčiv včetně mechanizmů
jejich působení na organizmus, a to vše navíc v závislosti na dávce a cestě vstupu léčiva
do organizmu. Popisuje tedy jednak, co léčivo dělá s organizmem a dále jakým způsobem
k tomu dochází. Cílem farmakodynamiky je určit terapeutické účinky léčiv a toxické
důsledky jejich podávání.
Farmakoterapií se snažíme cílenými zásahy ovlivnit životní procesy tak, aby se zmírnily
nebo odstranily projevy (někdy i příčiny) nemoci. Podstatou účinku léčiva na organizmus
jako celek je jeho působení od nejnižší úrovně systému. Mechanizmy působení léčiv na
molekulární úrovni dělíme na dva typy:
- nespecifický účinek je založen na obecných fyzikálně-chemických vlastnostech účinné
látky,
- specifický účinek závisí na specifických interakcích léčiv s biologickými systémy.
Kvantitativní hodnocení účinku léčiv na celý organizmus popisuje:
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva,
- vztah mezi koncentrací a účinkem léčiva.
Hodnocení účinku léčiva je dále ovlivněno řadou faktorů týkajících se konkrétního pacienta:
pohlaví, věk, tělesná hmotnost, psychický stav a případná přidružená onemocnění.
3.1 Mechanismus účinku léčiv
Snahou farmakologické léčby je změnit patofyziologický stav organizmu prostřednictvím
ovlivnění biochemických a fyziologických dějů v organizmu. Některá léčiva působí na
biologické struktury prostřednictvím receptorů, možnosti tohoto typu účinku jsou však
omezeny funkčním vybavením organizmu. Účinky léčiv, které působí prostřednictvím
nereceptorových mechanizmů, nezávisí na funkčním vybavení organizmu a jsou založeny
na fyzikálně-chemickém působení léčiv.
3.1.1 Nespecifický účinek
Nespecifický (nereceptorový) mechanizmus působení léčiv vychází pouze z jejich obecných
fyzikálně-chemických vlastností, bez vyhraněných požadavků na určitou přesnou
chemickou strukturu nebo konfiguraci molekuly léčiva.
Typickým příkladem nespecifického mechanizmu působení je narkotický účinek celkových
těkavých anestetik. Ten je založen na jejich dobré liposolubilitě (rozpustnosti v tucích), díky
níž snadno pronikají do plazmatických membrán neuronů a tím přímo ovlivňují nervové a
synaptické přenosy vzruchů. Ostatní typy nespecifických účinků léčiv působí
zprostředkovaným mechanizmem, kdy se fyzikálně-chemické interakce netýkají léčiva a
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 20 z 99
biologické struktury organizmu, ale vzájemných interakcí několika látek. Účinky podmíněné
interakcí léčiv s různými biomolekulami organizmu lze rozdělit do několika kategorií.
Příklady nereceptorových účinků:
Léčiva působící svými oxidačně-redukčními vlastnostmi: jako oxidující látka působí
některá desinficiencia a antiseptika (peroxid vodíku); terapie intoxikací může být založena
na oxidační/redukční inaktivaci toxické látky (např. manganistan draselný se používá při
otravě některými alkaloidy).
Osmoticky aktivní léčiva neprostupují přes semipermeabilní (polopropustnou) buněčnou
membránu (která je však propustná pro vodu) a pro dosažení osmotické rovnováhy
strhávají vodu na svou stranu membrány (osmotická diuretika, koloidně-osmotické
náhražky krevní plazmy, antiedematózní léčiva).
Léčiva ovlivňující pH (acida, antacida) se používají například k úpravě systémových
poruch acidobazické rovnováhy nebo úpravě pH moči.
Léčiva působící jako adsorbencia (aktivní uhlí) mají velký aktivní povrch adsorbující
(vázající) jiné látky (např. toxiny).
Chelatotvorná léčiva vytvářejí různě stabilní komplexy s těžkými kovy (cheláty) a tím
zabraňují vazbě kovu na endogenní ligandy. Cheláty jsou netoxické a dobře rozpustné ve
vodě, což umožňuje jejich vylučování močí.
Léčiva ovlivňující povrchové napětí membrán buněk (surfaktanty, detergencia) se
používají jako desinficiencia a antiseptika.
Léčiva se svíravým účinkem – adstringencia. Srážejí (precipitují) bílkoviny a tím zvyšují
odolnost tkáně (např. proti zánětům, zamezení povrchového krvácení – kamenec po
holení).
Léčiva ovlivňující funkci DNA - modifikací její struktury působí jako cytostatika nebo
protivirové preparáty.
Účinky radionuklidů - používají se v diagnostice a terapii jako zdroje záření nebo částic.
Rentgenkontrastní látky jsou nepropustné pro rentgenové paprsky a mají proto
diagnostické využití.
3.1.2 Specifický účinek
Do skupiny specificky působících léčiv patří naprostá většina látek s výraznými
farmakodynamickými účinky.
Při specifickém účinku je působení léčiva podmíněno schopností vázat se specificky na
molekulární receptor pro dané léčivo – receptorový mechanizmus.
Jako receptory označujeme specializované proteinové makromolekuly, které specificky
přenášejí chemický signál uvnitř a mezi buňkami. Funkci receptorů mohou kromě proteinů
zastávat i jiné biomolekuly (např. nukleové kyseliny).
Součástí receptoru je vysoce specificky uspořádané místo, tzv. vazebné místo, které
přijímá (rozpoznává) pouze molekuly látek (v našem případě léčiv) s přísně určeným
chemickým uspořádáním, včetně prostorové konfigurace (stereospecifické působení).
Zjednodušeně si lze tento děj představit jako mechanizmus fungující na principu klíče
(ligand) zapadajícího do zámku (receptor).
Interakcí léčiva s vazebným místem receptoru dochází k jeho aktivaci, která se projeví
například změnou jeho prostorové konfigurace nebo změnou rozložení elektrických nábojů,
a tím ke spuštění řady dějů vedoucích k navození buněčné odpovědi – farmakologickému
účinku.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 21 z 99
Pro specifický účinek léčiva je charakteristické, že je vysoce selektivní (vztah struktura vs.
účinek), k vyvolání účinku stačí nízká koncentrace léčiva v blízkosti receptoru a může být
blokován specifickým antagonistou, který má podobnou strukturu jako dané léčivo, ale
nevyvolává odpověď.
3.2 Receptory
Jak již bylo řečeno, receptor je specializovaná buněčná komponenta, která je schopná
identifikovat příslušnou látku – ligand nebo též aktivátor, se kterou receptor (jeho vazebné
místo) reaguje a tím dochází k jeho aktivaci a navození specifické odpovědi. Obecně jsou
receptory všechny struktury vázající různé látky a vyvolávající charakteristickou odpověď.
Z tohoto hlediska je můžeme rozdělit na:
- receptory, které přenosem signálu plní funkci specifických „čidel“ (čichové, chuťové,
tlakové, teplotní receptory)
- receptory podílející se na přenosu regulačních signálů a tím vyvolávající specifický
účinek léčiv.
Přirozenými aktivátory receptorů jsou různé endogenní regulační látky (např. hormony,
neurotransmitery), které se vyznačují vysokou receptorovou afinitou a vnitřní aktivitou.
Afinita charakterizuje schopnost ligandu vázat se na příslušný receptor při určité
koncentraci ligandu.
Vnitřní aktivita vyjadřuje schopnost ligandu vyvolat na receptoru konformační změny
spouštějící biologickou odpověď neboli biologickou účinnost komplexu ligand-receptor.
V buňce jsou receptory lokalizovány buď v cytoplazmatické membráně, nebo v cytoplazmě
buněk. Membránové receptory jsou součástí bílkovin umístěných ve dvojvrstvě
membránových fosfolipidů a po jejich aktivaci léčivem dochází k okamžitému nástupu
účinku, který však velmi rychle zaniká. Do skupiny receptorů cytoplazmatické membrány
patří receptory spřažené s enzymy, receptory spojené s iontovým kanálem nebo s
transportními proteiny. Naopak nástup účinku léčiva působícího přes receptory umístěné
v cytoplazmě buněk je pozvolný, ale dlouhodobý (trvá řádově hodiny i dny), což souvisí s
procesy transkripce genetické informace a syntézy bílkovin. Receptory lokalizované
v buňce mimo buněčnou membránu plní funkci přenašeče ligandů (silně lipofilních látek např.
glukokortikoidů, vitamínu D) na cílové místo v buňce. Podrobněji viz kapitola 3.3 Typy
přenosu signálu.
Cílovými strukturami receptorového působení léčiv jsou receptory pro fyziologické signální
molekuly, iontové kanály, enzymy a transportní systémy (přenašečové molekuly).
3.2.1 Agonisté, antagonisté
Na receptory se kromě endogenních látek mohou vázat i různé látky exogenní – v našem
případě léčiva, která mají podobnou chemickou strukturu jako endogenní ligandy. Podle
hodnoty vnitřní aktivity můžeme tyto látky (léčiva) rozdělit na agonisty, parciální agonisty
(tzv. kompetitivní dualisty) a antagonisty.
Agonisté
Jako čisté (plné) agonisty označujeme látky, které aktivují receptory (podobně jako
endogenní ligandy), mají k nim vysokou afinitu a mají rovněž vysokou vnitřní aktivitu. Pro
agonisty je charakteristické, že působí ve velmi nízkých koncentracích, jsou saturabilní
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 22 z 99
(zvýšení jejich koncentrace nad určitou hodnotu již neovlivňuje účinek) a jejich účinek lze
specificky blokovat antagonisty.
Antagonisté
Léčiva s vysokou afinitou k receptoru a malou (nebo nulovou) vnitřní aktivitou působí jako
antagonisté. Po vazbě antagonisticky působícího léčiva na receptor nedochází k jeho
aktivaci a tudíž ani k vyvolání biologické odpovědi. Obsazením vazebného místa na
receptoru antagonisté brání navázání a tím i účinku přirozených ligandů a agonistů – mají
tedy inhibiční účinek. Vazba na receptor může být reverzibilní nebo ireverzibilní.
V závislosti na druhu vazby potom při interakci dvou látek (agonisty a antagonisty) s jedním
receptorem rozlišujeme kompetitivní a nekompetitivní antagonizmus.
Kompetitivní antagonisté
Antagonisté, kteří reverzibilně interagují se stejným receptorem jako agonisté (nebo
přirozený ligand), jsou nazýváni kompetitivní antagonisté. Mezi agonistou a antagonistou
dochází ke kompetici (soutěžení) o společné vazebné místo na receptoru, přičemž
kterákoliv z těchto dvou látek může být z této reverzibilní vazby vytěsněna vysokou
koncentrací látky druhé. Antagonistický účinek může tedy být překonán vysokou
koncentrací agonisty.
Nekompetitivní antagonisté
Při nekompetitivním antagonizmu dochází k inhibici receptoru, a to dvěma mechanizmy:
- ireverzibilním navázáním antagonisty na vazebné místo receptoru, tím se sníží počet
receptorů dostupných pro agonistu,
- reverzibilním nebo ireverzibilním navázáním antagonisty na jiné místo téhož receptoru,
čímž dojde k zablokování účinku agonisty po jeho navázání na receptor.
Nekompetitivní antagonisté snižují a/nebo blokují účinek agonistů a přirozených ligandů
jiným mechanizmem než kompeticí o vazebné místo na receptoru a proto jejich působení
neovlivní zvýšení koncentrace agonistů.
Parciální agonisté (kompetitivní dualisté)
Jako parciální agonista je označováno léčivo, které má vysokou afinitu k danému receptoru,
ale menší vnitřní aktivitu, než plný agonista. O stejné vazebné místo na receptoru soutěží
dva agonisté s odlišnou vnitřní aktivitou a tím dochází ke dvěma různým účinkům. Parciální
agonista může působit:
- jako agonista se slabším účinkem než pravý agonista,
- jako antagonista s vlastním agonistickým účinkem.
Fyziologický a chemický antagonizmus
Specifické nereceptorové interakce dvou látek na podkladě jejich chemických vlastností se
označuje jako chemický antagonizmus. Jedno léčivo se chemicky váže na druhé a tím
dochází k jeho inaktivaci.
Pokud dvě látky působí na odlišné cílové struktury a vyvolávají tím protichůdné (opačné)
účinky, hovoříme o fyziologickém (funkčním) antagonizmu (např. účinek glukokortikoidů
zvyšujících glykémii působí proti účinku inzulínu, který glykémii naopak fyziologicky
snižuje).
3.2.2 Ostatní situace na receptorech a regulace jejich funkce
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 23 z 99
Receptorová rezerva
Konečný účinek léčiva je většinou přímo úměrný počtu obsazených receptorů. Ve
speciálních případech však může dojít k plnému účinku léčiva při obsazení nepatrného
podílu všech dostupných receptorů. Jedná se o abnormální vztah mezi obsazením
receptorů a farmakologickou odpovědí nazývaný receptorová rezerva – neboli nadbytek
receptorů. Obsazením části celkové kapacity receptorů ireverzibilním antagonistou
nedochází ke snížení účinku léčiva. Vysoká receptorová rezerva rovněž zvyšuje citlivost
dané tkáně k určitému léčivu a může být příčinou rozdílné vnímavosti různých částí orgánů
ke stejnému léčivu.
Receptorová heterogenita
Znamená existenci několika odlišných receptorových podtypů jednoho receptoru
v jednotlivých orgánech. Podtypy receptoru se od sebe strukturálně liší a umožňují tím
selektivní ovlivnění látkami, které mají částečně změněnou strukturu oproti původnímu
ligandu. Díky této variabilitě má organizmus možnost relativně malým množstvím
regulačních látek dosáhnout různé intracelulární odpovědi a ovlivnit tak velmi mnoho
fyziologických pochodů.
Regulace funkce receptorů
Pro udržení homeostázy organizmu je nezbytná kontrola funkce receptorů, která probíhá
pomocí různých zpětnovazebných regulačních mechanizmů. Příslušná regulace vede buď
ke změně počtu receptorů, nebo ke změně jejich citlivosti k endogenním i exogenním
ligandům. Podle charakteru změny rozlišujeme desenzitizaci (snížení citlivosti) receptoru a
hypersenzitivitu (zvýšení citlivosti) receptoru.
Desenzitizace receptorů
Opakovaným nebo dlouhodobým působením agonistů může dojít ke snížení citlivosti
receptorů, tzv. desenzitizaci receptorů. Desenzitizace receptorů může být způsobená i
regulačními procesy organizmu (životním cyklem receptorů) a probíhá proto různými
mechanizmy:
- snížením počtu receptorů v membráně,
- snížením citlivosti (afinity) vazebného místa receptoru k agonistům nebo přirozeným
ligandům,
- snížením aktivity komplexu léčivo – receptor.
Snížení citlivosti receptorů vlivem dlouhodobého podávání léčiv mnohdy vede k tzv.
toleranci (lékové závislosti), kdy pro dosažení původního účinku léčiva je vyžadováno jeho
podávání ve stále vyšší dávce. Vzniku desenzitizace lze někdy zabránit přerušovaným
dávkováním léčiva čímž dojde ke kolísání jeho plazmatických koncentrací.
Hypersenzitivita receptorů
Je pojem označující zvýšenou citlivost receptorů. Jedná se tedy o opačný stav než
desenzitizace, ke kterému dochází dlouhodobým vyřazením určitého typu receptoru
z funkce buď denervací postiženého místa, nebo dlouhodobým podávání antagonisty
příslušného receptoru. Náhlé vysazení antagonisty (inhibitoru) může mít někdy za následek
toxický účinek běžných dávek agonistů, například vyvolání epileptického záchvatu po
vysazení antiepileptik, které snižují aktivitu neuronů.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 24 z 99
Receptorové nemoci
Poškození činnosti receptorů nebo funkční změny v přenosu signálu se projevují jako
receptorové nemoci. Abnormality přenosu signálu se projevují odlišnostmi v buněčných
odpovědích a jsou velmi často podmíněny geneticky. Mezi receptorové nemoci patří
například diabetes mellitus typu II, abnormality receptoru pro růstový hormon nebo pro
vitamín D.
3.3 Typy přenosu signálu
Vazbou agonisty nebo přirozeného ligandu na receptor vzniká komplex léčivo-receptor,
receptor je aktivován a dochází k přenosu signálu na efektor (efektorový protein) a vzniku
komplexu receptor-efektor (R-E komplex). R-E komplex transformuje původní extracelulární
signál na buněčnou odpověď (dojde ke změně buněčné funkce). Jako efektory označujeme
molekuly, které přenášejí vzájemné působení mezi ligandem a receptorem do změn
buněčné aktivity.
Zjednodušeně lze přenos signálu vyjádřit a znázornit následovně - aktivací receptoru vzniká
signál, ten ovlivní efektor a vzniká účinek, čili platí:
ligand L + receptor R ↔ komplex L-R → signál → efektor (R-E komplex) → účinek
Podle struktury a mechanizmu převodu signálu rozlišujeme čtyři typy receptorů:
- receptory spřažené s iontovými kanály (ionotropní receptory),
- receptory spřažené s enzymy,
- receptory spřažené s G-proteiny (metabotropní),
- nukleární receptory.
Receptory spřažené s iontovými kanály
Efektorovým systémem spřaženým s ionotropním receptorem je iontový kanál. Po vazbě
ligandu na receptor dochází k velmi rychlé (řádově v milisekundách), ale krátkodobé
odpovědi, která spočívá v otevření iontového kanálu. Ionotropní receptory jsou zahrnuty
zejména v rychlém synaptickém přenosu a patří mezi ně například nikotinový
acetylcholinový receptor, GABA-A typ receptor nebo 5-hydroxytryptamin typ 3 (5-HT 3)
receptor. Receptory spřažené s iontovými kanály se nejčastěji skládají z několika
proteinových podjednotek, které několikrát procházejí plazmatickou membránou.
Receptory spřažené s enzymy
Strukturně se jedná o transmembránový receptor, jehož vnější část (extracelulární)
obsahuje vazebné místo pro ligand a vnitřní část (intracelulární) vykazuje aktivitu
tyrozinkinázy. Mezi receptory spřažené s enzymy patří například receptory pro inzulin,
růstové faktory nebo erytropoetinový receptor.
Receptory spřažené s G-proteiny
Jedná se o receptory s nejvyšším stupněm komplexnosti. V R-E komplexu je proteinový
receptor s vazebným místem pro ligand spřažen s efektorem vyvolávajícím biologický
účinek pomocí G-proteinu, který plní funkci transduceru (převodníku).
Vlastní receptor má heptahelikální strukturu (tzn., že 7x prochází buněčnou membránou) a
jedna z jeho intracelulárních smyček váže G regulační protein, který je vazbou ligandu na
receptor aktivován. Aktivované G-proteiny mohou mít stimulační (Gs) nebo inhibiční (Gi)
účinek na efektor.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 25 z 99
G-protein je membránový protein složený ze tří podjednotek α, β a γ, přičemž podjednotka
α vykazuje GTPázovou aktivitu. Právě ze schopnosti vázat a rozkládat GTP
(guanosintrifosfát) vychází název G-proteinu.
Hlavními efektorovými proteiny jsou adenylcykláza, katalyzující tvorbu cAMP (cyklického
adenosinmonofosfátu), a fosfolipáza C, která katalyzuje štěpení fosfolipidu za vzniku IP3
(inositoltrifosfátu) a DAG (1,2-diacylglycerolu).
Přenos signálu pomocí receptorů spřažených s G-proteiny je specifický díky různým
receptorovým a efektorovým proteinům a transducerům. Typickými receptory jsou receptory
muskarinové, α a β adrenergní, histaminové, dopaminové, opioidní a serotoninové.
Nukleární receptory
Receptory kontrolující transkripci genů (DNA) jsou intracelulárními proteiny, z čehož
vyplývá, že jejich ligandy musí být výrazně lipofilní látky, aby mohly prostupovat
fosfolipidovou dvojvrstvou buněčné membrány do cytoplazmy (např. steroidní a thyroidní
hormony, vitamín D, kortikoidy, pohlavní hormony).
Výsledkem aktivace receptoru je změna syntézy proteinů způsobená stimulací nebo inhibicí
transkripce genů z DNA na mRNA (přepisu genetické informace). Doba nástupu účinku je
proto poměrně dlouhá (nad 30 minut), dlouhodobé je ovšem i trvání účinku (hodiny až dny).
3.4 Hodnocení účinku léčiv na organizmus
Kvalitativní a kvantitativní hodnocení účinku léčiv z různých hledisek popisuje konečné jevy
jejich působení. Mechanizmy, které se uplatňují při působení léčiv na celý organizmus, jsou
podstatně složitější, než při účinku léčiva na molekulární úrovni. Odpověď organizmu na
úrovni tkání a systému se projeví změnou funkce a označuje se jako působení léčiva.
Podle charakteru změny funkce rozlišujeme účinky:
- stimulační (zvýšení dané funkce ve fyziologických mezích),
- excitační (zvýšení dané funkce nad fyziologickou mez),
- inhibiční (snížení dané funkce ve fyziologických mezích),
- paralytické (potlačení funkce pod fyziologickou mez).
Změny vyvolané působením léčiva můžeme podle některých dalších hledisek klasifikovat
jako účinky:
- dočasné, tedy vratné, reverzibilní x trvalé, nevratné, ireverzibilní
- přímé x nepřímé, čili sekundární (přímý účinek na určitý orgán způsobí změnou jeho
funkce nepřímo ovlivnění dalšího orgánu)
- hlavní x vedlejší.
Ireverzibilnost vyvolaných změn je společným rysem mutagenních, teratogenních a
kancerogenních účinků, které jsou charakterizovány relativně dlouhým intervalem mezi
podáním léčiva a fenotypicky prokazatelným účinkem (tzv. pozdní účinky).
3.4.1 Faktory ovlivňující účinky léčiv
Konečný účinek jednoho léčiva na organizmus se může lišit v závislosti na několika
faktorech, které lze rozdělit na faktory se vztahem k organizmu a faktory se vztahem
k léčivu i organizmu.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 26 z 99
Faktory týkající se organizmu (pacienta):
- tělesná hmotnost, tělesná konstituce a stav organizmu (těžší pacient vyžaduje vyšší
dávku léčiva; atletické osoby bývají odolnější; obézní pacienti potřebují vysoké dávkování
lipofilních látek),
- věk (dětem jsou podávány nižší dávky léčiv nejen vzhledem k tělesné hmotnosti, ale také
ke stupni zralosti organizmu; starší pacienti mohou být k léčivu citlivější (např. z důvodů
snížení glomerulární filtrace),
- pohlaví (ženy mohou být k léčivu citlivější než muži; účinky jsou dále ovlivněny např.
graviditou, laktací),
- psychický stav pacienta (strach pacienta z choroby a jejích následků může zhoršovat
výsledky terapie).
Faktory týkající se léčiva a organizmu
Základním faktorem ovlivňujícím účinek léčiva je jeho dávka, dalšími faktory pak může být
kombinace léčiv nebo opakované podání léčiva.
3.4.2 Dávky
Dávka (dosis) je množství léčiva podané do organizmu. Podle síly účinku kvantitativně
rozlišujeme dávku:
- podprahovou, která ještě nevyvolá pozorovatelnou změnu sledované funkce;
- prahovou, tzn. nejmenší dávku, která vyvolá hodnotitelnou změnu (minimální efektivní
dávku);
- nadprahovou, která se používá v praxi jako dávka terapeutická - efektivní;
- maximální, tj. lékopisem stanovenou dávku, která ještě nevyvolá toxické účinky (je to
nejmenší dávka, při které je dosahován maximálně možný účinek), rozlišujeme jednotlivou
maximální dávku a maximální dávku denní;
- toxickou, která vyvolá příznaky otravy (ještě vyšší dávka než toxická by byla smrtelná).
V klinické praxi jsou důležité i další pojmy, které charakterizují dávku. Jedná se o dávku
jednorázovou (mnohdy nárazovou); nárazovou/útočnou, která umožní rychlé dosažení
požadované plazmatické koncentrace léčiva; dále dávku nasycovací (saturační), která
nasytí vazebná místa a tím umožní dosažení požadované plazmatické koncentrace
volného léčiva (zpravidla je rozdělena do jednotlivých dílčích dávek) a udržovací dávku,
která po nasycení udržuje koncentraci léčiva na požadované hladině.
Závislost účinku na dávce
Většinou platí, že v určitém dávkovém rozmezí vyvolá větší dávka také větší účinek, tato
závislost ovšem nebývá přímou úměrou, vztah mezi dávkou (nebo koncentrací) a účinkem
léčiva je logaritmický. Platí tedy, že účinek léčiva se ve středním dávkovém rozmezí
zvyšuje lineárně s logaritmem dávky. Grafickým vyjádřením závislosti logaritmu dávky a
účinku je esovitá křivka, jejíž maximum udává vnitřní aktivitu léčiva a inflexní bod určuje
jeho afinitu (inflexní bod odpovídá koncentraci léčiva, při níž je dosaženo 50 %
maximálního účinku – EC50). Na osu x se vynáší dávka (koncentrace) léčiva
v logaritmickém měřítku a na osu y míra účinku léčiva v procentech maximálně možného
efektu (obrázek 3.1). Léčivo s vyšší afinitou působí již v nižších koncentracích (má vyšší
účinnost), léčivo s vyšší vnitřní aktivitou má vyšší maximálně možný účinek.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 27 z 99
Obrázek 3.1: Křivky závislosti účinku léčiv A, B a C na koncentraci
Osa x: koncentrace léčiva v logaritmickém měřítku (libovolné jednotky). Osa y: maximálně
možný účinek léčiva v procentech. Léčiva A a B mají stejnou vnitřní aktivitu, tzn., že
dosahují stejného maximálně možného účinku, ale léčivo A má vyšší afinitu (nižší EC50)
než léčivo B. Léčivo C má nižší afinitu (vyšší EC50), nižší vnitřní aktivitu a méně strmou
střední část křivky (pro vyvolání účinku je potřeba větší zvýšení dávky) než u léčiv A a B.
Nejvyšší účinnost má léčivo A, nejnižší léčivo C. Léčiva A a B jsou agonisté, léčivo C je
parciální agonista.
Zdroj: autor
Shrnutí důležitých pojmů a vztahů:
Účinek léčiva charakterizuje jeho schopnost vyvolat změny biochemických a fyziologických
funkcí organizmu (např. kvantitativní změnu funkce cílové struktury - změnu srdečního
tepu, konstrikce cév, vyplavení hormonu apod.).
Vnitřní aktivita vyjadřuje schopnost léčiva vyvolat účinek. Její číselná hodnota pro dané
léčivo vyjadřuje intenzitu jeho maximálního účinku a může nabývat hodnot 0-1 (0-100 %).
Čím vyšší je vnitřní aktivita, tím vyšší je maximálně dosažitelný účinek daného léčiva.
Afinita vyjadřuje schopnost léčiva vázat se na receptor a její číselná hodnota odpovídá
koncentraci, ve které léčivo dosahuje 50% svého maximálně možného účinku (EC50). Čím
vyšší je afinita léčiva, tím nižší koncentrace tohoto léčiva stačí vyvolat 50 % svého
maximálního účinku.
EC50 odpovídá plazmatické koncentraci léčiva/dávce při níž je dosaženo 50 % maximálního
účinku. Čím nižší je hodnota EC50, tím vyšší má léčivo afinitu.
Účinnost léčiva je charakterizována jeho plazmatickou koncentrací, která je nutná pro
dosažení určitého účinku. Na úrovni 50% maximálně možného účinku léčiva odpovídá
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 28 z 99
hodnotě EC50. Léčivo s vyšší účinností působí v nižší koncentraci. Čím vyšší má léčivo
účinnost, tím nižší má EC50.
Sklon střední části křivky (míra strmosti) vyjadřuje, o kolik je potřeba zvýšit dávku
(koncentraci) pro vyvolání požadovaného účinku. Čím strmější křivka je, tím menší zvýšení
dávky vyvolá výrazný účinek.
Experimentální parametry účinnosti a toxicity dávky
Přesné vyjádření účinnosti a toxicity léčiv je možné pomocí experimentálně zjištěných
parametrů, mezi které patří dávka efektivní, dávka letální a dávka toxická.
Dávka efektivní (terapeutická) je minimální koncentrace léčiva, která u 50 % pacientů
(zvířat) vyvolá žádaný terapeutický účinek (ED50).
Dávka letální způsobuje smrt nebo úhyn 50 % exponovaných pacientů (LD50).
Dávka toxická je množství léčiva, které u 50 % pacientů vyvolá nežádoucí účinky (TD50).
Rozpětí mezi dávkou efektivní a toxickou udává terapeutickou šíři, poměr toxické dávky a
dávky terapeutické udává terapeutický index. Čím větší je terapeutická šíře a terapeutický
index, tím je léčivo bezpečnější.
3.4.3 Kombinace léčiv a opakované podání
Kombinace léčiv
Pokud podáním jednoho léčiva dojde k ovlivnění účinku léčiva druhého, hovoříme o
interakci léčiv, která se projevuje jako synergizmus nebo antagonizmus.
Synergizmus – představuje souhlasné působení léčiv, přidáním synergisty dojde ke zvýšení
účinku samotného agonisty.
Antagonizmus – označuje protichůdné působení léčiv, přidáním antagonisty dojde ke
snížení nebo úplnému potlačení účinku agonisty.
Opakované podání léčiva
Dlouhodobou farmakoterapií četnými léčivy nedochází ke kvalitativním a kvantitativním
změnám reakcí organizmu. Mnohdy ovšem opakované podání léčiva vede k různým
změnám v odpovědi organizmu, které můžou mít charakter zesílení nebo zeslabení účinku
léčiva, případně vedou ke vzniku lékové závislosti či alergie.
K zeslabení (snížení) účinku může dojít po adaptaci organizmu na dané léčivo (vznik
tolerance) nebo vlivem tachyfylaxe (postupné vymizení účinku opakovaným podáním
léčiva v krátkých časových intervalech).
Kumulací (hromaděním) léčiva v organizmu dochází naopak ke zvýšení (zesílení) účinku
po opakovaném podání léčiva. Rozlišujeme kumulaci humorální, ke které dochází
opakovaným podáním dávky ještě před eliminací dávky předcházející, a kumulaci funkční,
kdy se hromadí změna funkce po eliminaci léčiva.
Opakovaným působením léčiv s psychotropními účinky může dojít k rozvoji lékové
závislosti, která má za následek změnu chování léčeného, včetně chorobného lpění na
kontinuálním nebo opakovaném podávání léčiva.
Léková alergie je typem nežádoucí reakce organizmu, která se vyvíjí po opakovaném
podání téhož léčiva nebo jemu strukturně podobných látek.
4 Nežádoucí účinky léčiv
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 29 z 99
Smyslem farmakoterapie je používání léčiv pro jejich základní, žádoucí účinky. Většina
léčiv však může vyvolat ještě účinky vedlejší, velmi často nežádoucí. Za nežádoucí účinek
léčiva je považována nepříznivá a nezamýšlená odezva organizmu. Podle intenzity
můžeme nežádoucí účinky rozdělit na mírné nežádoucí účinky, které nevyžadují přerušení
terapie, středně závažné nežádoucí účinky vyžadující změnu nebo úpravu dávkování
léčiva a nežádoucí účinky závažné (ohrožující život pacienta) při jejich výskytu je nutné
okamžité vysazení léčiva a případné zahájení terapie vyvolaných příznaků.
Mezi nežádoucí účinky řadíme i účinky neočekávané, jejich povaha a závažnost je
v rozporu s dostupnými informacemi o léčivu (registrovaném nebo hodnoceném).
Nežádoucí účinky z farmakologického hlediska můžeme dále dělit na takové, které jsou
nepříjemné, ale pacienta nepoškozují, a na toxické, k nimž dochází podáním nepřiměřeně
vysokých dávek léčiva.
Toxicitu léčiva můžeme klasifikovat z několika hledisek, např. podle místa působení (místní
a systémová toxicita), délky účinku (akutní a chronická toxicita) nebo podle mechanizmu
působení (přímý, biochemický nebo imunotoxický účinek, teratogenní, kancerogenní a
mutagenní účinek).
Lokální (místní) toxicita se projevuje výskytem nežádoucích účinků v místě podání
(poleptání pokožky, dráždění dýchacích cest), systémové toxicitě předchází vstřebání a
distribuce léčiva do systémové cirkulace, čímž dochází k projevu nežádoucích účinků
v celém organizmu.
Pro terapii intoxikací je důležité rozlišení mezi akutní a chronickou toxicitou. Akutní
intoxikace vyvolaná bezprostředně po podání jednorázové vysoké dávky vyžaduje rychlé
nasazení intenzivní terapie (např. aplikaci antidot) a pokus o vyloučení látky z organizmu.
Ke chronické intoxikaci dochází opakovaným podáním malých dávek a vlastní toxický
účinek (poškození zdraví) se projeví až po delší době. Pro terapii chronické intoxikace je
nutná prevence dalšího vystavení organizmu toxickému působení dané látky.
Mnohá farmaka mohou vyvolávat nádorová onemocnění – kancerogenní účinek (je
způsoben změnou genetické informace, která vede ke zhoubnému nádorovému bujení),
nebo způsobit poškození plodu, vedoucí k narození defektního jedince – teratogenní
účinek. Látky, které mohou poškodit embryo, případně plod, se označují jako teratogeny.
Léčivo s teratogenním účinkem nebývá toxické pro matku, dítě se většinou narodí
životaschopné, ale těžce deformované.
Alergické reakce
Některá léčiva mohou vyvolat nepřiměřenou reakci imunitního systému - alergickou reakci,
při které se léčivo naváže na endogenní bílkovinu a vytvoří tak antigen. Imunitní odpovědí
organizmu mohou být mírné kožní projevy (kopřivka), ale také dýchací obtíže nebo
anafylaktický šok. Pro alergickou reakci je charakteristické, že nastává po opakovaném
podání a může pak být vyvolána i podáním velmi malé dávky. Tento vztah neplatí u
toxických reakcí, jejichž intenzita je závislá na podané dávce léčiva. Alergické reakce
můžeme rozdělit do čtyř kategorií.
Typ I – okamžitá nebo anafylaktická reakce, která je podmíněna senzibilizací žírných buněk
(navázáním protilátek IgE) při prvním podání léčiva. Při dalším podání léčiva (antigenu)
dochází reakcí antigen-protilátka k degranulaci buněk a vyplavení farmakologicky
aktivních komponent (např. histaminu). Výsledná reakce může být lokální (např.
lokalizovaná na kůži) nebo systémová – při generalizovaném vyplavení histaminu dochází
k anafylaktickému šoku (život ohrožující stav s hypotenzí a edémy).
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 30 z 99
Typ II – cytotoxická reakce podmíněná tvorbou protilátek IgG a IgM. Antigen se váže na
povrch některých buněk (např. erytrocytů), vyvolá tvorbu protilátek a po opakovaném
podání dochází k aktivaci komplementu a poškození buňky. Cytotoxickou reakcí mohou
vzniknout například hemolytické anémie nebo trombocytopenie.
Typ III – zánětlivá reakce vyvolaná imunitními komplexy. Je podmíněná protilátkami IgG:
komplex antigen (léčivo) – protilátka se váže na cévní stěnu a aktivací komplementu vyvolá
zánětlivou reakci (vaskulitidu), která se projevuje například horečkou, artritidami nebo
glomerulonefritidou.
Typ IV – kontaktní alergická dermatitida, která je projevem pozdní přecitlivělosti na léčiva
přicházející do styku s kůží. Manifestuje se až po uplynutí několika dnů po opakovaném
podání antigenu, který v kůži reaguje se senzibilizovanými T-lymfocyty. K zánětlivé
odpovědi dochází vlivem uvolnění lymfokinů, které zánětlivý proces spouštějí.
Přeměna léčiva v kůži na toxický produkt nebo produkt s antigenním účinkem vlivem UV
záření může vyvolat fototoxické nebo fotoalergické reakce organizmu.
Fototoxické reakce jsou způsobené zvýšenou citlivostí kůže vůči UV záření vlivem
podaného léčiva (např. antibiotika nebo přírodní antidepresiva obsahující třezalku).
Vzhledem k tomu, že dochází k přímé vzájemné interakci mezi léčivem a UV zářením je
míra vyvolaného účinku závislá na koncentraci fototoxického léčiva a na intenzitě záření.
Fotoalergické reakce jsou závislé na senzitivitě jedince a imunitním systému. Působením
UV záření vzniká z podaného léčiva (nebo i endogenních látek) alergen, vyvolávající na
kůži alergickou reakci.
5 Vývoj a hodnocení nových léčiv
Objev a vývoj nového léku je stále náročnější multidisciplinární proces s vysokými
finančními a technologickými nároky, jehož cílem je poskytnout nové a výhodnější
(efektivnější) terapeutické možnosti. Nová léčivá látka nebo léková forma (inovovaný
stávající lék) by měla přinášet možnosti vyléčení dosud neléčitelné choroby, nové možnosti
v terapii a méně nežádoucích účinků (větší bezpečnost léčby).
Nové léčivo je produktem úzké spolupráce vědeckých oborů přírodovědného i technického
zaměření s chemickým a farmaceutickým průmyslem. K vývoji nového léku je třeba
shromáždit týmy vědeckých pracovníků s vysokou kvalifikací a mezioborovým přesahem.
Cesta nového léčiva od původní myšlenky k hotovému přípravku trvá několik let (deset a
více) a zahrnuje několik kroků počínaje vlastní syntézou a vývojem účinné látky, přes její
laboratorní testování, až po konečné klinické hodnocení.
Laboratorní testování probíhá na izolovaných buňkách a tkáňových kulturách s cílem
identifikace chemické látky, která může mít nějaký terapeutický efekt. Následují
experimenty na zvířatech a na základě jejich výsledků přicházejí na řadu klinické studie u
člověka. Ty jsou zaměřené na farmakologický efekt nového léčiva na lidský organizmus a
jsou rozděleny do čtyř fází od prvního podání léčiva člověku až po poregistrační klinické
hodnocení.
Rozlišujeme dvě základní etapy vývoje nového léčiva: preklinický vývoj a klinický vývoj.
5.1 Preklinický vývoj nového léčiva
Prvním krokem ve vývoji nového léčiva je chemická syntéza nové substance (potenciálního
léčiva) nebo modifikace již známého léčiva. Látky, které jsou chemicky a farmaceuticky
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 31 z 99
přesně definovány jak po stránce identity, tak po stránce obsahu, čistoty a fyzikálních
vlastností, následně podléhají podrobnému testování. Preklinické hodnocení nového léčiva
je charakterizováno hledáním důkazů o jeho účinnosti - farmakodynamický „screening“ a
bezpečnosti - toxikologický „screening“.
5.1.1 Objev nového léčiva
Vzniku nové látky s terapeutickým účinkem lze docílit jedním ze základních postupů jako je:
- modifikace chemické struktury již známého léčiva,
- objevování nových vlastností známých chemických látek,
- vyhledávání a využití přírodních látek,
- cílená syntéza nových chemických látek – lékový design.
Méně často se uplatňují následující postupy:
- systematický screening souboru náhodně vybraných sloučenin s určitou biologickou
aktivitou,
- náhodné výsledky,
- racionální projektování na základě pochopení molekulární struktury chemických látek,
- proteonomika (vychází ze studia struktury a funkce proteinů) a genomika (znalost genomu
organizmů, využití molekulární biologie).
Lékový design
Představuje navrhování nových léčiv pomocí výpočetní techniky – computer-assisted drug
design (CADD). Pomocí speciálních softwarových aplikací je možné pro receptory najít
vhodné ligandy (budoucí léčivé látky).
5.1.2 Preklinické testování – farmakologický screening
V rámci preklinického testování (screeningu) se hodnotí biologická účinnost a toxicita nové
látky, a to jak na molekulární, buněčné a orgánové úrovni, tak i na živém organizmu.
Pomocí několika jednoduchých testů se ověřují její farmakokinetické vlastnosti (absorpce,
distribuce a eliminace) a farmakodynamický účinek na jednotlivé systémy (mechanizmus
účinku působení).
Testování in vitro
Probíhá na modelech tvořených buněčnými a tkáňovými kulturami lidských nebo zvířecích
buněk a systémy s jednobuněčnými organismy (např. bakterie).
- molekulární úroveň: sleduje se vazba potenciálního léčiva na buněčné receptory,
- buněčná úroveň: zkoušky velikosti vyvolaného účinku,
- orgánová úroveň: stanovení farmakologické účinnosti a selektivity.
Testování in vivo
Experimentální zvířata mají v preklinickém testování nezastupitelnou úlohu. Pokusy na
celém organizmu, které probíhají za přísného dodržování etických standardů zacházení s
laboratorními zvířaty, jsou nutné k ověření účinku potenciálního léčiva na jednotlivé
systémy (nervový, kardiovaskulární, trávicí, vylučovací, dýchací, endokrinní).
Výzkum probíhá jak na zdravých zvířatech, tak na zvířatech s modelovým onemocněním, u
kterých se uměle navozuje patologický stav (např. hypertenze). Sleduje se terapeutický
účinek možného léčiva, reakce organizmu na podanou dávku, ověřuje se vhodný způsob
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 32 z 99
aplikace a léková forma. Nezbytné je rovněž prostudovat možnost výskytu nežádoucích
účinků a stanovit, zda je látka natolik bezpečná, že je možné přejít do první fáze klinického
hodnocení, která spočívá v prvním podání této látky člověku.
Testování bezpečnosti
Preklinické testování bezpečnosti potenciálního léčiva se provádí za účelem stanovení míry
rizika jeho podání za přesně specifikovaných podmínek. Speciální studie toxicity
potenciálního léčiva zahrnuje například sledování:
- karcinogenity: změny genetické informace vedoucí ke zhoubnému nádorovému bujení,
- mutagenity: změny genetické informace vedoucí ke změně vlastností následujících
generací,
- teratogenity: účinek na reprodukční funkce (embryo, plod),
- akutní toxicity: účinek po podání jedné dávky,
- subakutní a chronické toxicity: účinek po opakovaném podání.
5.2 Klinický vývoj nového léčiva
Cílem klinického testování je potvrdit účinnost a bezpečnost nového léčiva pro
farmakoterapeutické použití u člověka. Hodnocení léčiv je standardizováno legislativními
normami, které se zakládají především na tzv. „Správné klinické praxi“ (SKP, GCP –
Good Clinical Practice), což je mezinárodně přijatý soubor pravidel pro navrhování,
provádění, zpracování a vyhodnocování dokumentace klinického hodnocení léčiv. Díky
tomu jsou základní principy a postupy klinického hodnocení léčiv celosvětově prakticky
shodné, čímž je zaručená přesnost a věrohodnost získaných výsledků.
Klinické hodnocení léčiv zahrnuje celkem čtyři fáze, první tři fáze probíhají před registrací
léčiva, čtvrtá fáze je již poregistrační. Dalším kritériem rozdělení klinického testování může
být jeho záměr nebo uspořádání.
5.2.1 Fáze I
Fáze I klinického hodnocení představuje první podání nového léčiva člověku, provádí se na
specializovaných klinicko-farmakologických pracovištích pod přísným dohledem lékařů a
klinických farmakologů. Hodnocené léčivo se většinou podává malému počtu (několik
desítek) zdravých, plnoletých dobrovolníků, nebo malé skupině nemocných. Dobrovolníci
jsou pečlivě vybíráni (vylučují se např. těhotné ženy) a vstupují do studie na základě
podepsaného informovaného souhlasu. Hodnocené léčivo může být podáno jednorázově,
nebo po dobu několika málo dnů, v dávce odvozené z preklinického testování (většinou se
jedná o zlomek dávky, která byla experimentálními zvířaty tolerována bez nežádoucích
účinků). Některá léčiva ovšem na dobrovolnících testovat nelze (např. cytostatika)
vzhledem k jejich toxicitě nebo charakteru.
Cílem fáze I je především získání:
- základních farmakokinetických parametrů (např. vstřebávání, vliv současně přijaté
potravy, eliminaci),
- informací o farmakodynamice (ovlivnění vitálních funkcí),
- primárních informací o bezpečnosti a snášenlivosti hodnoceného léčiva.
Výsledky této fáze hodnocení jsou podkladem pro stanovení dávkovacího schématu pro
další fáze testování.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 33 z 99
5.2.2 Fáze II
Fáze II klinického hodnocení se někdy označuje jako fáze terapeutická, protože v ní
dochází k podání hodnoceného léčiva pacientům s cílovým onemocněním. Nejprve se na
menší skupině pacientů (do 200) hodnotí předpokládané indikace, účinnost a bezpečnost
testovaného léčiva, stanovuje se rozsah terapeutických dávek včetně závislosti účinku na
dávce. Tato fáze je úvodní klinickou studií a označuje se jako fáze IIa. Fáze IIb tzv. pilotní
studie, probíhá na větším počtu pacientů a zahrnuje jak kvalitativní a kvantitativní průkaz
farmakodynamických účinků, tak farmakokinetické studie se zvláštním zřetelem na
biotransformaci hodnoceného léčiva při opakovaném podávání. Cílem fáze II je tedy
stanovení vhodných indikací testovaného léčiva.
5.2.3 Fáze III
Vrcholnou etapou klinického hodnocení je rozšířená klinická studie - fáze III. Tato fáze
probíhá na mnohem větším počtu pacientů (několik set až tisíc), většinou na několika
pracovištích ve více zemích. Cílem této fáze je prokázat terapeutickou účinnost a relativní
bezpečnost hodnoceného léčiva ve srovnání s jinými již zavedenými léky nebo placebem
(placebo ovšem nepodáváme pacientům, kteří nemohou zůstat bez farmakoterapie!).
V rozšířených klinických studiích jsou uplatňovány zásady objektivizace účinku léčiva
v klinických podmínkách. Nejvyšší míru objektivity hodnocení umožňuje randomizace
(náhodný výběr osob do experimentální a kontrolní skupiny, slouží k vytvoření takových
sledovaných skupin pacientů, které se liší jen ve studované intervenci a jsou si podobné co
do ostatních determinant).
Statisticky zpracované příznivé výsledky fází I–III klinického hodnocení jsou podkladem pro
rozhodnutí kontrolních úřadů (u nás Státní ústav pro kontrolu léčiv, SÚKL) o registraci a
zavedení léčiva do klinické praxe.
5.2.4 Fáze IV
Ve fázi IV probíhají klinická hodnocení až po registraci léčiva příslušným úřadem a
testovací období trvá minimálně pět let od registrace. Smyslem této poslední fáze
hodnocení je ověření účinku léčiva v reálném prostředí běžné klinické praxe (tj. za
normálních terapeutických podmínek) na velkém souboru pacientů (nejvyšším ze všech
fází hodnocení). Pečlivě se sledují informace o výskytu a závažnosti nežádoucích účinků a
možných interakcích s jinými léčivy. Je velmi důležité, aby testované osoby hlásily všechny
nežádoucí účinky, protože se jich mnoho manifestuje právě až v této etapě hodnocení.
Získané údaje slouží k úpravě dalšího používání léčiva a doplnění registračních materiálů.
Na základě výsledků klinického testování ve fázi IV může také dojít k rozhodnutí o stažení
nového léčiva z oběhu, a to jak kontrolním úřadem, tak samotným výrobcem.
Uspořádáním jsou klinické studie ve fázi IV podobné jako experimenty v předcházející fázi
III - kontrolované randomizované studie, ale někdy s odlišnou metodikou než je uvedeno
výše. Jedná se například o srovnání skupin léčených a neléčených pacientů, nebo tzv.
kohortové studie, kde se hodnotí specifický účinek léčby u podobných skupin pacientů,
které se ale liší jednou určitou vlastností (kuřáci vs. nekuřáci).
5.2.5 Záměr klinického uspořádání
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 34 z 99
Pro některé studie je klinické testování upraveno tak, aby preferovalo daný primární cíl
hodnocení - záměr. Podle něj potom rozlišujeme studie:
- farmakologické s převažující fází I klinického hodnocení (preferenčně se zabývající
stanovením základní farmakokinetiky, farmakodynamiky a ověřováním tolerance léčiva),
- průzkumné (explorační) odpovídající fázi II s přesahem do fází III a IV (jsou zaměřené na
stanovení terapeutické účinnosti a dávkování léčiva),
- ověřovací (konfirmační), které odpovídají fázi II–III (na velkých souborech pacientů
ověřují terapeutickou účinnost, dávkovací schéma, bezpečnost a nežádoucí účinky
potenciálního léčiva),
- terapeutické odpovídají fázi IV (jsou zaměřené na terapeutické využití léčiva a provádí se
až po jeho registraci).
5.2.6 Uspořádání klinického hodnocení
Klinické hodnocení léčiva nejčastěji probíhá v uspořádání kontrolované klinické studie.
V takovém uspořádání dochází k vzájemnému srovnávání skupiny subjektů, kterým je
podáváno hodnocené léčivo, se skupinou subjektů, která dostává standardní terapii nebo
placebo.
Randomizovaná klinická studie
Randomizace je proces, při kterém jsou hodnocené subjekty zcela náhodně zařazovány do
jednotlivých skupin:
- skupina užívající hodnocené léčivo,
- kontrolní skupina užívající placebo a/nebo
- kontrolní skupina užívající standardní terapii.
Při kompletní randomizaci (forma náhodného výběru) je sice eliminováno subjektivní a
selektivní zařazování testovaných osob do jednotlivých skupin (ramen), ale jinak tento
postup neumožňuje vytvořit skupiny pacientů s homogenně rozloženými prognostickými
faktory (např. věk, pohlaví, přítomnost dalších onemocnění, rizikových faktorů nebo
souběžná léčba), což je nezbytné kritérium pro zajištění srovnatelnosti porovnávaných
ramen klinického hodnocení. Zvýšené míry objektivity pro posouzení účinku nového léčiva
můžeme dosáhnout randomizací, která se provádí podle předem určeného plánu.
Požadavku zajištění kontroly distribuce prognostických faktorů v jednotlivých skupinách
například vyhovuje adaptivní randomizace.
Randomizované studie mohou být dále ve svém uspořádání zaslepené nebo otevřené,
paralelní, faktoriální nebo cross-over.
Zaslepení (blinding)
Pojem zaslepení znamená, že respondenti ve všech sledovaných skupinách dostávají
stejnou úpravu lékové formy včetně balení, aby nebylo možné rozeznat, zda se jedná o
hodnocené léčivo, placebo, nebo srovnávací léčivo.
Jednoduché zaslepení – lékař zná rozřazení pacientů ve skupinách, pacient neví, zda
užívá placebo, nebo testované léčivo.
Dvojité zaslepení (dvojitě zaslepené klinické hodnocení – double blind clinical trial) – lékař
ani pacient nejsou informování o zařazení do jednotlivých skupin. Po ukončení medikace,
nebo v případě výskytu závažných nežádoucích účinků, je studie odslepena třetí osobou
(např. zadavatelem klinického hodnocení), která zná rozřazovací klíč. Dvojitým zaslepením
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 35 z 99
se dá zamezit neúmyslné předpojatosti (bias) pacienta a zkoušejícího lékaře při
očekávaném pozitivním nebo negativním výsledku terapie.
Trojité zaslepení (trojitě zaslepené klinické hodnocení – triple blind clinical trial) – o
zařazení testovaných subjektů do skupin není informován nejen lékař a pacient, ale ani
personál spravující data studie.
Pro zvýšení objektivity získaných dat je zaslepení zásadním prvkem klinických studií
vzájemně srovnávajících více léčiv, nebo účinek léčiva s placebem.
Otevřená studie – pacienti i lékař jsou přesně informováni o podávané látce (tj. znají
rozřazení v jednotlivých skupinách). Tento typ studie je vhodný pro průkaz dlouhodobé
bezpečnosti a účinnosti udržovací terapie hodnoceným léčivem.
Paralelní uspořádání – jednotlivé randomizovaně sestavené skupiny mají po celou dobu
klinického hodnocení odlišný způsob léčby.
Cross-over uspořádání – v průběhu klinického hodnocení si všechny testované subjekty,
v rámci sledovaných skupin, zkříženě mění léčbu tak, aby všichni podstoupili všechny
druhy srovnávané léčby (testované léčivo, placebo, srovnávací léčivo). Toto uspořádání
není možné u studií s chirurgickou intervencí nebo u onemocnění s rychlým zhoršováním
stavu nemocného.
Faktoriální uspořádání – jednotlivým skupinám pacientů jsou podávány všechny možné
kombinace sledovaných léčebných postupů. V tomto uspořádání je tedy bez navýšení
počtu respondentů možné testovat současně účinek dvou a více léků, mezi kterými ovšem
nesmí docházet k vzájemným interakcím.
Multicentrická studie – pro velký rozsah klinického hodnocení probíhá současně na
několika pracovištích, často i v několika státech. Na všech pracovištích musí probíhat podle
stejného protokolu.
Pro experimentální klinické hodnocení provádějící srovnání účinku nového a stávajícího
léčiva, nebo nového léčiva a placeba je nejvhodnější kontrolovaná zaslepená
randomizovaná studie. Účinek nového léčiva se pak vyhodnocuje na základě
předdefinovaných kritérií (cílů), buď přímo (např. uzdravení), nebo nepřímo za pomoci
biomarkerů (např. snížení krevního tlaku při hypertenzi).
5.3 Bioekvivalenční studie
Typ klinického hodnocení, které se netýká vývoje nového léčiva, ale porovnání léku
originálního a generického. Cílem tohoto klinického zkoušení je prokázat bioekvivalenci
obou léčiv, což se pro registraci generika považuje za dostatečně průkazné. Odpadá tedy
časově i finančně náročné klinické hodnocení.
Bioekvivalentní jsou taková léčiva, která mají kvantitativně i kvalitativně stejný obsah aktivní
látky se stejnou biologickou dostupností. Jsou tedy stejně účinná a bezpečná.
Bioekvivalenční studie se provádějí v uspořádání kontrolované randomizované studie u
zdravých dobrovolníků. V opakovaných odběrech se sledují farmakokinetické a
farmakodynamické parametry (plazmatické koncentrace) originálního a generického léku.
Za bioekvivalentní lze testované generikum prohlásit v případě, že hodnoty všech
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 36 z 99
srovnávaných parametrů (charakterizujících rychlost a rozsah vstřebávání) se nacházejí
v rozmezí 80–125 % hodnot originálního léčiva.
5.4 Základní pojmy a legislativa klinického hodnocení
Klinického hodnocení léčiv se účastní několik subjektů. Hlavními subjekty jsou zadavatel,
zkoušející, místo hodnocení (většinou zdravotnické zařízení) a subjekty hodnocení.
Významnou úlohu v procesu klinického hodnocení léčiv mají monitoři, kteří sledují průběh
klinického hodnocení.
Zadavatelem může být fyzická nebo právnická osoba (společnost, instituce nebo
organizace), která plně přijímá odpovědnost za přípravu, zahájení, provedení, řízení,
ukončení a případně i financování klinického hodnocení. Obvykle jím bývá velká
farmaceutická společnost, ale může jím být například i univerzita nebo výzkumný ústav.
Zkoušející je osoba odpovědná za průběh klinického hodnocení v daném místě jeho
realizace (většinou lékař nebo vědecký pracovník).
Místo hodnocení je pracoviště, na kterém probíhá klinické hodnocení. Může to být
jakékoliv veřejné nebo soukromé zařízení nebo zdravotnické zařízení. Zkoušející bývá
zpravidla zaměstnancem tohoto zařízení.
Subjekt hodnocení je osoba, která se dobrovolně účastní klinického hodnocení.
Klinické hodnocení nového léčiva podléhá zákonným normám a směrnicím, jejichž účelem
je ochrana zdraví a práv subjektů klinického hodnocení, včetně ochrany osobních dat a
zdravotní dokumentace. Podle legislativy České republiky je schvalovací a kontrolní
institucí Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL). Ten má dohled nad klinickým hodnocením
potenciálního léčiva společně se zadavatelem studie a příslušnou etickou komisí. Normy a
směrnice vycházejí ze zásad „Správné klinické praxe“, podle které musí žádost o schválení
nového léčiva obsahovat:
- soubor informací pro zkoušejícího lékaře,
- podrobný plán klinického hodnocení (tzv. protokol),
- informace pro subjekt hodnocení,
- informovaný souhlas subjektu hodnocení.
Informovaný souhlas je dobrovolné potvrzení subjektu o podílení se na konkrétním
klinickém hodnocení. K podpisu informovaného souhlasu dochází až po podrobném
seznámení subjektu se všemi aspekty klinického hodnocení (většinou zkoušejícím
lékařem), které jsou důležité pro rozhodnutí subjektu zúčastnit se dané studie. Podle
příslušných směrnic musí informovaný souhlas obsahovat následující údaje:
- popis výzkumného záměru (popis smyslu a účelu klinického hodnocení),
- informace o hodnoceném léčivu,
- popis všech vyšetření a procedur souvisejících s klinickým hodnocením (např. četnost
odběrů),
- vysvětlení možných rizik (předvídatelných a známých) hodnocené terapie,
- podmínky odškodnění a léčby subjektu v případě poškození zdraví způsobeného studií,
- informace o ochraně osobních údajů a dat ze zdravotních záznamů, včetně souhlasu
s jejich zpřístupněním vybraným osobám (např. kontrolním úřadům, etické komisi),
- popis povinností subjektu hodnocení (informovat lékaře o nežádoucích příhodách, další
léčbě),
- informaci o možném přínosu terapie pro pacienta,
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 37 z 99
- seznam okolností, za kterých může být účast subjektu v klinickém hodnocení ukončena,
- prohlášení o naprosto dobrovolné účasti subjektu na studii.
Protokol klinického hodnocení musí obsahovat informace o stanovených cílech,
uspořádání a metodice studie, údaje o sledovaných parametrech a jejich statistickém
zpracování, kritéria pro výběr subjektů hodnocení, hodnocení účinnosti a bezpečnosti
terapie.
Před zahájením klinického hodnocení musí zadavatel (pokud to vyžadují právní předpisy
tak i zkoušející) požádat o jeho schválení příslušný úřad (v ČR - SÚKL) a etickou komisi.
Každá předložená žádost musí být opatřena datem podání a obsahovat všechny potřebné
informace (viz výše). Povinností zadavatele je vést studii v souladu se „Správnou klinickou
praxí“, musí vypracovat protokol studie a vyhodnotit všechna získaná data. Zadavatel
rovněž vybírá a jmenuje zkoušející, musí informovat příslušný úřad a etickou komisi o
zahájení a ukončení studie, o výskytu nežádoucích účinků nebo změnách a dodatcích
v klinickém protokolu.
5.5 Etické otázky
Posouzení etických aspektů klinického hodnocení provádějí etické komise, které by měly
být nezávislé na státních orgánech, zdravotnickém zařízení, zadavateli a zkoušejícím. Jsou
to posudkové komise nebo výbory, tvořené zdravotnickými a/nebo vědeckými odborníky i
nezdravotníky. Právní předpisy umožňují nezávislé etické komisi, aby mohla jednat
v souladu se „Správnou klinickou praxí“. Etická komise mimo jiné vyjadřuje svoje
stanovisko k etickým otázkám spojeným s metodikou klinického hodnocení a bezpečnosti
subjektů, poskytuje souhlasné stanovisko k protokolu studie, posuzuje způsob získání a
formu informovaného souhlasu. Etické komisi nepřísluší odborné hodnocení klinických
údajů.
Podle platných právních norem v České republice existují dva typy etických komisí:
- multicentrické pro klinická hodnocení probíhající podle stejného protokolu na několika
pracovištích,
- lokální etické komise daného zařízení, které se vyjadřují pouze ke vhodnosti jejich
zařízení a zkoušejícího.
K povolení klinického hodnocení je zapotřebí souhlasné stanovisko obou etických komisí.
Podobně jako kontrolnímu úřadu je etické komisi potřeba předložit k posouzení příslušnou
dokumentaci, jako je například protokol studie, text informovaného souhlasu, informace pro
zkoušejícího, doklad o kvalifikaci zkoušejícího pro klinické hodnocení, pojistné smlouvy pro
subjekt hodnocení, zadavatele a zkoušejícího.
II Speciální farmakologie
1 Nervový systém
Nervový systém se spolu se systémem imunitním a humorálním podílí na udržení
homeostázy (stálosti vnitřního prostředí) organizmu. Zprostředkovává příjem informací
z vnějšího i vnitřního prostředí, dále je zpracovává a následně vydá povely výkonným
orgánům k příslušné odpovědi. Navazují tak na sebe všechny jeho funkce: senzorické,
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 38 z 99
asociační a výkonné. Anatomicky je nervový systém rozdělen na dva oddíly - centrální
nervovou soustavu (CNS) a periferní nervovou soustavu (obrázek 1.1).
Základní strukturní a funkční jednotkou nervového systému jsou neurony (nervové buňky),
které se skládají z buněčného těla, dendritů (krátkých výběžků) a axonu (dlouhý výběžek).
Shluk neuronů tvoří nervovou uzlinu – ganglion.
Centrální nervovou soustavu tvoří mozek a mícha. V míše začínají spinální neurony, které
zajišťují přenos podnětů z periferního nervového systému do CNS, kde dochází k jejich
registraci a zpracování. Mozek pak předá impulsy k řízení motorických a senzorických
funkcí. Látky ovlivňující převážně CNS jsou popsány v kapitolách 1.1–1.7.
Periferní nervová soustava je tvořena somatickým nervovým systémem a vegetativním
nervovým systémem (VNS), mezi nimiž jsou výrazné anatomické i funkční rozdíly.
Somatický nervový systém
Somatický (neboli cerebrospinální) nervový systém je tvořen primárně aferentními vlákny
(dostředivými, senzorická část – např. čití pro bolest) a primárně eferentními vlákny
(odstředivými, motorická část), která přenášejí vzruchy z CNS na příčně pruhované, tedy
vůlí jedince kontrolované svaly. Další možné rozdělení je na nervy hlavové (kraniální,
celkem 12 párů) a nervy míšní (spinální, 31 párů).
Vegetativní nervový systém
Vegetativní nervový systém se podílí na regulaci životních funkcí, které nejsou ovlivnitelné
vůlí jedince (hladká svalovina - srdeční činnost, roztažnost cév, dýchání, trávení;
hormonální regulace, metabolizmus) a proto bývá také nazýván jako autonomní nervový
systém. Přenos podráždění je ve vláknech VNS zprostředkován nejen elektricky (šířením
akčního potenciálu), ale i chemickými látkami, tzv. neurotransmitery, které se uvolňují na
nervových zakončeních, a proto je VNS součástí neurohumorální regulace organizmu.
Vegetativní nervový systém se dělí na část aferentní (senzorickou) a část eferentní
(motorickou). Eferentní (motorická) část se anatomicky skládá ze dvou protichůdných antagonistických,
v rovnováze se nacházejících systémů -sympatiku a parasympatiku.
Eferentní dráhy VNS jsou tvořeny vegetativními nervy, které jsou přerušeny ganglii. Neuron
před gangliem označujeme jako pregangliový a neuron za gangliem jako postgangliový.
Sympatikus
Pregangliová vlákna sympatiku opouští míchu v oblasti hrudních a bederních segmentů,
proto je sympatikus označován jako systém thorakolumbální. Neurony se přepojují v
gangliích poblíž páteře a jejich postgangliová vlákna vedou k cílovým orgánům.
Parasympatikus
Pregangliová vlákna parasympatiku opouštějí CNS jednak prostřednictvím některých
hlavových (mozkových) nervů, jednak z předních míšních rohů v oblasti křížových
segmentů. Parasympatikus je proto označován jako systém kraniosakrální.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 39 z 99
Obrázek 1.1: Schématické znázornění nervové soustavy
NS – nervová soustava, CNS – centrální nervová soustava, PNS – periferní nervová
soustava, VNS – vegetativní nervový systém, SOM – somatický nervový systém
Zdroj: autor
Nervová vlákna se přepojují v gangliích, která leží v blízkosti inervovaných orgánů.
Postgangliová vlákna parasympatiku jsou krátká na rozdíl od dlouhých postgangliových
vláken sympatiku. Z farmakologického hlediska je větší pozornost věnována eferentní části
VNS, aferentní vlákna jsou sice důležitá pro regulaci homeostázy, ale ovlivňuje je minimum
léčiv. Látky ovlivňující převážně periferní nervovou soustavu jsou popsány v kapitolách 1.8
a 1.9.
Neurotransmitery
Základními neurotransmitery jsou acetylcholin a noradrenalin. Neurotransmiterem ve
všech vegetativních gangliích je acetylcholin, který většinou působí na nikotinové receptory.
V oblasti cílových orgánů sympatiku je z postgangliových vláken uvolňován převážně
noradrenalin (případně adrenalin) působící na α a β receptory – adrenergní systém. Ze
všech zakončení postgangliových vláken parasympatiku je uvolňován acetylcholin, který
působí na muskarinové receptory – cholinergní systém.
1.1 Celková anestetika
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 40 z 99
Celková anestetika jsou látky jinak označované též jako narkotika, jsou užívány
k vyvolání narkózy – stavu bezvědomí, při kterém je relaxováno příčně pruhované svalstvo,
jsou potlačeny reflexní reakce, je potlačeno vnímání bolesti a způsobují amnézii na dobu
svého působení. Působení celkových anestetik musí být reverzibilní.
Podání celkových anestetik předchází premedikace pacienta, jejímž cílem je jednak
zvýšení účinku anestezie a jednak minimalizace rizika celkové anestezie. K premedikaci se
využívají analgetika, anxiolytika (látky potlačující strach, benzodiazepiny), neuroleptika,
anticholinergika a antihistaminika. U některých chorobných stavů (arytmie, hypertenze,
diabetes, aj.) musí být narkóza prováděna s obzvláštní opatrností.
Celková anestetika můžeme rozdělit jednak podle cesty jejich vstupu do organizmu, a to na
inhalační a intravenózní a dále pak podle způsobu jejich působení na CNS na asociativní
anestetika, která působí komplexní útlum CNS a disociativní anestetika, která působí
excitaci limbického systému a inhibici thalamokortikálního systému, což má za následek
navození hypnotického stavu, ale nikoli ztrátu vědomí. Charakteristická je amnézie a
analgezie.
1.1.1 Inhalační celková anestetika
Inhalační narkotika působí ve 4 stádiích: 1. analgezie (preanestetické stádium) – snížené
vnímání bolesti, člověk je ale stále při vědomí; 2. excitace – ztráta vědomí za současného
zvýšení krevního tlaku, tachykardie a nepravidelného dýchání; 3. chirurgická narkóza –
myorelaxace, útlum reflexů, pravidelné dýchání – stádium vhodné pro chirurgické výkony;
4. vazomotorický kolaps – zástava dechu, toxické poškození center pro oběh a dýchání.
Jako inhalační narkotika se využívají malé liposolubilní (rozpustné v tucích) molekuly.
Lipofilní látky se koncentrují v hydrofobní vrstvě buněčných membrán a tím ovlivňují jejich
propustnost pro ionty a tak zvyšují práh dráždivosti CNS a snižují aktivitu neuronů a
navozují anestezii. Pro rychlost nástupu účinku narkotika je určující jeho rozdělovací
koeficient - krev/plyn, tedy podstatná je rozpustnost narkotika v krvi. Platí, že čím je
inhalační narkotikum rozpustnější v krvi ( rozdělovací koeficient), tím je pomalejší
jeho distribuce, a tedy i nástup a odeznění účinku. Pro intenzitu účinku je zase
rozhodující rozdělovací koeficient olej/plyn. Čím více bude inhalační narkotikum
rozpustné v tucích, tím bude účinnější.
Dnes užívaná inhalační celková anestetika prochází organizmem prakticky
nezmetabolizována a v nezměněné podobě jsou pak vylučována plícemi. Nízká míra
biotransformace je vyloženě žádoucí, vzhledem k toxicitě produktů biotransformace.
Inhalační celková narkotika jsou aplikována buďto jako páry nebo plyny.
Narkotika aplikovaná v podobě par jsou těkavé kapaliny. Dříve velmi využívaným
narkotikem byl éter (diethylether), dnes užívaný již jen výjimečně v nouzových
podmínkách. Éter působí jako narkotikum i myorelaxačně, nevýhodou je výrazné 2. stádium
– tj. jeho excitační působení a jeho velká výbušnost. K dnes využívaným inhalačním
anestetikům patří halothan, desfluran, sevofluran a hlavně pak isofluran. Jsou to látky,
které způsobují hluboké bezvědomí – tj. mají výrazné stádium 3. Nástup účinku je
pomalejší než u intravenózních narkotik. Nevýhodou je silná deprese dýchání (u isofluranu
větší než u halothanu) a zvyšování nitrolebního tlaku (u halothanu větší než u isofluranu).
Jediným využívaným plynným celkovým anestetikem je rajský plyn tedy oxid dusný, který
má slabší narkotický účinek než ostatní inhalační anestetika a samostatně tak nemůže být
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 41 z 99
k celkové anestezii použit, ale je vhodný v kombinaci s ostatními narkotiky. Díky své nízké
rozpustnosti v krvi má rychlý nástup účinku, jeho hlavní účinek je analgetický. Podává se ve
směsi s kyslíkem (85% N2O a 15% O2).
1.1.2 Intravenózní celková anestetika
Intravenózní celková anestetika mají rychlý nástup účinku, ale působí po velmi krátkou
dobu, proto jsou využívána u krátkodobých chirurgických výkonů, nebo k rychlému
navození celkové anestezie, která je poté udržována inhalačními anestetiky. Předpokládá
se, že celková intravenózní anestetika působí prostřednictvím receptorů, které jsou
asociovány s iontovými kanály. Jejich myorelaxační účinky jsou velmi slabé nebo žádné.
Podle typu látek jsou rozlišována intravenózní anestetika barbiturátová (thiopental,
metohexital) a nebarbiturátová (ketamin, etomidat, propofol, silné opiáty – fentanyl,
alfentanil, remifentanil).
Většina celkových anestetik utlumuje dýchání a snižuje krevní tlak. Jediným celkovým
anestetikem, které zvyšuje krevní tlak i srdeční frekvenci a zároveň netlumí dýchání, je
ketamin, takže je možno využít ho u šokových stavů. K častým nežádoucím účinkům
celkových intravenózních anestetik patří následná nauzea a zvracení (thiopental, etomidad)
u ketaminu potom velmi živé nepříjemné sny až halucinace.
1.2 Lokální anestetika
Lokální anestetika jsou látky působící lokální (místní) znecitlivění – útlum vnímání
bolesti a to reverzibilní blokací vedení vzruchu senzitivním neuronem.
Nejstarším známým lokálním anestetikem je kokain (obrázek 1.2), který blokuje zpětný
příjem katecholaminů do nervových zakončení. Je to rostlinný tropanový alkaloid
pocházející z jihoamerického keře rudodřev koka (Erythroxylon coca). Má silné
psychostimulační a euforizující účinky, pro které bývá často zneužíván, vyšší dávky vedou
k neklidu, křečím, k smrti může při otravě dojít vlivem paralýzy dýchacího centra. Velmi
nebezpečná je možnost vzniku psychické závislosti na kokainu. Jeho toxické účinky a
návykovost vedly ke snaze nasyntetizovat látky podobné struktury, které by měly též účinek
lokálních anestetik, ale nebyly toxické a ani návykové. Od struktury kokainu jsou odvozena
esterová lokální anestetika.
N
CH3
O
O
CH3
O
O
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 42 z 99
Obrázek 1.2: Kokain
Zdroj: autor
Lokální anestetika jsou většinou slabě bazické látky obsahující ve své struktuře aromatické
jádro (lipofilní charakter), které je můstkem o určité délce spojeno s ionizovatelnou
skupinou (sekundární či terciární aminoskupina) a to prostřednictvím esterové či
amidové vazby. Tyto látky jsou účinné v zásaditém prostředí a s klesající hodnotou pH
klesá i jejich účinnost.
Biotransformace esterových lokálních anestetik probíhá již v plazmě prostřednictvím
pseudocholinesterázy, biotransformace amidových lokálních anestetik probíhá amidázami
v játrech. Proto se nedoporučuje podávání amidových lokálních anestetik pacientům
s těžkou poruchou funkce jater.
Lokální anestetika se aplikují v ionizované podobě (kvartérní amoniová sůl), vlivem
tkáňových pufrů dochází k jejich deionizaci, která umožní jejich průchod membránou
neuronů. Po průchodu membránou, uvnitř buňky dochází opět k jejich ionizaci.
V ionizované podobě interagují lokální anestetika s uzavřenými iontovými Na+ kanály,
čímž znemožní jejich otevření a tedy průnik Na+ iontů do buňky, což vede k blokaci vzniku a
vedení akčních potenciálů a k blokaci vedení nervového vzruchu. Citlivost nervových
vláken k působení lokálních anestetik je dána jejich tloušťkou. Čím tenčí nervové vlákno,
tím citlivější vůči působení lokálních anestetik – senzitivita vůči působení lokálních anestetik
klesá: vegetativní vlákna  senzitivní vlákna (mizí nejprve vnímání tepla pak bolesti a
nakonec dotyku)  motorická vlákna.
Toxicita lokálních anestetik je podmíněna jejich absorpcí do oběhu a jejich následným
účinkem na CNS a kardiovaskulární systém. V nízkých koncentracích lokální anestetika
působí dráždivě na CNS, vyšší koncentrace mohou vést až k úplnému ochromení CNS.
Objevit se mohou křeče, neklid, světloplachost, zmatenost ale i zástava dýchání. Lokální
anestetika po průniku do systémové cirkulace ovlivňují též kardiovaskulární systém –
způsobují snížení vodivosti převodního systému, snižují Ca2+ koncentraci v buňkách, což
vede k snížení kontraktility a působí vasodilataci v oblasti arteriol. Důsledkem může být
nebezpečné snížení krevního tlaku. Dalším možným nežádoucím účinkem je alergická
reakce.
Čím pomaleji jsou lokální anestetika absorbována, tím menší je jejich toxicita.
Rychlost absorpce lokálního anestetika je podmíněna jeho koncentrací a prokrvením tkáně.
Lokální anestetika by se měla podávat v co nejmenší možné koncentraci a s přísadou
vazokonstrikční látky. Vazokonstrikční látky způsobují pomalejší odplavování anestetika do
systémové cirkulace, a tím prodlužují jeho účinek a snižují toxicitu. Jako vazokonstrikční
přísada se používá např. adrenalin.
Podle místa aplikace anestetika se rozlišuje anestezie:
- povrchová: aplikace anestetika na povrch kůže či na sliznici,
- infiltrační: aplikace anestetika do tkáně,
- svodná: aplikace anestetika k nervovému kmeni nad místo zásahu,
- míšní (subarachnoidální): aplikace anestetika do páteřního kanálu.
Aplikace u všech typů anestezie kromě povrchové probíhá injekčně.
Lokální anestetika působí různě dlouhou dobu a rozlišujeme proto:
- krátkodobý účinek: prokain,
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 43 z 99
- středně-dlouhodobý účinek: lidokain, mepivakain, prilokain,
- dlouhodobý účinek: tetrakain, ropivakain, bupivakain, cinchokain.
Podle chemické struktury rozlišujeme: estery (benzokain, tetrakain, prokain) a amidy
(lidokain, trimekain, ropivakain, mepivakain, prilokain, bupivakain, cinchokain, artikain).
Ne každé lokální anestetikum je možné využít u všech způsobů aplikace.
- vhodná pro všechny druhy aplikace: trimekain, lidokain,
- pouze povrchová anestezie: benzokain, cinchokain,
- svodná anestezie: mepivakain, bupivakain, levobupivakain, ropivakain, artikain,
- infiltrační, svodná a míšní anestezie: prokain.
1.3 Psychofarmaka
Psychofarmaka jsou látky, které ovlivňují lidskou psychiku a využívají se při léčení
duševních poruch tzv. psychóz. Většinou se jedná o malé molekuly ovlivňující chemický
přenos nervového signálu.
Psychóza je duševní stav, kdy nemocný má změněné vnímání reality a není schopen se
chovat a jednat v souladu s okolnostmi – nerozlišuje realitu od fikce. Svého změněného
stavu vědomí si však není vědom, považuje se za zcela zdravého a často odmítá léčení. U
nemocných je možné rozlišit tzv. akutní atak psychózy, charakterizovaný výraznými
příznaky nemoci a tzv. remisi, kdy nemocný má jen nepatrné nebo dokonce nemá potíže.
Existuje celá řada psychóz, rozlišit můžeme psychózy se známou příčinou a s nejasnou
dosud ne zcela objasněnou příčinou.
Psychózy se známou příčinou narušující činnost mozku- symptomatické psychózy:
- toxické psychózy: způsobeny otravou některými jedy či chronickým nadužíváním
drog/alkoholu;
- involuční psychózy: způsobeny degenerativními změnami mozku ve stáří.
Psychózy s nejasnou příčinou – funkční (endogenní) psychózy:
- schizofrenie: porucha myšlení a jednání, vedoucí k rozpadu osobnosti;
- maniodepresivní porucha: nemoc charakterizovaná výrazným střídáním nálad – deprese a
mánie;
- schizoafektivní psychóza: onemocnění, kdy se projevují jak příznaky schizofrenie, tak
maniodepresivní poruchy;
- paranoidní psychóza: porucha charakterizovaná bludnými představami (vztahovačný).
Podle současných představ neexistuje jenom jedna jediná příčina, která stojí za rozvojem
některé z psychóz, ale na jejím rozvoji se podílí řada dílčích příčin. Mezi tyto dílčí příčiny se
řadí genetické vlivy, vlivy prostředí, ve kterém nemocný žije a události, které prožívá.
Vzhledem k multifaktoriální etiologii psychóz se při jejich léčbě využívá současně
několik různých způsobů, kromě farmakoterapie se aplikuje i psychoterapie,
psychoedukace, elektrokonvulzívní (způsob léčby psychických poruch, při kterém krátký
puls elektrického proudu projde mozkem pacienta), rehabilitační a pracovní terapie.
K nejčastěji využívanému způsobu patří farmakoterapie za pomoci psychofarmak. Přehled
využívaných skupin psychofarmak podává tabulka 1.1.
Tabulka 1.1: Rozdělení psychofarmak
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 44 z 99
ovlivněná funkce ovlivnění skupina léčiv působení
bdělost a stav
vědomí
pozitivní psychostimulancia
zvyšují schopnost udržet se
v bdělém stavu
negativní
hypnotika látky vedoucí k navození spánku
sedativa látky vedoucí k uklidnění a útlumu
celková
anestetika
navozují stav bezvědomí spojený
s analgezií, amnézií a myorelaxací
afektivita
pozitivní
antidepresiva potlačují deprese a stavy sklíčenosti
anxiolytika
odstraňují duševní napětí, úzkost a
strach
negativní
antimanika
(dysforika)
potlačují patologicky povznesenou
náladu
paměť pozitivní
kognitiva a
nootropní látky
zlepšují vnímání, učení a paměť
psychická integrace
pozitivní
neuroleptika
(antipsychtika)
potlačují psychotické symptomy
(především halucinace a bludy)
negativní psychodysleptika vyvolávají psychotické stavy
Zdroj: autor
1.3.1 Psychostimulancia
Psychostimulancia neboli psychotonika jsou látky zvyšující schopnost udržet se
v bdělém stavu, odstraňují pocit únavy, zvyšují psychickou i fyzickou odolnost a tak
nepřímo zlepšují náladu, jejich dalším účinkem je snížení chuti k jídlu (anorektika). V CNS
v synapsích zvyšují koncentraci noradrenalinu a dopaminu na periferii se chovají jako
sympatomimetika. Zvyšují také činnost životně důležitých center. Nejčastěji se podávají u
stavů nadměrné ospalosti a únavy, při dlouhodobé neschopnosti se soustředit, dále
k odstranění tlumivého účinku neuroleptik a antihistaminik. Podávání psychostimulancií
vrcholovým sportovcům jako cesty k dosažení lepších výkonů činí podstatu dopingu.
Jsou tvořeny různorodou skupinou látek, podle míry účinku je můžeme rozdělit:
a) slabý účinek: metylxantiny - kofein, theofylin, theobromin (obsaženy v kávě, čaji resp.
kakau);
b) středně účinné: efedrin, hydroxyamfetamin;
c) silně účinné: budivé aminy – amfetamin, metamfetamin, dextroamfetamin, vzniká na ně
závislost.
1.3.2 Sedativa a hypnotika
Látky tlumící CNS, jejichž působení vede k útlumu duševní i motorické aktivity, k uklidnění
a k ospalosti, se nazývají sedativa. Jde o relativně malou skupinu látek užívanou ke
zklidnění pacienta. Látky tlumící CNS, které navozují stav podobný přirozenému spánku,
jsou pak označované jako hypnotika. Neexistuje ostrá a přesně definovaná hranice mezi
sedativy a hypnotiky. Dost často hlavním určujícím faktorem je dávka podaného léčiva.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 45 z 99
V nízkých dávkách mají látky sedativní účinek, při středních dávkách hypnotický účinek a
ve vysokých dávkách pak narkotický účinek.
Jako sedativa-hypnotika jsou využívány:
a) barbituráty: pro jejich návykovost se již dnes moc nepoužívají, hrozí předávkování;
b) antifobika: selektivně ovlivňují emocionální změny, bez současného ovlivnění duševní
koncentrace a výkonu, např.: buspiron, benzodiazepiny (diazepam, nitrazepam,
klonazepam, alprazolam) – účinky benzodiazepinů jsou vyvolány interakcí s GABA A
(GABA - kyselina γ-aminomáselná) receptory chloridových kanálů;
c) trankvilizéry – antineurotika: selektivně ovlivňují emocionální změny, bez současného
ovlivnění duševní koncentrace a výkonu;
d) bromidy: starší typ sedativ, dnes se již samostatně nepoužívají, jen v kombinovaných
přípravcích.
1.3.3 Antidepresiva
Antidepresiva jsou léčiva sloužící k léčbě depresivních poruch, které se řadí k velmi
častým onemocněním, ročně onemocní klinickou depresí okolo 5% obyvatel a to nezávisle
na věku. Častěji depresemi trpí ženy než muži a nejčastěji se objevují mezi 25. a 40. rokem
života. Depresivní poruchy jsou onemocnění spojená s poruchami nálady, ale ovlivněno je
též myšlení, chování a fyziologické fungování organizmu. Depresivní pacienti většinou
pociťují silnou únavu, vyčerpanost až malátnost, trpí pocity nedostatečnosti, méněcennosti,
beznaděje a viny a mají zpomalené myšlení. Intenzita obtíží většinou kolísá v průběhu dne.
Rizikovými faktory pro rozvoj deprese jsou období, kdy dochází k výraznějším změnám,
jako je puberta, narození potomka, odchod do důchodu, u žen je to zejména šestinedělí či
klimakterium. K dalším faktorům se řadí osamělost, chudoba či příslušnost k nějaké
minoritě.
Podle závažnosti rozlišujeme:
a) Mírnou depresi – postižený je schopen fungovat v každodenním životě, jen je pro něj vše
složitější, věci ho netěší, vyhýbá se přátelům a uzavírá se do sebe. Léčba bývá většinou
ambulantní.
b) Středně těžkou depresi – nemocný zvládá jen s velkými obtížemi každodenní běžné
činnosti, není schopen pracovat, má pocit vyčerpání, má porušeno soustředění, zpomalené
myšlení, nemá o nic a nikoho zájem. Nemocný bývá v pracovní neschopnosti, většinou je
léčba ambulantní či probíhá v denním sanatoriu, hospitalizace je nutná u pacientů se
sebevražednými sklony.
c) Těžkou depresi – pacient se o sebe není schopný sám postarat, dost často tráví veškerý
čas pouze v posteli. Trpí silnými poruchami nálady, silně je ovlivněno myšlení i pohyb. Dost
často se objevují sklony k sebevraždě. Léčba probíhá vždy za hospitalizace.
Antidepresiva jsou většinou amfifilní molekuly, které mají za fyziologických podmínek
kladný náboj, mají tak možnost se vázat jak ke specifickým proteinovým vazebným místům,
tak se mohou akumulovat v lipidové dvojvrstvě. Po vazbě do lipidové dvojvrstvy ztrácejí
antidepresiva snadno svůj kladný náboj a akumulují se v hydrofobním vnitřku membrány,
snadno též mohou projít na vnitřní stranu membrány, kde opět získávají kladný náboj a
mohou tak na vnitřní straně membrány interagovat s proteiny či záporně nabitými fosfolipidy
(např. s fosfatidylserinem nebo fosfatidylinositolem). Po uvolnění do nitrobuněčného
prostředí mohou ovlivňovat procesy v cytozolu, organelách nebo buněčném jádře.
Depresivní poruchy jsou spojovány s poklesem noradrenalinu, dopaminu a také serotoninu
na synapsích limbického systému, což má za následek zvyšující se množství a senzitivita
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 46 z 99
receptorů na postsynaptické membráně (up regulace). Antidepresiva upravují deficit i
hypersenzitivitu receptorů - umožňují lepší přenos vzruchu v neurotransmiterových
systémech mozku tím, že zvyšují dostupnost chemických přenašečů na nervových
zakončeních. Podle mechanizmu účinku se rozlišují dvě základní skupiny antidepresiv:
a) Inhibitory monoaminooxidázy (MAO) někdy též označované jako thymoeretika, které
působí intracelulárně, kdy brání degradaci neurotransmiterů uvnitř buňky, což vede k jejich
zvýšené sekreci do štěrbiny a k down regulaci hypersenzitivních adrenergních a
serotoninových receptorů. Příkladem MAO inhibitorů jsou moklobemid, brofaromin a
toloxaton.
b) Inhibitory zpětného vychytávání neurotransmitérů jinak označované též jako
thymoleptika inhibují zpětné vychytávání (reuptake) noradrenalinu, dopaminu a serotoninu
ze synaptické štěrbiny do presynaptického zakončení, což vede ke zvýšení koncentrace
mediátoru v synaptické štěrbině a postupnému snižování počtu i hypersenzitivity receptorů.
Dnes již existují 4 generace thymoleptik:
I. generace: tzv. tricyklická antidepresiva – např. nortriptylin, norimipramin, dosulepin,
amitriptylin, imipramin a klomipramin;
II. generace: je k nim lepší snášenlivost než u 1. generace, mají silnější účinek a nejsou
kardiotoxické – např. maprotilin, mianserin, trazodon, viloxazin;
III. generace:antidepresiva se selektivní inhibicí zpětného vychytávání serotoninu jsou dnes
velmi často léky volby u depresí, slouží k dlouhodobému podávání – např. maprotilin,
mianserin, trazodon, viloxazin;
IV. generace: antidepresiva se selektivní inhibicí zpětného vychytávání noradrenalinu – např.
reboxetin, venlafaxin.
1.3.4 Anxiolytika
Anxiolytika, dříve též označovaná jako „malé trankvilizéry“, jsou léčiva využívaná při
léčbě patologických úzkostí, které jsou velmi rozšířené a někdy v průběhu života postihnou
asi 15 % populace. Úzkost je nepříjemný emoční stav, který může dosahovat různé
intenzity od mírného neklidu až po stav paniky a trvat různě dlouhou dobu od několika
sekund až po týdny, případně měsíce. Patologické úzkosti se mohou vyskytovat u pacientů
s depresivní poruchou či jiným psychickým onemocněním nebo samostatně, vyvolány
mohou být jiným somatickým onemocněním (infarkt myokardu, neurologická onemocnění,
metabolické poruchy), požitím některých léčiv (např. psychostimulancií, sympatomimetik či
dopaminergních látek) nebo naopak po vysazení některých farmak (tlumivých látek –
benzodiazepiny, barbituráty, etanol). Je možné rozlišit několik druhů úzkostných poruch:
- generalizovaná úzkostná porucha,
- fobická úzkostná porucha,
- sociální úzkostná porucha,
- panická porucha,
- obsedantně-kompulzivní porucha,
- smíšená úzkostně-depresivní porucha,
- posttraumatická stresová porucha.
Anxiolytika pozitivně ovlivňují afektivitu – odstraňují strach, napětí a úzkost a současně
způsobují útlum (sedativní až hypnotické účinky) a myorelaxaci. Na vzniku/regulaci úzkosti
se podílejí hlavně tři neuromediátorové systémy:
I. GABAergní systém v limbickém systému, mozkové kůře a hippokampu, tedy v systémech,
které jsou spjaty s emocemi a celkovou aktivací mozkové kůry.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 47 z 99
Kyselina γ-aminomáselná (GABA) prostřednictvím GABA receptorů zvyšuje
transmembránový prostup chloridových iontů do buňky a působí jako inhibiční
neurotransmiter. Hlavní skupinou užívaných anxiolytik, které ovlivňují GABA receptory a to
mechanizmem alosterické aktivace jsou benzodiazepiny. Mezi nejčastěji používané
benzodiazepiny řadíme:
a) alprazolam s vysokou specificitou účinku a s minimálním sedativním účinkem,
b) bromazepam s dobrým antidepresivním účinkem,
c) diazepam se silným anxiolytickým účinkem, ale i hypnotickým a myorelaxačním účinkem,
d) oxazepam se slabými hypnotickými účinky a minimálními vedlejšími účinky.
Hlavní nevýhodou podávání benzodiazepinů je postupný rozvoj tolerance a závislosti.
Délka jejich podávání by neměla být delší než 4–6 týdnů a dávky by se měly snižovat
postupně. Účinné jsou hlavně při léčbě generalizovaných úzkostných poruch a akutních
stavů panické poruchy.
II. Noradrenergní systém v hypotalamu a amygdale, s jeho aktivací jsou spojeny úzkostné
stavy a stres. Jako účinné se jeví zablokování výdeje noradrenalinu a to prostřednictvím
α2-adrenergních agonistů.
III. Serotonergní systém – ovlivněním serotoninových receptorů (serotonin: 5hydroxytryptamin,
5-HT), jeho úloha při úzkostných poruchách nebyla ještě zcela
objasněna. Předpokládá se, že úzkostné stavy jsou projevem nadbytku serotoninu.
Experimenty ukazují, že účinná v potlačení úzkostí je stimulace receptoru 5-HT1A. V léčbě
úzkostí se úspěšně využívá buspiron, látka působící jako parciální agonista 5-HT1A
receptoru.
1.3.5 Antimanika
Antimanika neboli dysforika dnes nejčastěji obecnější název tymoprofylaktika jsou látky,
které v pozitivním slova smyslu ovlivňují nestabilitu nálady a emoční výkyvy. Upravují
manické nálady a mohou dokonce až navozovat stav podobný depresi. K léčbě mánie se
využívají soli lithia, valproát sodný nebo karbamazepin.
1.3.6 Kognitiva a nootropní látky
Kognitiva, kognitivní posilovače nebo též „antiamnestické látky“ a nootropní látky,
nootropika či neuroanabolika jsou látky, které stimulují duševní funkce, zlepšují vnímání,
soustředění, učení a paměť. Zlepšují průtok krve mozkem - zlepšují metabolizmus a
okysličení mozkových buněk. Podávají se po úrazech mozku a cévních příhodách
(nootropika) nebo dlouhodobě při demencích, hlavně u Alzheimera (kognitiva). Chemicky
se jedná o nestejnorodou skupinu látek s různými mechanizmy působení.
K používaným kognitivním látkám se řadí:
- cholinomimetika a inhibitory acetylcholinesterázy – takrin, rivastigmin, donepezil,
galantamin;
- neuropeptidy;
- riluzol, který inhibuje uvolňování glutamátu a má neuroprotektivní účinky.
K používaným nootropním látkám se řadí:
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 48 z 99
- piracetam, což je cyklický derivát GABA, který snadno proniká do CNS, kde zvyšuje
metabolizmus glukózy, dále snižuje viskozitu krve a má spasmolytický účinek na cévy, čímž
zvětšuje průtok krve mozkem;
- pyritinol, který má podobnou strukturu i vlastnosti jako vitamin B6;
- meklofenoxat, který zvyšuje metabolizmus glukózy v mozku, má schopnost velmi rychle
pronikat do CNS.
1.3.7 Neuroleptika
Neuroleptika neboli antipsychotika nebo též tzv. velké trankvilizéry blokují různé typy
postsynaptických dopaminových, případně i serotoninových (5-HT) receptorů v CNS, čímž
snižují účinek dopaminu v mozku. Hlavní využití nacházejí především při léčbě
schizofrenie. Jejich podávání vede ke zklidnění nemocného, k úpravě jeho spánkového
režimu a ke zlepšení soustředění. Postupně dochází i k vymizení bludů a halucinací.
Neuroleptika rozdělujeme do dvou skupin – generací.
Neuroleptika 1. generace
Klasická neboli typická neuroleptika mají silný tlumivý účinek a závažné nežádoucí
účinky. Jejich působení je založeno na blokaci postsynaptických dopaminových receptorů
(převážně D2-receptorů). K nežádoucím účinkům se řadí vyvolání symptomů typických pro
Parkinsonovu nemoc (tremor, bradykineze, svalová rigidita), neschopnost v klidu postát či
sedět, mimovolní kontrakce svalů a mimovolní pohyby. Mezi klasická neuroleptika se řadí
např.: fenothiaziny (chlorpromazin, fluphenazin, thioridazin), butyrophenony (haloperidol,
droperidol), thioxantheny (chlorprotixen, thiothixen).
Neuroleptika 2. generace
Atypická neuroleptika nemají tak silné nežádoucí účinky jako neuroleptika 1. generace, i
když k jejich nežádoucím účinkům patří vyšší riziko rozvoje diabetu mellitu 2. typu,
hyperlipidémie, přibývání na váze, poruchy sexuálních funkcí, myokarditidy či katarakta.
Podle mechanizmu působení je můžeme dále rozdělit:
- MARTA (multi acting receptor targeted agents) – léčiva ovlivňující současně několik
rozlišných receptorů (např. klozapin, olanzapin);
- SDA (serotonin - dopamine antagonists) - léčiva ovlivňující serotoninové a dopaminové
receptory (např. risperidon, sertindol);
- selektivní D2/D3 antagonisté: např. sulpirid, amisulpirid;
- parciální dopaminergní antagonisté: např. aripiprazol.
1.3.8 Psychodysleptika
Psychodysleptika neboli psychedelika nebo též psychotomimetika jsou látky, které na
přechodnou dobu vyvolávají psychotické stavy. Tyto psychotické stavy jsou velmi podobné
těm, které způsobují některé psychózy. Psychodysleptika ovlivňují adrenergní,
dopaminergní, serotonergní, případně cholinergních synapse, čímž ovlivňují neurotransmisi
v mozku. Způsobují změny vědomí, vize, halucinace, pseudohalucinace, snové obrazy,
změny myšlení a nálad (od euforie po depresi), často vyvolávají paranoiu. Podle jejich
převládajícího účinku můžeme rozlišit:
- halucinogeny: působí hlavně halucinace;
- delirogeny: způsobují hlavně změny vědomí.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 49 z 99
Velmi často při jejich užívání vzniká na tyto látky závislost, jejich terapeutické využití je
minimální.
K psychodysleptikům řadíme amfetamin a jeho deriváty, což jsou látky stimulující
adrenergní receptory, které ve velkých dávkách vyvolávají nejen pocit euforie, ale též
psychotické symptomy. Do této skupiny léčiv patří též LSD (diethylamid kyseliny dlysergové)
a jeho deriváty (psilocybin, mezkalin, fencyklidin), což jsou látky ovlivňující
serotonergní i adrenergní receptory a mají významné psychotomimetické účinky, způsobují
změny v percepci – intenzivnější vnímání barev, zvuků a pachů, změny nálad a narušení
vnímání vlastního já. Někdy mohou též zapříčinit halucinace. Dalšími psychodysleptiky jsou
arylcyklohexylaminy (fencyklidin, ketamin), kanabinoidy (marihuana, hašiš) a
anticholinergika s centrálními účinky způsobující delirantní stavy s určitým stupněm
podráždění, ke kterým patří atropin a skopolamin.
1.4 Analgetika
Jako analgetika se označují látky, které s dostatečnou selektivitou snižují vnímání bolesti,
používají se tedy k dosažení úlevy od bolesti, k dosažení analgesie (tj. stav bez bolesti).
Podle definice Mezinárodní společnosti pro studium bolesti je bolest „nepříjemný smyslový
a emoční prožitek spojený se skutečným nebo potenciálním poškozením tkáně, nebo
popisovaný výrazy pro takové poškození“. Bolest vzniká převážně chemickou cestou
(serotonin, histamin, vazointestinální peptid, kininy) zprostředkovanou stimulací prakticky
všudypřítomných receptorů tzv. nociceptorů. Na mechanická podráždění reagují
mechanoreceptory a vzruch je pak dále veden prostřednictvím myelinizovaných vláken A.
Na mechanickou, chemickou i tepelnou stimulaci reagují polymodální nociceptory a
vznikající podněty jsou dále vedeny převážně nemyelinizovanými vlákny C. Impulsy
z nociceptorů se prostřednictvím vláken A a C dostávají do zadních rohů míšních, odkud
jsou dále přenášeny do thalamu a limbického systému, k čemuž slouží ascendentní dráhy:
a) Tractus spinothalamicus: vede ostrou, přesně lokalizovanou bolest, rychlý přenos
vzruchu do ventrální posterolaterální části thalamu;
b) Tractus spinoreticulothalamicus: přenáší spíše bolest tupou, především viscerální;
pomalý přenos vzruchu do retikulární formace a odtud do thalamu;
c) Tractus spinoparabrachioamygdalaris: přenos vzruchu do limbického systému;
d) Tractus spinoparabrachiohypothalamicus: přenos vzruchu do limbického systému.
Účinek analgetik může být zaměřen na ovlivnění procesů v CNS – takové látky se označují
jako analgetika - anodyna, převážně na periférii pak působí analgetika-antipyretika a
nesteroidní protizánětlivé látky.
1.4.1 Analgetika - anodyna
Ze šťávy, jež vytéká z naříznutých nezralých makovic Papaver somniferum, se získává
opium, přírodní zdroj mnoha alkaloidů jako je morfin, kodein či papaverin. Látky obsažené
v opiu mající účinky morfinu se nazývají opiáty, (polo)syntetické látky s účinky morfinu se
pak označují jako opioidy.
K důležitým anodynům tedy řadíme opiáty morfin a kodein a opioidy pethidin, fentanyl,
tramadol, buprenorphin, či butorphanol.
Morfin působí na CNS většinou inhibičně, dochází k nespecifickému útlumu CNS, který se
projevuje únavou až spánkem (sedace), působí analgeticky (silné analgetikum), dochází
k útlumu dechového centra v prodloužené míše (snižuje citlivost na pCO2), útlumu
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 50 z 99
vazomotorického centra, útlumu centra pro kašel, naopak dochází k dráždění zóny pro
zvracení v prodloužené míše. Dále ovlivňuje GIT (působí obstipačně - zácpa), močové
ústrojí (snížená exkrece moči), pohlavní ústrojí (nižší sexuální aktivita, snížená produkce
gonadotropinů), či vidění (zúžení zornic, snížení nitroočního tlaku). Účinek terapeutické
dávky morfinu trvá přibližně 4-5 hodin. Při pravidelném podávání se vyvíjí psychická
(později i fyzická) závislost na opětovném podávání morfinu a zároveň tolerance, je tedy
nutné neustále zvyšovat dávky pro dosažení stejného účinku.
1.4.2 Analgetika - antipyretika
Analgetika-antipyretika též označovaná jako neopioidní analgetika způsobují pokles
horečky a to útlumem termoregulačního centra v hypothalamu a především mají
analgetický účinek (účinek na periferní nervovou soustavu). Blokují produkci/uvolňování
prostaglandinů, které se uvolňují při poškození tkáně a následně stimulují nociceptory,
které přenášejí vzruch až do mozku a vyvolávají tak pocit bolesti.
Často se podávají v kombinaci s dalšími látkami jako např. kofein, kodein, či efedrin. Účinky
těchto látek se pak vzájemně potencují. Z chemického hlediska se jedná o různé skupiny
látek:
- deriváty anilinu – nejdůležitější a nejužívanější látkou je paracetamol;
- deriváty pyrazolonu – propyfenazon, metamizol – velmi silná analgetika u kterých je
nebezpečí, že dojde k útlumu krvetvorby.
1.4.3 Nesteroidní protizánětlivé látky
Nesteroidní protizánětlivé látky se díky svým účinkům označují též nesteroidní
antirevmatika a řadí se mezi nejpoužívanější farmaka vůbec. Mají antiflogistické
(protizánětlivé, působí hlavně u akutních zánětů), antipyretické (rychle a účinně snižují
horečku) a analgetické (účinek na periferní nervovou soustavu) účinky. Jejich hlavním
mechanizmem účinku je inhibice syntézy prostaglandinů, které slouží jako mediátory
zánětu a bolesti, a to díky inhibici cyklooxygenázy, která štěpí kyselinu arachidonovou na
prostaglandiny. Z chemického hlediska se jedná o různé skupiny látek, které ale mají
některé společné charakteristiky – musí obsahovat minimálně jednu kyselou skupinu a
minimálně jeden aromatický kruh či heterocyklus. Do této skupiny farmak se řadí:
- salicyláty – kyselina acetylsalicylová;
- pyrazolidindiony – fenylbutazon, oxyfenbutazon, febuzon – vysoká toxicita, upouští se od
jejich užívání;
- fenamáty – mefenamová kyselina, tolfenamová kyselina, flufenamová kyselina;
- fenaky – indometacin, sulindak, tolmentin, diklofenak;
- profeny – ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, ketoprofen, kyselina tiaprofenová;
- oxikamy – tenoxikam, piroxikam, meloxikam;
- koxiby – celekoxib, rofekoxib.
1.5 Antiparkinsonika
Antiparkinsonika jsou léčiva používaná k ovlivnění projevů Parkinsonovy nemoci,
neodstraňují sice příčiny onemocnění, ale mají pozitivní vliv na kvalitu života pacienta a
jeho zapojení do společnosti.
Parkinsonova choroba je progresivní neurodegenerativní onemocnění postihující přibližně
0,1 % populace. Častěji se objevuje u lidí starších 50 let, častěji u mužů než u žen. Jedná
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 51 z 99
se o neurologickou extrapyramidovou poruchu spojenou s degenerací dopaminergních
neuronů v bazálních gangliích. Onemocnění je provázeno zánikem neuronů, zbývající
neurony obsahují málo nebo žádný melanin a tak je zřejmá depigmentace v substantia
nigra pars compacta (dopaminergní jádro šedé hmoty). V neuronech a buňkách glie ve
specifických oblastech kůry mozkové a podkoří se ukládá protein α-synuklein,
Parkinsonovu chorobu tak řadíme mezi tzv. proteinopatie přesněji synukleinopatie.
Etiologie onemocnění není zcela objasněna, k faktorům, které ovlivňují vznik onemocnění,
patří genetické faktory, exotoxiny, endotoxiny a některá léčiva (neuroleptika).
Nejvýznamnějším biochemickým nálezem je snížení obsahu dopaminu v bazálních
gangliích. Deficit dopaminu je pak příčinou hlavních projevů Parkinsonovy nemoci. Příznaky
onemocnění se projeví, je-li vážně poškozeno cca 60-80 % dopaminových neuronů a/či
dopaminergní neutrotransmise poklesne přibližně o 25-50 %. K hlavním symptomům se
řadí tzv. tremor neboli klidový třes, svalová rigidita (ztuhlost) a hypokineze (potlačení
volního pohybu). Typická je šouravá chůze, pacienti se těžko rozcházejí, špatně náhle mění
směr nebo zastavují. Parkinsonova choroba je často provázena a komplikována
současným rozvojem kognitivních poruch až demence.
Léčba Parkinsonovy nemoci probíhá dlouhodobě a odpověď na léčbu obecně postupně
klesá, až téměř mizí. Využívají se dopaminergní léčiva, která mají vliv na rigiditu a
hypokinezi a anticholinergika ovlivňující hlavně tremor.
1.5.1 Dopaminergní léčiva
Levodopa (L-dopa)
Levodopa je prekurzorem dopaminu, který z ní vzniká uvolněním molekuly CO2. Podává
se v kombinaci s periferními inhibitory dopa-dekarboxylázy (benserazid, karbidopa), které
umožňují lepší průnik L-dopy do mozku a spolu s inhibitory katechol-O-methyltransferázy
(COMT; např.: entakapon, tolcapon).
Agonisté dopaminergních receptorů
Jsou to agonisté dopaminových D2 a D3 receptorů. Mají delší poločas než levodopa.
Agonisty dopaminergních receptorů můžeme rozdělit na ergotaminové deriváty
(polysyntetické deriváty námelového alkaloidu ergotamin) a neergotaminové deriváty.
Skupina ergotaminových dopaminových agonistů zahrnuje následující látky: bromokriptin,
kabergolin, dihydroergokryptin, lisurid a pergolid. Při jejich dlouhodobém podávání
způsobují fibrotické reakce a to především v plicích, retroperitoneu, perikardu či na
srdečních chlopních. Mezi neergotaminové deriváty řadíme: pramipexol, ropinirol, rotigotin,
apomorfin.
Inhibitory monoamin oxidázy B (MAO-B)
Inhibitory MAO-B zvyšují a prodlužují účinek L-dopy a zvyšují dostupnost dopaminu.
K takovýmto látkám řadíme například selegilin či rasagilin.
1.5.2 Anticholinergika
Patří k prvním lékům využívaným při léčbě Parkinsonovy nemoci, potlačují především
tremor, mnohem menší vliv mají na rigiditu či hypokinezi. Využívají se hlavně
anticholinergika s dobrým průnikem do CNS, jako např.: benzatropin, biperiden,
trihexyfenidyl. K nežádoucím účinkům při léčbě anticholinergiky se řadí tachykardie, zácpa,
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 52 z 99
sucho v ústech, poruchy mikce a u starších pacientů zmatenost. Další nevýhodou je jejich
negativní vliv na rozvoj demence.
1.6 Antimigrenózní látky
Antimigrenózní látky neboli antimigrenika jsou léčiva určená k léčení záchvatů migrény,
což je chronické neurovaskulární onemocnění charakterizované unilaterální bolestí hlavy,
která bývá doprovázena ještě dalšími vizuálními (fotofobie) a GIT (nevolnost, zvracení)
příznaky. Bolesti hlavy trvají od 2 do 72 hodin a je možné rozlišit 4 fáze migrény.
I. Prodrom
Fáze předcházející vlastní migréně, projevuje se obvykle změnou nálady, neklidem,
nervozitou, únavou, depresí, podrážděností, či nechutenstvím.
II. Aura
Tato fáze je přítomna jen asi u 20 % pacientů s migrénou, je charakterizována abnormální
funkcí některého smyslového orgánu a vymizí s nástupem bolestí hlavy. Objevují se např.
poruchy zorného pole, rozmazané vidění, blikající světla, černé skvrny, poruchy čichu a
sluchu.
III. Vlastní bolest hlavy
Silné většinou pulsující jednostranné bolesti hlavy, často lokalizované v okolí oka. Dále
se objevuje abnormální citlivost na zrakové, zvukové, případně čichové i dotykové podněty.
Silnější migrény bývají doprovázeny nevolností a zvracením.
IV. Postdrom
Postupné odeznívání bolestí hlavy a zotavování. Zůstává únava a nechutenství.
Předpokládá se, že migrény vznikají v důsledku kombinace environmentálních a
genetických faktorů. Spouštěcím faktorem migrény může být únava, stres, náhlá změna
klimatu, hluk, nedostatek spánku, dietní opatření, alkoholické nápoje či hormonální změny.
Během migrény dojde nejdříve k regionálnímu poklesu mozkového prokrvení, následované
vazodilatací (rozšířením cév) a uvolněním tzv. vazoaktivních aminů, které způsobují bolest
hlavy a další rozšíření cév.
Nejčastěji se záchvaty vyskytují mezi 25. a 45. rokem života, i když první záchvaty se
obvykle objevují již v dětství. S přibývajícím věkem potom frekvence záchvatů klesá a po 60
postupně vymizí. Toto onemocnění postihuje mnohem častěji ženy (cca 20 % populace)
než muže (cca 6 % populace).
Léčba migrény se liší podle závažnosti (intenzity) a frekvence migrenózních záchvatů. Je
nutno rozlišit mezi léčbou akutní ataky migrény a profylaktickou léčbou, tedy preventivní
léčbou, která má zabránit vzniku migrén.
Konvenční – klasický způsob léčby migrény upřednostňuje nejprve perorální léčbu
analgetiky, pokud ta nefunguje, tak zkouší parenterální léčbu analgetiky či antiflogisiky,
teprve při neúspěšnosti této léčby se nasazují specifická antimigrenika- agonisté serotoninu
5-HT1B/D.
Při stratifikovaném postupu léčby se pacienti na základě standardizovaného postupu (např.
dotazníkem MIDAS, Migraine disability assessment programme, Lipton a Stewart 1994)
rozřadí podle závažnosti onemocnění do několika kategorií s adekvátní léčbou. Rozlišuje
se lehká, střední a těžká ataka migrény.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 53 z 99
1.6.1 Lehká ataka migrény
Migréna, která nemocnému umožňuje pokračovat v práci, či ve společenských a rodinných
aktivitách. K její léčbě se v první fázi využívají analgetika-antipyretika obsahující kyselinu
acetylsalicylovou, paracetamol, či metamizol. Často se spolu s nimi podávají prokinetika
(metoclopramid, domperidon, thiethylperazin) a to ke zlepšení absorpce podávaných léků a
omezení nevolností a zvracení. Na trhu jsou i kombinované přípravky – analgetikum +
prokinetikum. Další možností je terapie s pomocí nesteroidních protizánětlivých látek
(antiflogistik) – Ibuprofen, Diclofenac, Indometacin, Naproxen.
1.6.2 Střední ataka migrény
Jde o migrény omezující pracovní schopnosti a schopnost domácích a společenských
aktivit. Při jejich léčbě je první variantou aplikace nesteroidních protizánětlivých látek, které
preferenčně aplikujeme rektálně, intramuskulárně či intravenózně. Další variantou je
podávání tzv. ergotaminů – ergotamin, dihydroergatim a to buďto samostatně či
v kombinaci s kofeinem. Alternativou k nespecifické léčbě je podávání antimigrenik tzv.
triptanů – naratriptan, sumatriptan.
1.6.3 Těžká ataka migrény
Takový záchvat migrény, který znemožňuje jakoukoliv pracovní, společenskou či domácí
činnost. Zde jsou lékem první volby triptany tedy selektivní agonisté receptorů 5-HT1B/D.
V těchto případech k využívaným triptanům řadíme sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan či
eletriptan. Sumatriptan působí selektivní vazokonstrikci kraniálních cév a to v periferní
oblasti, inhibuje uvolnění neuropeptidů a tím tlumí proces "neurogenního" zánětu cévní
stěny. Naratriptan a Zolitriptan účinkuje nejen periferně, ale i centrálně.
1.7 Antiepileptika
Antiepileptika, tímto názvem jsou označovány léčivé přípravky používané k léčbě
epilepsie, což je chronické záchvatovité onemocnění, při kterém v mozku vznikají
patologické elektrické výboje, dochází k poruchám vědomí a rozličným motorickým (svalové
křeče nebo naopak ztráta svalového napětí tj. atonie), senzorickým (porucha čití tj.
parestezie, audiovizuální halucinace), vegetativním (změna reakce zornic, závrať,
nevolnost, zvracení) a psychickým změnám (pláč, smích, aj.). Dřívější název pro toto
onemocnění byl „padoucnice“ a to podle nápadného pádu s křečemi. Epilepsií je postiženo
přibližně 0,5-1 % populace a u cca 75 % pacientů se onemocnění projeví do 18. roku
života.
Epileptické záchvaty je možné podle jejich průběhu rozdělit na několik typů.
I. Parciální záchvaty:
- prosté (jednoduché) – zachované vědomí, projeví se např. krátkodobými křečemi
končetin;
- komplexní – alterované vědomí (změněné stavy vědomí), např. psychomotorické
záchvaty;
- sekundárně generalizované.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 54 z 99
II. Generalizované záchvaty:
- Grand mal – nejdramatičtější typ záchvatu, nemocný najednou ztratí vědomí, spadne a
následují tónicko-klonické křeče (napnutí a prudké záškuby velkého počtu svalů v celém
těle), po skončení křečí pacient nabude vědomí, ale je zmatený a na dobu záchvatu má
úplnou amnézii;
- Petit mal – absence – náhlá porucha vědomí trvající několik sekund, většinou bez křečí a
pádu, člověk se zastaví uprostřed prováděné činnosti, na dobu záchvatu má amnézie, po
skončení záchvatu pokračuje v předcházející činnosti; až 100 záchvatů/den;
- Status epilepticus – extrémně dlouho (více jak 5 min.) trvající epileptický záchvat
(tonicko-klonické křeče) – sled na sebe navazujících záchvatů aniž by pacient mezi nimi
nabyl vědomí – život ohrožující stav, mortalita cca 10 %.
Cílem léčby epilepsie je potlačení vzniku záchvatů, pokud možno trvalé nebo alespoň
dlouhodobé a zamezení relapsu (tedy obnovení záchvatů) a u dětí umožnění jejich dalšího
psychomotorického vývoje. U méně jak 10 % případů je možná chirurgická nebo
elektrostimulační léčba, ostatním zbývá farmakoterapie, která potlačuje příznaky,
neodstraňuje však příčinu epilepsie.
Existuje několik možných mechanizmů, prostřednictvím kterých antiepileptika účinkují mohou
přímo i nepřímo ovlivňovat sodíkové, kalciové či draslíkové kanály, mohou tlumit
excitační glutamátergní neurotransmisi či mohou potencovat inhibici postsynaptické
membrány (za kterou je odpovědna GABA) a tak mohou modifikovat excitabilitu neuronů a
zabránit rozvoji epileptických záchvatů. Podle toho, jestli dané antiepileptikum využívá
převážně či pouze jeden nebo má více slabších účinků rozlišujeme „úzkospektrá“ a
„širokospektrá“ antiepileptika.
Úzkospektrá antiepileptika jsou většinou účinná na parciální záchvaty, naopak některé typy
generalizovaných záchvatů mohou zhoršovat – takovýto stav označujeme za „paradoxní
agravaci záchvatů“.
Širokospektrá antiepileptika jsou většinou schopna potlačit jak parciální tak generalizované
záchvaty a k „paradoxní agravaci záchvatů“ dochází velmi zřídka. U některých druhů
antiepileptik není znám jejich přesný mechanizmus účinku
Podle toho, kdy byla daná antiepileptika zavedena do praxe, se dále dělí do 3. generací:
I. generace – tzv. klasická (před r. 1970): barbituráty, hydantoináty, sukcinimidy;
II. generace – tzv. standardní: karbamazepin, valproát, benzodiazepiny;
III. generace – tzv. nová (od r. 1982): gabapentin, vigabatrin, tiagabin, lamotrigin; topiramát,
felbamát, oxkarbamazepin, levetiracetam, eslicarbazepin, zonisamid.
1.8 Adrenergní systém - sympatotropní látky
Funkce sympatiku ovlivňují sympatotropní látky působením na adrenergní receptory. Podle
typu účinku rozlišujeme:
- látky napodobující (mimikující) účinky vyvolané podrážděním sympatiku (stimulující látky)
– mimetika (agonisté adrenoreceptorů, adrenergní látky),
- látky blokující podráždění sympatiku (někdy i účinky mimetik) – lytika (antagonisté
adrenoreceptorů, antiadrenergní látky).
1.8.1 Sympatomimetika
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 55 z 99
Sympatomimetika jsou adrenergní látky, které aktivují adrenoreceptory a napodobují tak
účinky podráždění sympatiku (tabulka 1.2). Agonisty adrenergních receptorů můžeme
rozdělit podle různých kritérií.
Podle afinity k jednotlivým typům adrenoreceptorů rozlišujeme látky s alfa (α1, α2) a beta
(β1, β2) účinky. Přirozené mediátory sympatiku (adrenalin, noradrenalin) jsou
neselektivními agonisty, protože ovlivňují všechny tkáňové adrenergní receptory, zatímco
některá syntetická sympatomimetika mohou působit selektivně, tj. pouze na jednotlivé
subtypy adrenergních receptorů.
Podle vztahu k postsynaptickým adrenoreceptorům rozlišujeme agonisty působící
přímo na receptory - přímá sympatomimetika a látky působící presynapticky –
sympatomimetika nepřímá, která ovlivňují množství přirozených neurotransmiterů v
synaptické štěrbině. Zvýšení koncentrace mediátorů může být způsobeno jedním
z následujících pochodů:
- jejich vyplavením ze zásobních vezikul (amfetaminy);
- inhibicí jejich zpětné absorpce - reuptaku (tricyklická antidepresiva, kokain);
- inhibicí jejich metabolizmu, zablokováním enzymatické aktivity monoaminooxidázy (MAO).
Tabulka 1.2: Základní účinky agonistů sympatiku a parasympatiku
orgán/tkáň/fun
kce
sympatikus – adrenergní
impulzy
parasympatikus – cholinergní
impulzy
R účinek R účinek
srdce:
frekvence
kontrakce
β1 pozitivně chronotropní
(tachykardie)
M2 negativně chronotropní
(bradykardie)
β1 pozitivně inotropní M2 negativně inotropní
krevní tlak β zvýšení M pokles
koronární cévy α vazokonstrikce M3 vazodilatace
β vazodilatace
oko:
zornice
nitrooční tlak
α1 mydriáza M3 mióza (kontrakce)
M pokles
metabolizmus β2 katabolizmus M anabolizmus
hladké svaly:
bronchy
močový
měchýř
děloha
žaludek
sfinktery (žal.)
střevní
svalstvo
β2 dilatace M3 kontrakce
α kontrakce M3 relaxace sfinkerů (svěračů)
β2 relaxace -------------
β atonie (pokles tonu) M3 zvýšení tonu
α kontrakce (zadržení
obsahu)
M3 relaxace
β relaxace M kontrakce (↑ peristaltiky)
R-receptor
Zdroj: autor
Základní účinky sympatomimetik na jednotlivé orgány
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 56 z 99
CNS: je ovlivněna nepřímo působícími sympatomimetiky s psychostimulačními (amfetamin,
efedrin), anorektickými nebo antidepresivními účinky; není ovlivněna katecholaminy, které
neprostupují hematoencefalickou bariérou.
Srdce: katecholaminy stimulací převážně β1 receptorů působí pozitivně chronotropně
(zvyšují frekvenci), inotropně (zvyšují sílu kontrakce) i dromotropně (zvyšují rychlost vedení
vzruchu).
Cévy: α sympatomimetika mají lokální vazokonstrikční účinky, β2 agonisté mají účinky
vazodilatační (zesilují periferní prokrvení).
Bronchy: agonisté β2 receptorů mají bronchodilatační účinky (orciprenalin).
Oko: stimulací α1receptorů jejich agonisty (fenylefrin) dochází k navození mydriázy.
GIT: α i β sympatomimetika tlumí střevní peristaltiku relaxací podélné svaloviny.
Děloha: stimulace β2 receptorů má tokolytický účinek (relaxace dělohy).
Toxické účinky sympatomimetik jsou podobné nadměrné stimulaci sympatiku a projevují se
především v CNS a kardiovaskulárním systému. Nežádoucí účinky se vyskytují častěji u
neselektivních agonistů, protože může dojít k ovlivnění funkce jiného, než původně
zamýšleného orgánu. S vyšší selektivitou léčiva klesá množství nežádoucích účinků.
Zanedbatelnou toxicitu na CNS mají katecholaminy, protože neprostupují
hematoencefalickou bariérou. Agonisté s centrálně stimulačním účinkem mohou navozovat
pocit strachu a úzkosti, neklid a nespavost.
Zvýšená stimulace α nebo β1 receptorů může mít velmi závažné nežádoucí účinky na
kardiovaskulární systém, může dojít k hypertenzi, výrazné vazokonstrikci, srdeční arytmii
nebo srdeční zástavě. Katecholaminy by pro výrazné riziko zesílení stimulačního účinku na
sympatický systém neměly být podávány současně s inhibitory MAO.
Základní přehled indikací sympatomimetik podává tabulka 1.3.
Tabulka1.3: Indikace sympatomimetik
Nežádoucí stav Ovlivněný orgán Receptor Léčivo Účinek
alergie anafylaktický
šok
neselektivní
adrenalin +
kortikoidy
bronchodilatační,
blokáda vyplavení
histaminu
obezita CNS
působí
nepřímo
amfetaminy anorektický
deprese CNS
působí
nepřímo
imipramin Inhibice MAO
oční zánět oko α1 fenylefrin mydriáza
glaukom oko α1
adrenalin,
fenylefrin
↓ nitrooční tlak
astma bronchiale bronchy β2
orciprenalin,
salbutamol
bronchodilatační
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 57 z 99
akutní srdeční
selhání
kardiovaskulární
systém
β1 dopamin
vazodilatace,
zvýšení srdečního
výdeje
hypotenze
kardiovaskulární
systém
α1 metaraminol vazokonstrikční
předčasný porod děloha β2 fenoterol tokolýza
Zdroj: autor
Terapeutické využití sympatomimetik závisí především na jejich selektivitě k adrenergním
receptorům. Absolutní selektivita ke konkrétnímu receptoru ovšem neexistuje - ve vysokých
koncentracích např. β2 selektivní mimetika stimulují rovněž β1 receptory a naopak.
Neselektivní přímá sympatomimetika:
Adrenalin je přirozeným neurotransmiterem sympatiku, který ovlivňuje adrenergní α i β
receptory, vyšší afinitu má však k β receptorům. Ve velmi nízkých dávkách stimuluje
především β-receptory (např. v cévách kosterních svalů má vazodilatační účinky
s následným poklesem krevního tlaku). Naopak vazokonstrikční účinek vyvolávají vyšší
koncentrace ovlivněním α receptorů. Terapeuticky se pro své vazokonstrikční účinky
používá jako přísada k lokálním anestetikům, nebo jako antialergikum, protože působí
bronchodilatačně a blokuje vyplavení histaminu ze žírných buněk.
Noradrenalin je stejně jako adrenalin přirozeným mediátorem, stimuluje hlavně α
adrenergní receptory, v myokardu ovlivňuje β1 receptory. Terapeuticky se používá jako
periferní analeptikum (látky povzbuzující životní funkce) a podobně jako adrenalin také jako
vazokonstrikční přísada k lokálním anestetikům.
Dopamin je prekurzorem adrenalinu a noradrenalinu, stimuluje periferní dopaminové (D1 a
D2) receptory a β receptory, ve vyšších dávkách i α1receptory. Používá se jako
kardiostimulans u akutních stavů po operacích srdce, nebo u kardiogenního šoku. Účinek
dopaminu závisí na dávce:
- malá dávka (1-2 μg/kg/min) stimuluje D1 a D2 receptory, což má za následek vazodilataci
v ledvinách a tím zvýšení renální perfuze;
- střední dávka (2-8 μg/kg/min) aktivací β1 receptorů v myokardu má pozitivně inotropní a
chronotropní efekt;
- vysoká dávka (nad 8 μg/kg/min) stimuluje α1 receptory a působí tak vazokonstrikčně.
Všechny neurotransmitery jsou podávány intravenózně, protože se v organizmu velmi
rychle rozkládají.
α1 - agonisté:
Fenylefrin je hlavním syntetickým sympatomimetikem s dlouhotrvajícím účinkem. Má silné
vazokonstrikční účinky, zvyšuje krevní tlak. Lokálně se používá jako mydriatikum a
k dekongesci (snížení či odstranění zduření a překrvení) sliznic.
Metoxamin podobně jako fenylefrin zvyšuje krevní tlak a vyvolává reflexní (funkční)
bradykardii (zpomalení srdeční frekvence).
Nafazolin je pro svoje výrazné lokální vazokonstrikční účinky na sliznici užíván k
dekongesci nosní sliznice. Při opakovaném podávání dochází k reaktivní hyperémii
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 58 z 99
(překrvení - kongesce), proto by se neměl užívat déle než týden; emulze je šetrnější než
roztok.
α2 - agonisté:
Klonidin je syntetická látka s převažujícím α2 účinkem vyvolávajícím hypotenzi.
Terapeuticky se používá jako antihypertenzivum.
α-metyldopa se podobně jako klonidin používá při léčení hypertenze.
Podobné účinky jako klonidin mají také: guanfacin, guanabenz nebo tramazolin.
β1 - agonisté:
Ve středních dávkách ovlivňuje β1 receptory dopamin (viz výše) s pozitivně ionotropními
účinky.
Dobutamin je derivátem dopaminu, s převažující afinitou k β1 adrenergním receptorům
(periferní dopaminové receptory neovlivňuje). Má silně pozitivní ionotropní účinky, podává
se intravenózně např. u kardiogenního šoku nebo po operacích srdce.
Silné kardiostimulační účinky má prenalterol.
β2 - agonisté:
Fenoterol je selektivní β2 – adrenomimetikum s bronchodilatačním a tokolytickým účinkem.
Je to látka s vysokou biologickou dostupností, lze proto podávat i perorálně. Jako
tokolytikum se používá při předčasných kontrakcích (prevence předčasného porodu) nebo
u příliš silných porodních kontrakcí. Jeho bronchodilatačního efektu se využívá při léčbě
akutního záchvatu astmatu, vhodné je inhalační podání.
Salbutamol je syntetická látka s převážně bronchodilatačními účinky, indikován je u
astmatiků, podává se většinou inhalačně.
Nepřímá sympatomimetika:
a) Farmaka uvolňující katecholaminy: tzv. budivé aminy (amfetamin, metamfetamin),
efedrin - mají kombinované periferní a centrální účinky (procházejí přes
hematoencefalitickou bariéru):
- periferně nepřímo ovlivňují α i β adrenoreceptory tím, že uvolňují neurotransmitery ze
zásobních vezikul, mají pozitivně ionotropní a vazokonstrikční účinek;
- jejich centrálně stimulační účinky mají převážně psychostimualční efekt (omezení
spavosti, únavy, zvyšují psychomotorickou aktivitu - doping), deriváty s oslabenými
psychostimulačními účinky se používají jako anorektika (snižují chuť k jídlu stimulací centra
pro potravu v hypotalamu).
b) Farmaka blokující zpětný příjem katecholaminů do neuronu (inhibitory reuptaku) mají
psychostimulační účinek a terapeuticky se používají jako antidepresiva: tricyklická
antidepresiva – imipramin, desipramin.
c) Farmaka ovlivňující hladinu katecholaminů inhibicí MAO se používají převážně jako
antidepresiva (imipramin), případně jako antiparkinsonika (selegilin).
1.8.2 Sympatolytika
Sympatolytika jsou adrenergní látky blokující adrenergní reakce, tedy činnost sympatiku.
Stejně jako sympatomimetika působí buď nepřímo (ovlivněním hladiny neurotransmiterů na
postgangliovém nervovém zakončení) či přímo na adrenergní receptory. Přímo působící
sympatolytika dále rozdělujeme podle toho, zda specificky blokují adrenergní α – receptory
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 59 z 99
nebo adrenergní β – receptory. Terapeuticky se využívají převážně přímo působící
sympatolytika (jako antihypertenziva).
Alfalytika (α-antagonisté adrenergních receptorů, α-blokátory)
Podle specifity se dělí na selektivní α1 lytika, selektivní α2 lytika a neselektivní α lytika,
podle délky trvání účinku můžeme α lytika rozdělit na reverzibilní (délka účinku odpovídá
rychlosti s jakou opouštějí receptor, většina α-lytik) a ireverzibilní (váží se na receptor velmi
pevnou kovalentní vazbou - dlouhodobý účinek, obnova aktivity tkání na sympatické stimuly
závisí na tvorbě nových receptorů, fenoxybenzamin).
Betalytika (β-antagonisté adrenergních receptorů, β-blokátory)
Podle selektivity k adrenergním receptorům a vnitřní aktivity rozlišujeme betalytika:
- neselektivní kompetitivní (s nulovou vnitřní aktivitou) antagonisty (blokují β1 i β2
receptory),
- selektivní kompetitivní antagonisty (primárně blokují β1 receptory – kardioselektivní),
- parciální agonisty adrenalinu s vnitřní sympatomimetickou aktivitou - VSA (ISA, intrinsic
sympathomimetic activity), tzv. dualisty β-mimetik.
Přehled terapeuticky využívaných přímých sympatolytik je uveden v tabulce 1.4.
Tabulka 1.4: Přímá sympatolytika
Léčivo Receptor Indikace Účinek Poznámka
prazosin α1 hypertenze antihypertenzní
působí
krátkodobě
terazosin α1 hypertenze antihypertenzní
působí
dlouhodobě
fentolamin neselektivní hypertenze antihypertenzní
ergotoxin
ergotamin
ergometrin
neselektivní migréna
uterotonický
vazokonstrikční
námelové
alkaloidy
atenolol
metoprolol
bisoprolol
β1 bez VSA hypertenze antihypertenzní
acetutol β1 s VSA hypertenze antihypertenzní
propranol
neselektivní
bez VSA
arytmie antiarytmický
metipranol
neselektivní
bez VSA
angina pectoris antiangiózní
snižuje srdeční
výkon a spotřebu
kyslíku
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 60 z 99
pindolol
neselektivní
s VSA
angina pectoris antiangiózní
uterotonický - zvyšující sílu kontrakcí děložního svalstva
Zdroj: autor
Nepřímá sympatolytika
Podle mechanizmu, kterým blokují adrenergní neurony, lze nepřímá sympatolytika rozdělit
na tři skupiny:
- látky zabraňující uvolnění neurotransmiterů z postgangliového zakončení sympatiku
(guanetidin – venodilatační účinky, hypotenzivum),
- látky vedoucí k poklesu hladiny neurotransmiterů v zásobních gangliích (reserpin –
hypotenzivum),
- falešné prekurzory, což jsou látky, které vedou k syntéze neplnohodnotného
neurotransmiteru (α-metyldopa – hypotenzivum).
Pro závažné nežádoucí účinky (ortostatická hypotenze, průjmy – guanetidin, deprese reserpin)
se dnes nepřímá sympatolytika užívají jen zřídka.
1.9 Cholinergní systém
Cholinergní systém ovlivňují agonisté či antagonisté muskarinových cholinergních
receptorů – receptorů M, a nikotinových cholinergních receptorů – receptorů N. Podtypem
nikotinových receptorů jsou receptory NNR (neuronální typ) vyskytující se v gangliích a
receptory NMR (muskulární typ) na nervosvalové ploténce, kde dochází k přenosu vzruchu
z motorického nervu na kosterní sval.
Cholinomimetika jsou látky stimulující (agonisté) všechny typy cholinergních receptorů,
cholinolytika jsou anticholinergní látky (antagonisté), které receptory pro acetylcholin
blokují. Látky označované jako ganglioplegika blokují NN receptory v gangliích, periferní
myorelaxancia blokují NM receptory na nervosvalové ploténce.
Funkce parasympatiku ovlivňují parasympatotropní látky působením na cholinergní
receptory M. Agonisté M receptorů se označují jako parasympatomimetika, jejich
antagonisté jako parasympatolytika.
1.9.1 Cholinomimetika a parasympatomimetika
Stimulací cholinergních receptorů cholinomimetika napodobují účinky podráždění
parasympatiku endogenním acetylcholinem (tabulka 1.2.). Muskarinové receptory jsou
spřaženy s G-proteinem a podle hlavní tkáňové lokalizace můžeme rozlišit tři podtypy M-
receptorů:
- neuronální M1-receptory, které se nacházejí především v CNS (zvyšují aktivitu
nervových buněk), periferních neuronech a žaludeční sliznici;
- kardiální M2-receptory lokalizované v srdci (snižují srdeční činnost) a hladkých svalech;
- M3-receptoty vyskytující se v exokrinních, slinných a jiných žlázách (zvyšují sekreci,
zrychlují pohyb).
Podobně jako u sympatiku rozlišujeme podle mechanizmu účinku přímo a nepřímo působící
parasympatomimetika, většina přímých parasympatomimetik působí neselektivně, ovlivňuje
rovněž receptory N a můžeme je proto označit jako cholinomimetika. Přímo působící
agonisté stimulují receptory přímo na cílových strukturách parasympatiku, nepřímo působící
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 61 z 99
parasympatomimetika inhibují enzym acetylcholinesterázu, čímž dochází k zablokování
metabolického rozkladu endogenního acetylcholinu a tím k jeho nadměrnému hromadění.
Nejčastější indikací cholinomimetik je glaukom, mezi nežádoucí účinky patří zvýšené
slinění (salivace), nauzea, zvracení.
Cholinomimetika, přímá parasympatomimetika
Acetylcholin je přirozený mediátor (neurotransmiter) parasympatiku. Působí na všech
místech, kde jsou přítomny receptory pro acetylcholin – na efektorech parasympatiku (Mreceptorech),
v gangliích (NN receptorech) i na nervosvalové ploténce (NM receptorech),
hematoencefalitickou bariérou ovšem prakticky neproniká, takže centrální účinky nemá.
Při nervovém podráždění je acetylcholin uvolňován z vezikul směrem k cholinergním
receptorům, rychle je rozkládán acetylcholinesterázou na acetát a cholin, který může být
opět použit pro syntézu acetylcholinu. Velmi rychlý metabolický rozklad acetylcholinu je
životně důležitý – při jeho nahromadění by docházelo k vysoké frekvenci cholinergních
impulzů, jejichž následkem by byly vážné projevy jako dramatický pokles krevního tlaku,
kolaps nebo bronchospazmus a dušení. Působení acetylcholinu je proto krátkodobé,
terapeuticky se dnes prakticky nepoužívá.
Karbachol, metacholin, betanechol - jsou syntetické deriváty acetylcholinu, odolné vůči
acetylcholinesteráze. Terapeuticky se dnes používá jen karbachol v očním lékařství pro
vyvolání miózy.
Pilokarpin je přirozený alkaloid, používá se ke snížení nitroočního tlaku u glaukomu.
Parasympatomimetika nepřímá
Jako inhibitory acetylcholinesterázy zvyšují hladinu endogenního acetylcholinu, mají tedy
účinky parasympatomimetické i cholinomimetické, působí neselektivně.
Podle délky trvání účinku rozlišujeme inhibitory acetylcholinesterázy: krátkodobé (dočasné)
- reverzibilní inhibitory (kompetitivní antagonisté) a dlouhodobé až trvalé - ireverzibilní
inhibitory.
Reverzibilní inhibitory
Mají podobnou chemickou strukturu jako acetylcholin (kvartérní amin), se kterým soutěží o
vazebná místa acetylcholinesterázy, jejich obsazením blokují rozklad acetylcholinu a
zesilují (prodlužují) tak jeho účinky. Terciární aminy jsou lipofilní, snadno pronikají přes
biologické membrány (včetně CNS a absorpce z GIT). Kvarterní aminy jsou naopak více
hydrofilní, proto je jejich účinek spolehlivější při parenterálním podání.
Neostigmin je syntetický inhibitor, který má v molekule kvartérní dusík a proto se špatně
resorbuje z trávicího traktu a prakticky neproniká do CNS. Působí tedy na periferii, kde
nejen nepřímo aktivuje M-receptory a N-receptory, ale také působí přímo na N-receptory
prostřednictvím kvartérní dusíkové báze. Používá se v terapii myasthenia gravis (zvyšuje
svalový tonus) nebo jako antidotum kompetitivně působících myorelaxancií.
Poznámka: myasthenia gravis je autoimunitní onemocnění charakterizované
postsynaptickou poruchou nervosvalového přenosu, projevuje se výraznou svalovou
slabostí.
Fysostigmin je přirozený alkaloid, který ve své molekule obsahuje terciární dusík. Na
rozdíl od neostigminu s kvartérním dusíkem v molekule, se snadno resorbuje a proniká
membránami, takže má i centrální účinky při kterých hrozí nežádoucí reakce. Terapeuticky
se používá převážně lokálně v očním lékařství jako miotikum a pro snížení nitroočního
tlaku.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 62 z 99
Pyridostigmin je indikován podobně jako neostigmin u myastenie gravis, působí však déle,
ale slaběji. Jeho účinků na hladké svalstvo vnitřních orgánů je využíváno při atonii (ztrátě
napětí tonu svalů) v oblasti GIT (ustává peristaltika) a močového měchýře.
Ireverzibilní inhibitory
Dlouhodobou inhibici acetylcholinesterázy způsobují organofosfáty, které se velmi pevně
vážou na esterové místo molekuly enzymu, čímž dochází k zablokování jeho funkce.
Organofosfáty jsou nepolární látky výborně prostupující membránami a tedy i do CNS,
proto může velmi rychle dojít k intoxikaci, terapeuticky se dnes již nevyužívají, mají
převážně toxikologický význam (např. při intoxikaci insekticidy, bojovými plyny).
1.9.2 Parasympatolytika
Jsou to antimuskarinové látky blokující účinky acetylcholinu na M-receptorech. Jako
kompetitivní antagonisté mají minimální vnitřní aktivitu a vysokou afinitu k muskarinovým
receptorům. Pokud mají ve své molekule terciální dusík, snadno se resorbují a pronikají
membránami. Parasympatolytika mají poměrně širokou indikační oblast: působí na žlázy,
oko, srdce, hladké svalstvo i na CNS. Již v nízkých dávkách tlumí sekreci slinných a
potních žláz; vyšší dávky vyvolávají mydriázu, tachykardii, spasmolyticky působí v trávicím
ústrojí a močových cestách; ve vysokých dávkách mají antiparkinsonický efekt a při
otravách inhibitory acetylcholinesterázy působí jako antagonisté parasympatomimetik
(atropin). Hlavními představiteli jsou alkaloidy lilkovitých rostlin – atropin a skopolamin.
Indikací atropinu může být například prevence vagového reflexu (bradykardie,
bronchospazmu) nebo zvýšené salivace, podává se rovněž jako premedikace před
celkovou anestézií.
Některé významné účinky a přehled látek ovlivňujících periferní nervovou soustavu podává
tabulka 1.5.
Tabulka 1.5: Účinky a přehled látek ovlivňujících periferní nervovou soustavu
orgán/tkáň
funkce
receptor agonista
(mimetikum)
účinek antagonist
a (lytikum)
účinek
sympatikus
cévy α, β katecholamin
y
vazokonstrikc
e
cévy α1 fenylefrin vazokonstrikc
e
krevní tlak α1 fenylefrin zvýšení prazosin snížení
krevní tlak α2 klonidin snížení
oko α1 fenylefrin mydriáza
bronchy β2 > β1 salbutamol bronchodilatac
e
bronchy β2 > β1 fenoterol bronchodilatac
e
děloha β2 > β1 feneterol tokolýza
srdce β1 dobutamin kardiostimulac
e
KVO neselektiv
ní
propranolo
l
antihypertenz
ní
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 63 z 99
KVO neselektiv
ní
fentolamin antihypertenz
ní
KVO β1 metoprolol antihypertenz
ní
parasympatikus
oko M karbachol
pilokarpin
snížení
nitroočního
tlaku
oko nepřímý
agonista
fysostigmin snížení
nitroočního
tlaku
nervosvalov
ý
přenos
nepřímý
agonista
neostigmin zvyšuje
svalový tonus
oko M atropin mydriatický
GIT M skopolami
n
antiemetický
Zdroj: autor
2 Kardiovaskulární systém
Kardiovaskulární systém je tvořen srdcem a cévami, k léčbě a kompenzaci jeho poruch
(srdeční selhání, hypertenze) se používá několik skupin léčiv. Srdeční činnost ovlivňují látky
kardiotropní (antiarytmika, kardiotonika, antianginóza) cévy a krevní tlak antihypertenziva
(vazodilatancia, diuretika), blokátory kalciových kanálů mají účinek jak na srdce (jako
antiarytmika) tak na cévy a krevní tlak (jako vazodilatancia).
Příčinou srdečně-cévních onemocnění může být i ateroskleróza, na jejímž rozvoji se podílí
vysoké hladiny krevních lipidů, proto lze ze širšího pohledu mezi látky používané k léčbě
kardiovaskulárních onemocnění zahrnout i hypolipidemika.
2.1 Kardiotonika
Kardiotonika představují skupinu léčiv, které zvyšují srdeční výdej zvýšením síly srdeční
kontrakce, tj. jde o skupinu léčiv s pozitivně inotropním účinkem. Nejdéle známou skupinou
kardiotonik jsou digitalisová kardiotonika označovaná jako srdeční glykosidy. Účinky
kardiotonik vykazují i některé inhibitory fosfodiesterázy a -sympatomimetika (viz kapitola
1.8).
2.1.1 Srdeční glykosidy
Skupina léčiv rostlinného původu, jejichž účinky byly známy již před cca 3000 lety v Egyptě.
Glykosidy se řadí ke steroidním látkám obsahujícím laktonový kruh a izolují se z Digitalis
purpurea a lanata (náprstník červený a vlnatý), ze semen keřů Strophantus a z listů
Helleborus niger (čemeřice), Adonis vernalis (hlaváček jarní), Convallaria maialis
(konvalinka), aj.
Mechanizmus účinku srdečních glykosidů spočívá v inhibici Na+/K+ ATPázy, vzestup
intracelulární koncentrace sodíku následně zvyšuje vzestup koncentrace vápníku, který
zesiluje intenzitu stahu a působí vzestup minutového srdečního výdeje. Kromě pozitivně
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 64 z 99
inotropního účinku vykazují též negativně chronotropní (zpomalují frekvenci) a dromotropní
(zpomalují šíření vzruchu) efekt. V důsledku vzestupu intracelulární koncentrace vápníku se
zvyšuje prostupnost membrány pro draslík, což vede ke zkrácení délky akčního potenciálu
a zvýšení rychlosti spontánní diastolické depolarizace.
V současnosti je hlavní indikací srdečních glykosidů fibrilace síní se známkami srdeční
insuficience. Pro antiarytmický účinek se využívají u supraventrikulárních tachykardií.
Zástupci: digoxin, methyldigoxin, digitoxin, ouabain (strofantin).
2.1.2 Inhibitory fosfodiesterázy
Inhibitory fosfodiesterázy inhibují enzym cAMP-dependentní fosfodiesterázu, která je
zodpovědná za snižování koncentrace cAMP. Následkem útlumu fosfodiesterázy dochází k
vzestupu cAMP, což vede ke zvýšené kontraktilitě myokardu, vyšší srdeční frekvenci a
rychlosti vedení vzruchu, působí tedy positivně inotropně a chronotropně. Na periferii vedou
k vazodilataci, čímž napomáhají vzestupu minutového výdeje srdečního a redukují plicní
kapilární tlak.
Zástupci: amrinon, milrinon, piroximon.
2.2 Antiarytmika
Jako arytmie jsou označovány poruchy srdečního rytmu, které vznikají v důsledku
odlišného vytváření nebo vedení elektrických vzruchů/impulzů v srdci. Elektrické impulzy
normálně vznikají ve specializovaném převodním systému srdce v tzv. sinusovém uzlu,
který se nachází v pravé srdeční síni. Elektrický vzruch se dále šíří svalovinou obou síní do
síňokomorového uzlu, který je umístěn mezi oběma síněmi a slouží k regulovanému
převodu elektrického podráždění ze svaloviny síní přes tzv. Hisův svazek na svalovinu
komor. Zde elektrický vzruch způsobuje jejich koordinovaný stah. Srdce se normálně
stahuje asi 60-100krát za minutu. Normální srdeční rytmus se nazývá rytmus sinusový.
Při srdečních arytmiích bývá rytmus srdce abnormálně pomalý tzv. bradyarytmie nebo
naopak abnormálně rychlý tzv. tachyarytmie. U bradyarytmie může být buďto porušena
normální tvorba elektrických vzruchů v sinusovém uzlu, kdy srdce pracuje pomalu, nebo
jsou přítomny několikavteřinové výpady, nebo se jedná o poruchu vedení elektrických
vzruchů ze síní na komory. V případě tachyarytmie se buď stane místem tvorby rychlých
elektrických vzruchů (extrasystoly) jiná malá oblast svaloviny síní nebo komor, nebo dojde
k poruše normálního šíření elektrických vzruchů a ty krouží v síních po mnoha měnících se
okruzích (fibrilace síní).
V léčbě arytmií hrají důležitou úlohu:
- u bradyarytmií implantace kardiostimulátoru, který napodobuje normální činnost srdce a
v případě poruchy tvorby normálních vzruchů v srdci srdce stimuluje úměrně stupni zátěže,
- u tachyarytmií kardioverze, defibrilace a katetrizační a chirurgické ablace, při kterých
dochází s pomocí vysokofrekvenčního proudu k „spálení“ místa zodpovědného za vznik
arytmií.
Z farmakologického hlediska se k léčbě arytmie využívají 4 skupiny léčiv – antiarytmik a
řadí se do 4 tříd podle jejich vlivu na membránový akční potenciál:
I. blokátory Na+ kanálů
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 65 z 99
II. blokátory -receptorů,
III. blokátory K+ kanálů,
IV. blokátory Ca2+ kanálů.
2.2.1 Antiarytmika I třídy - blokátory Na+ kanálů
Blokáda rychlých sodíkových kanálů, které určují rychlost depolarizace membrány
během akčního potenciálu, se využívá především v léčbě tachyarytmií. Podle způsobu
ovlivnění akčního potenciálu se rozlišují tři podskupiny, kdy v dnešní době se využívají již
pouze léčiva ze skupiny I.C.
A. prodlužují dobu akčního potenciálu, snižují rychlost repolarizace a zpomalují tak vedení
vzruchu: chinidin, prokainamid, disopyramid, ajmalin
B. malý vliv na dobu akčního potenciálu, zvyšují rychlost repolarizace: lidokain, mezokain,
mexiletin, fenytoin
C. prodlužují dobu akčního potenciálu, rychlost repolarizace není výrazně ovlivněna:
propafenon, enkainid, flecainid.
2.2.2 Antiarytmika III třídy - blokátory K+ kanálů
Blokáda draslíkových kanálů má za následek prodlužení akčního potenciálu a útlum
působení sympatiku. Výrazně je zpomalena repolarizace. Blokátory draslíkových kanálů se
užívají hlavně při fibrilaci síní a komorové tachykardii. Hlavním zástupcem je amiodaron.
K dalším léčivům této skupiny se řadí: sotalol, dofetilid, ibutilid.
2.3 Antianginózní léčiva
Jednou z forem tzv. ischemické choroby srdeční (onemocnění koronárních tepen) je
Angina pectoris, při které je omezené zásobování srdečního svalu okysličenou krví. Velmi
často je příčinou ateroskleróza koronárních tepen, které jsou tak výrazně zúženy
sklerotickými pláty a neumožňují dostatečný průtok krve. Příčina nedostatečného zásobení
srdce kyslíkem však může být i jiná jako např. zúžení aortální chlopně, či výrazné zbytnění
srdce při hypertrofické kardiomyopatii.
Angina pectoris se většinou projevuje tlakovou až svíravou bolestí za hrudní kostí, střílející
do spodní čelisti, levého ramene nebo až na vnitřní stranu levé paže. Potíže se
charakteristicky objevují při tělesné zátěži, zejména v chladu a mizí obvykle během
několika minut po přerušení zátěže.
Proces léčby anginy pectoris zahrnuje kombinaci režimových opatření, farmakoterapie
k potlačení rozvoje aterosklerózy a farmakoterapie k zmírnění nebo odstranění potíží
daných anginou pectoris. Další možností je chirurgická léčba (aortokoronární bypass) či
koronární angioplastika.
Z režimových opatření je zásadním zákaz kouření, doporučuje se přiměřená fyzická aktivita
se zapojením více svalových skupin (rychlá chůze, klus, jízda na kole, plavání, běh na
lyžích, trenažéry) a úprava jídelníčku s omezením stravy s vysokým obsahem nasycených
mastných kyselin.
Při léčbě anginy pectoris se využívají léky k potlačení rozvoje aterosklerózy, jako jsou léky
snižující hladinu cholesterolu (statiny) nebo triacylglycerolů (fibráty), léčiva preventivně
ředící krev a snižující shlukování krevních destiček (antikoagulační terapie – heparin,
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 66 z 99
warfarin, aspirin, plavix) a léčiva zlepšující projevy anginy pectoris – tj. odstranění
nepoměru mezi potřebou a dodávkou kyslíku – antianginózní léčiva.
Jako antianginózní léčiva se využívají:
- organické nitráty,
- antagonisté vápenatých kanálů,
- adrenergní blokátory.
2.3.1 Organické nitráty
V buňkách se z molekul nitrovazodilatátorů uvolňuje molekula oxidu dusnatého, který
aktivuje cytoplazmatickou guanylcyklázu, vytvořeným cGMP se následně aktivuje
proteinkináza G, snižuje se koncentrace vápenatých kationů a tím dochází k relaxaci
hladké svaloviny a dilataci cév. Jsou to léčivé přípravky první volby u léčby anginy pectoris,
především akutních záchvatů.
Zástupci: nitroglycerin, isosorbiddinitrát, isosorbidmononitrát, amylnitrit.
2.4 Antihypertenziva
Léčivé přípravky, které mají za úkol snižovat hodnoty krevního tlaku (TK) se nazývají
antihypertenziva. Hodnoty krevního tlaku jsou podmíněny minutovým srdečním výdejem
(MV) a periferní rezistencí v arteriolách (PR): TK = MV * PR. Čím větší je minutový srdeční
výdej, nebo čím větší je rezistence v arteriolách, tím vyšší je krevní tlak. Jako maximální
fyziologická hodnota krevního tlaku je udávána hladina systolického tlaku 130 mm Hg a
hladina diastolického tlaku 80 mm Hg, tedy hodnota tlaku 130/80. Celosvětový trend
zdravotnických organizací je neustále snižování této maximální hodnoty.
Onemocnění, při němž jsou hodnoty krevního tlaku nad touto maximální hladinou, se
označuje jako hypertenze. Rozlišují se dva typy, a to primární tzv. esenciální hypertenze
(neznámá příčina) a sekundární neboli symptomatická hypertenze (hypertenze je
příznakem jiného onemocnění).
Podle pokročilosti hypertenze jsou rozlišována 3 stádia:
I. stádium = lehká hypertenze: bez orgánových změn;
II. stádium = středně těžká hypertenze: alespoň u jednoho z orgánů došlo k orgánovým
změnám (např. hypertrofie levé komory, proteinurie, angiopatie, poškození parenchymu
ledvin a jejich důsledkům, jako je proteinurie, zvýšená hladina kreatininu v plazmě);
III. stádium = těžká hypertenze: již došlo k morfologickým změnám orgánů s poškozením jejich
funkce.
Těžká akutní forma, kdy dojde k prudkému vzestupu krevního tlaku, se označuje jako
hypertenzní krize.
Ke snížení krevního tlaku přispívá snížená konzumace soli ( 6 g NaCl/den) a alkoholu,
omezení kouření, snížení tělesné hmotnosti, pravidelná fyzická aktivita, omezení stresu a
zvýšený příjem nenasycených mastných kyselin a iontů K+, Ca2+ a Mg2+.
K léčbě hypertenze se využívá několik různých skupin farmak, a to buďto jednotlivá
farmaka samostatně nebo farmaka z různých skupin v kombinaci.
Používaná farmaka:
- sympatotropní farmaka;
- vazodilatancia;
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 67 z 99
- diuretika;
- blokátory vápníkových kanálů;
- inhibitory ACE a antagonisté angiotenzinu II.
2.4.1 Sympatotropní farmaka
Sympatotropní farmaka působí pokles periferní cévní rezistence, redukci srdeční činnosti
a hromadění krve v kapacitním řečišti, což má za následek snížení krevního tlaku.
Podle formy účinku rozlišujeme:
a) látky s periferními účinky - blokátory adrenergních receptorů (blokátory -receptorů,
blokátory -i -receptorů, blokátory -receptorů), periferní sympatolytika, ganglioplegika;
b) látky s centrálními účinky;
c) látky s kombinovanými účinky.
Podrobněji o sympatotropních látkách pojednává kapitola 1.8.
2.4.2 Vazodilatancia
Přímá vazodilatancia způsobují dilataci hladké svaloviny cév, což vede ke snížení
periferní cévní rezistence, aniž by došlo k ovlivnění kompenzačních mechanizmů
organizmu, které jsou zprostředkovány baroreceptory, sympatickými nervy a systémem
renin-angiotenzin-aldosteron.
Způsob jejich účinku, kdy aktivují renin-angiotensinový systém, vede k zadržování tekutin a
následné expanzi extracelulárního objemu, na druhé straně, tím že dilatují renální arterioly,
není omezen průtok ledvinami. Neovlivňují ani sexuální funkce.
K hlavním skupinám/zástupcům přímých vazodilatancií, které ovlivňují arterioly, se řadí:
hydralaziny (endralazin, dihydralazin), minoxidil (určen pro léčbu těžkých hypertenzí,
užívá se v kombinaci s diuretiky a -blokátory) a diazoxid (stabilizuje membrány, ztěžuje
vazokonstrikci, užívá se u urgentních stavů a podává se intravenózně). Jak arterioly, tak
žíly ovlivňuje nitroprussid sodný, který se aplikuje intravenózně a má velmi rychlý nástup
účinku, který však mizí po ukončení infuzní terapie.
2.5 Diuretika
Diuretika jsou léčiva, která svým působením zvyšují objem vylučované moči, tj. vyvolávají
diurézu. Využívají se k odstranění nadbytečného množství tekutin a soli z organizmu
(zmenšují otoky), při intoxikacích, v léčbě hypertenze, alkalózy, či diabetes insipidis renalis.
Diuretika je možné rozdělit podle místa působení, mechanizmu účinku či podle intenzity
účinku.
2.5.1 Diuretika působící v proximálním a distálním tubulu
V oblasti proximálního tubulu působí diuretika, která působí jako inhibitory
karboanhydrázy. Karboanhydráza je enzym vyskytující se v luminální membráně
proximálního tubulu a katalyzuje disociaci kyseliny uhličité na oxoniové kationy vylučované
do moči a hydrogenuhličitanové anionty reagující s Na+. Používají se k zablokování
vstřebávání bikarbonátů. Využívají se k léčbě glaukomu, metabolické alkalózy, pomocný
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 68 z 99
lék u epilepsie. Jako inhibitory karboanhydrázy slouží acetazolamid, dichlorfenamid,
dorzolamid.
Diuretika působící v oblasti distálního tubulu jsou nejčastěji užívaná diuretika, která se
využívají i samostatně při léčbě hypertenze. Z chemického hlediska se jedná o sulfonamidy
a hlavními představiteli jsou látky označované jako thiazidy. Thiazidy blokují symport Na+ a
Cl- a vylučování Ca2+. Jedná se o středně silná diuretika. Zástupci: hydrochlorthiazid,
chlortalidon, indapamid, clopamid, cykletanin.
2.5.2 Diuretika působící v Henleově kličce
Diuretika působící v rozšířené části Henleovy kličky jsou velmi silná a vysoce účinná
diuretika ovlivňující symport chloridových, sodných a draselných iontů v luminální
membráně, inhibují reabsorpci NaCl a snižují kladný potenciál plynoucí z recirkulace K+,
což má za následek vyšší exkreci Mg2+ a Ca2+. Indikována jsou u plicního edému
s ostatními edematózními stavy, akutní hyperkalcémie hyperkalémie či akutního renálního
selhávání.
Zástupci: furosemid, muzolimin, etozilin, kyselina ethakrynová.
2.5.3 Diuretika šetřící kalium
Diuretika šetřící kalium působí ve sběrném kanálku a v dolní části distálního tubulu jako
antagonisté aldosteronu, a to buďto jako přímí antagonisté aldosteronu na
mineralokortikoidních receptorech (př. spironolakton) nebo inhibicí Na+ transportu
iontovými kanály v luminální membráně a tím snižují i únik draslíku (př. triamteren,
amilorid). Patří mezi relativně slabá diuretika, používají se zejména v kombinaci s thiazidy
nebo kličkovými diuretiky.
2.5.4 Diuretika zvyšující exkreci vody – osmotická diuretika
Jako osmotická diuretika se používají osmoticky aktivní látky, které se nereabsorbují
v ledvinných tubulech zpět do oběhu a strhávají s sebou i vodu a odpovídající množství
rozpuštěných látek. Využívají se především při léčbě intoxikací, u glaukomů, oligurie jako
profylaxe renální insuficience během operací. Zástupci: 10-20 % roztok mannitolu,
močovina.
2.6 Blokátory kalciových kanálů
Blokátory Ca2+ kanálů selektivně inhibují průchod vápenatých iontů přes membránu do
buňky, což má za následek dilataci hladké svaloviny, kdy nejcitlivější je hladká svalovina
cév, méně citlivé potom svaly bronchů a gastrointestinálního traktu a ještě méně hladká
svalovina dělohy. Blokátory Ca2+ kanálů dále snižují inotropii (kontraktilitu) myokardu,
minutový výdej srdce a vodivost.
Podle působení můžeme rozlišit blokátory Ca2+ kanálů:
I. generace: do této skupiny se řadí non-dihydropyridiny (verapamil, diltiazem) a
dihydropyridin nifedipin;
II. generace – dihydropyridiny (isradipin, felodopin, nitrendipin, nisoldipin, amlodipin, lacidipin,
barnidipin), které se vyznačují vysokou selektivitou k cévám a postrádají účinky na srdce,
proto je nelze využít v léčbě arytmií.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 69 z 99
2.7 Látky ovlivňující renin-angiotensinový systém
Renin-angiotensinový systém (RAS) řídí rovnováhu tekutin a elektrolytů v organizmu,
působí tedy jako jeden z hlavních neurohumorálních regulátorů fyziologické homeostázy a
hraje důležitou úlohu při regulaci objemu krve a krevního tlaku. Renin je uvolňován z
juxtaglomerulárních buněk renálních arteriol, a to na základě několika různých podnětů:
a) pokles přívodu NaCl do distálního tubulu,
b) pokles průtoku krve aferentní arteriolou,
c) aktivace β1-adrenoreceptorů v oblasti juxtaglomerulárních buněk,
d) aktivace prostaglandinů a prostacyklinů.
Naopak uvolňování reninu je blokováno:
a) β-blokátory,
b) inhibitory cyklooxygenázy,
c) inhibitory reninu.
Uvolněný renin katalyzuje přeměnu angiotenzinogenu na angiotenzin I (schéma 1).
Angiotenziny (I, II, III) jsou oligopeptidy vyznačující se vazokonstrikčními účinky, nejsilněji
angiotenzin II, nejméně naopak angiotenzin I. Angiotenzin II vzniká z angiotenzinu I, kdy
přeměna je katalyzována angiotenzinkonvertujícím enzymem (ACE, schéma 2).
Angiotenzin II kromě vazokonstrikčních účinků stimuluje srdeční frekvenci, stimuluje
sympatický nervový systém a stimuluje sekreci aldosteronu v kůře nadledvin, což vede ke
zvýšené reabsorpci Na+ v proximálním tubulu, zvýšenému uvolňování K+ v distálním tubulu
a katecholaminů v dřeni nadledvin a zvýšenému napětí sympatiku. Přeměna angiotenzinu
II na angiotenzin III je katalyzována angiotenzinázou (schéma 3).
(1) angiotenzinogen ------------renin------------ angiotenzin I
(2) angiotenzin I ---------------- ACE-------------histidin + leucin + angiotenzin II
(3) angiotenzin II ------------angiotenzinázy----angiotenzin III
Z farmakologického hlediska se využívají ACE inhibitory a antagonisté angiotenzinu II.
2.7.1 ACE inhibitory
Podání ACE inhibitorů vede k poklesu tvorby angiotenzinu II a ke kumulaci bradykininu,
neboť ACE kromě přeměny angiotenzinu I na angiotenzin II, katalyzuje též štěpení
bradykininu, který má vazodilatační účinky, důsledkem je dilatace arteriol i venul a snížení
krevního tlaku. V ledvinách stoupá vylučování Na+ a vody a klesá vylučování K+. Nedochází
však ke změně srdeční frekvence či minutového výdeje.
Podávání ACE inhibitorů vede k regresi už rozvinutých hypertrofických změn na cévách a
srdci.
Mohou se aplikovat buď v aktivní formě (kaptopril, lisinopril) nebo častěji jako proléčiva,
která se v játrech metabolizují na aktivní látku. Využívají se při léčbě hypertenze,
chronického srdečního selhávání, u infarktu myokardu a diabetické nefropatie.
Zástupci: kaptopril, enalapril, lisinopril, ramipril, spirapril, trandolapril.
2.7.2 Antagonisté angiotenzinu II
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 70 z 99
Selektivní antagonisté receptoru pro angiotenzin II (např. losartan) výrazně potlačují
účinky RAS, neboť inhibují účinky angiotenzinu II vzniklého i jinou cestou než přeměnou z
angiotenzinu I. Efekt terapie je srovnatelný s ACE inhibitory. Nedochází zde k nežádoucím
účinkům vyplývajícím z kumulace bradykininu ve tkáních. Jejich působení vede k poklesu
systolického i diastolického krevního tlaku, bez vzniku reflexní tachykardie, nástup jejich
účinku je pomalý.
Zástupci: losartan, irbesartan, kardesartan, valsartan, telmisartan.
3 Gastrointestinální trakt
Gastrointestinální trakt neboli trávicí ústrojí slouží k trávení a vstřebávání živin. Trávicí
ústrojí je možno podle funkce rozdělit na tři oddíly: první oddíl zahrnuje ústa, jícen a
žaludek, kde dochází k rozmělnění potravy a jejímu natrávení, druhý oddíl tvoří tenké
střevo od duodena po ileokolický sfinkter a tlusté střevo pak představuje třetí oddíl trávicího
traktu. V tenkém střevě probíhá trávení a vstřebávání až 90 % živin, v tlustém střevě ještě
též probíhá resorpce, ale hlavně zde dochází ke sběru odpadních látek, zahuštění a
vyloučení zbytků. Do procesu trávení a vstřebávání živin jsou zapojeny mnohé
mechanizmy, kde některé jsou autonomní, tedy závislé přímo na vlastnostech příslušné
hladké svaloviny a jiné fungují na základě viscerálních reflexů nebo účinků
gastrointestinálních hormonů. V prvním oddíle trávicí soustavy je motorická aktivita
vykonávána prostřednictvím příčně pruhované svaloviny. Mezi proximálním a distálním
žaludkem se nachází tzv. pacemakerová oblast, kde s největší frekvencí vznikají vlny
bazálního elektrického rytmu hladké svaloviny (kontrakce a relaxace vláken hladké
svaloviny), které jsou podstatou peristaltických pohybů, jimiž je potrava posouvaná dále
trávicí trubicí.
3.1 Léčiva dutiny ústní
Trávení a vstřebávání živin začíná již v dutině ústní, kde slinné žlázy denně produkují okolo
1,5l slin (pH 7,0). Sliny obsahují jednak ptyalin, který začíná štěpit škrob a dále mucin,
který má mnoho rozličných funkcí (napomáhá polykání potravy, usnadňuje pohyb jazyka,
má antimikrobiální účinky, atd.). Sekrece slin je regulována prostřednictvím vegetativního
nervstva: stimulací sympatiku dochází k sekreci hustých vazkých slin, zatímco stimulace
parasympatiku vyvolává hojnou sekreci řídkých slin.
Snížená sekrece slin je spojena s některými patologickými stavy a především s blokádou
parasympatiku. Zvýšenou sekreci slin vyvolávají látky stimulující vegetativní nervový
systém či látky s hořkou chutí.
Sekreci slin je možno stimulovat s pomocí tzv. amar, tyto látky stimulují nejenom sekreci
slin, ale zvyšují i chuť k jídlu a stimulují žaludeční sekreci. Amara (hořčiny) představují
různorodou skupinu látek s hořkou chutí – využívají se extrakty (tinktury) z některých rostlin
jako např. z kořene hořce, nati pelyňku, zeměžluče či vachtového listu. Běžně se podávají
asi 15 minut před jídlem a mohou být účinné pouze za předpokladu funkčně schopných
sekrečních orgánů.
Většina ostatních přípravků užívaných v ústní dutině spadá mezi běžné hygienické
prostředky, jako jsou různé ústní vody a zubní pasty.
3.2 Léčiva ovlivňující funkci žaludku
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 71 z 99
Při polykání prochází potrava jícnem a postupně se dostává do žaludku, kde poté nastává
mísení a rozmělňování potravy a trávení živin. Mísení potravy je umožněno tonickými
kontrakcemi, kývavými a peristaltickými vlnami. Motilita žaludku je tlumena tzv.
enterogastrickým reflexem (dán rozpětím duodena a hodnotou pH) a hormonem
enterogastronem uvolňovaným z duodenální sliznice při příliš vysokém obsahu tuků
v potravě či při kyselé reakci střevního obsahu. K stimulaci žaludeční motility dochází
stimulací vagu. Se změnou žaludeční motility je spjata i změna intenzity žaludeční sekrece.
V průměru žaludek denně vyprodukuje asi 3l sekretu. Žaludeční sekret je tvořen vodou,
trávicími enzymy, kyselinou chlorovodíkovou, mucinem, vnitřním faktorem pro vstřebávání
vitamínu B a ionty. Ionty H+ jsou do žaludečního lumen uvolňovány prostřednictvím H+/K+ATPázy
tzv. krycími buňkami (parietálními buňkami) žaludeční sliznice, které jsou
přednostně stimulovány histaminem (působí prostřednictvím H2-receptorů), ale mohou být
stimulovány přímo acetylcholinem (působí prostřednictvím M3-receptorů) či gastrinem.
Acetylcholin (působí prostřednictvím M1-receptorů, je uvolňován ze zakončení vagu) a
gastrin (uvolňován G-buňkami žaludečního antra) jsou jinak hlavními stimulanty buněk
podobných enterochromafinním, které uvolňují histamin. Sekrece HCl může být dále
zvýšena působením glukokortikoidů, které zároveň tlumí sekreci mucinu a mění jeho
složení. Inhibici sekrece HCl způsobují prostaglandiny, které naopak hlavní buňky žaludku
stimulují k produkci žaludečního hlenu a uvolňování iontů HCO3
-. Za fyziologických
podmínek existuje rovnováha mezi tvorbou ochranné vrstvy hlenu a uvolňováním HCl.
3.2.1 Antacida
Při „překyselení“ žaludku vlivem např. dietní chyby či abúzu alkoholu a při lehkých formách
refluxní choroby jícnu se mohou podávat látky, které snižují koncentraci H+ v žaludeční
šťávě, tedy zvyšují její pH. Sekundárním účinkem je snížení aktivity pepsinu. Tyto látky se
nazývají antacida a jsou to látky bazického charakteru. Ideálně by antacida měla zvyšovat
hodnotu pH žaludeční šťávy nad 3,5. Důležité je, aby antacida působila lokálně – tedy
přímo v žaludeční šťávě, a nedocházelo k jejich resorpci, která by mohla mít za následek
porušení acidobazické homeostázy organizmu. Antacida se podávají mezi jednotlivými
jídly, asi tak 1-3 hodiny po jídle.
Rozlišována jsou antacida koloidní neboli adsorpční, což jsou nerozpustné sloučeniny
s pufrovací schopností a relativně pomalejším nástupem účinku a reaktivní antacida
neutralizující HCl v žaludku. Reaktivní antacida působí velmi rychle, ale často též působí
stimulaci další sekrece žaludeční šťávy. K užívaným koloidním antacidům patří hydroxid
hlinitý – Al(OH)3 + 3HCl → AlCl3 + 3H2O, častým vedlejším účinkem je zácpa. Z reaktivních
antacid jsou dnes využívány hydroxid hořečnatý, hydrogenuhličitan sodný (tzv. jedlá soda)
či uhličitan vápenatý.
Mg(OH)2 + 2HCl → MgCl2 + 2H2O
NaHCO3 + HCl → NaCl + H2O + CO2
CaCO3 + 2HCl → CaCl2 + H2O + CO2
3.2.2 Látky snižující sekreci HCl
Podle nových přístupů k léčbě jsou dnes nejužívanějšími látkami, které slouží ke snížení
sekrece HCl H2-antihistaminika a inhibitory protonové pumpy. Na významu tak ztratila
nejen dříve hojně využívaná antacida, ale též selektivní M1 parasympatolytika.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 72 z 99
Selektivní M1 parasympatolytika blokují M1-receptory, tedy vazbu acetylcholinu a stimulaci
buněk podobných enterochromafinním. Jedinou užívanou látkou je pirenzepin.
H2-antihistaminika jsou velmi účinnými látkami ke snížení tvorby HCl, protože blokují H2receptory
krycích buněk, tedy navázání jejich hlavního stimulantu – histaminu. K užívaným
účinným látkám se řadí cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin a roxatidin.
Inhibitory protonové pumpy H+/K+-ATPázy jsou velmi účinnými látkami, které zbraňují
sekreci HCl z parietálních buněk, aniž by ovlivnily sekreci pepsinu. Podávají se většinou ve
formě prolátek, které se v žaludku v přítomnosti iontů H+ přemění na reaktivní metabolity a
ty se váží na SH-skupiny protonové pumpy, což vede k její ireverzibilní inhibici. Zástupce:
omeprazol.
3.2.3 Acida
Acida jsou léčiva používaná při deficitu HCl, která se podávají při hypoaciditě, achlorhydrii
(deficit HCl) či achylii (deficit sekrece žaludečních šťáv). HCl se podává ve vazbě na
organickou sloučeninu, která se v žaludku rozkládá a uvolňuje se tak HCl, příkladem takové
látky je hydrochlorid betainu, který se většinou podává ještě v kombinaci s pepsinem.
3.2.4 Antiemetika
Antiemetika jsou léčiva potlačující pocit na zvracení (tzv. nauzeu) či vlastní zvracení.
Zvracení je stimulováno aferentními podněty jdoucími do centra zvracení nebo jeho přímou
stimulací. Důsledkem je inhibice žaludeční motility a vyvolání zvracení. Na regulaci
zvracení se podílí mimo centra zvracení ještě chemorecepční spouštěcí zóna, která reaguje
na látky s emetickými účinky. Nauzea a zvracení mohou být různého původu – jednak jsou
to tzv. kinetózy (mořská nemoc, zvracení při cestování v dopravních prostředcích), dále
zvracení u některých funkčních poruch GIT, těhotenské zvracení, zvracení po operacích a
úrazech hlavy, zvracení při vysokém nitrolebním tlaku nebo zvracení provázející ozařování
při protinádorové léčbě.
Na vyvolání zvracení se podílejí dopaminové, histaminové a serotoninové receptory.
Proto látky blokující tyto receptory vykazují antiemetické účinky, využívají se
antihistaminika, antagonisté dopaminových receptorů D2 (fenothiaziny – perfenazin,
flufenazin, butyrofenony, benzamidy) či inhibitory receptorů pro serotonin (ondansetron,
granisetron, tropisetron), které se používají u těžkých zvracení způsobených
protinádorovou chemoterapií.
3.3 Léčiva ovlivňující funkci střev
Střeva představují nejdelší část trávicího traktu navazující na žaludek a končící řitním
otvorem. Rozlišuje se tenké a tlusté střevo, kdy v tenkém střevě probíhá enzymatické
štěpení ze žaludku natrávené potravy a vstřebávání jednotlivých živin sliznicí. V tlustém
střevě je pak reabsorbována ze střev voda a dochází tak k zahuštění nevstřebaných
zbytků, které jsou pak z těla vylučovány. Porušení absorpční funkce střeva může vést
k průjmům v případě snížené absorpce tekutin či naopak k zácpám. K léčbě průjmových
onemocnění se využívají antidiaroika, pro léčbu zácpy pak laxancia (projímadla).
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 73 z 99
3.3.1 Laxativa
Laxativa (laxancia) podporují vyprazdňování střev a jsou využívána k symptomatické léčbě
zácpy (odstraňují symptom nikoliv příčinu zácpy). Zácpa může být projevem jiného
onemocnění (tzv. symptomatická zácpa) nebo může být způsobena poruchou evakuace
(tzv. primární zácpa).
Podle mechanizmu účinku se laxativa dělí na:
a) laxativa zvětšující a změkčující střevní obsah,
b) laxativa snižující absorpci vody a elektrolytů ve střevní sliznici,
c) laxativa zvyšující střevní motilitu.
Laxativa zvětšující a změkčující střevní obsah
Látky zvětšující střevní obsah nazývané též objemová laxativa ve střevě bobtnají, zvětšují
svůj objem a dráždí střevní peristaltiku, čímž dochází k defekaci. Preventivním prostředkem
proti zácpě je dieta bohatá na vlákninu. Objemová laxativa působí stejně jako přirozená
vláknina a jsou to látky obsahující buďto přirozeně se vyskytující (psyllium, agar) nebo
synteticky připravené (methylcelulóza, etulóza) nestravitelné polysacharidy, které se
nevstřebávají. Podmínkou jejich účinku je dostatečný přívod vody.
K užívaným změkčujícím laxativům patří tekutý parafín, který se z gastrointestinálního
traktu téměř nevstřebává, brání vstřebávání látek rozpustných v tucích a působí změkčení
stolice. Vhodný je k jednorázovému a krátkodobému podávání, a to v případech bolestivé
defekace či při zánětlivém postižení střevní sliznice.
Laxativa snižující absorpci vody a elektrolytů ve střevní sliznici
Jsou to osmoticky aktivní látky, které se ze střeva velmi špatně vstřebávají a vážou na sebe
vodu a tím zřeďují střevní obsah a zvětšují jeho objem, následně stimulují motilitu střeva a
vyvolávají během cca 3 hodin vodnatou stolici. Rozlišují se tzv. salinická laxativa
(Mg2SO4, Glauberova sůl – Na2SO4) a tzv. osmotická laxativa (laktulóza, laktitol).
V podobě čípků se podává lokálně osmotickým mechanizmem působící projímadlo –
glycerol, které je vhodné k obnovení vyhaslého defekačního reflexu.
Laxativa zvyšující střevní motilitu
Laxativa zvyšující střevní motilitu se někdy nazývají též kontaktní či stimulační
projímadla a jsou určena jen ke krátkodobé aplikaci. Jejich dlouhodobé užívání může vést
k poškození motorické a sekreční funkce tlustého střeva. Mezi hlavní zástupce se řadí
antrachinony, které jsou rostlinného původu, ve střevě se rozkládají na účinné metabolity
a způsobují dráždění sliznice tlustého střeva a tlumí vstřebávání Na+ a vody. Při perorální
podání se jejich účinek dostavuje po více jak 6 hodinách. Dalšími užívanými stimulačními
laxativy jsou difenylmetanové deriváty (bisakodyl, pikosulfát, fenolftalein), což jsou
syntetická laxativa, která stimulují senzitivní nervová zakončení v tlustém střevě a tím
ovlivňují reflexy zesilující motilitu střev. Jejich účinek se při rektální aplikaci dostavuje
během 30 minut.
3.3.2 Antidiaroika
Látky, které se využívají v terapii průjmů, jsou souhrnně označovány jako antidiaroika.
Průjmy jsou spojeny s velkou ztrátou tekutin a elektrolytů, která vede k dehydrataci
organizmu, dále s poruchou vnitřního prostředí organizmu a bolestmi břicha. Druh
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 74 z 99
podávaných antidiaroik závisí na příčině průjmového onemocnění. Při infekčních průjmech
se k léčbě využívají antibiotika nebo chemoterapeutika, při intoxikacích potravou se
podávají adsorbencia.
Adsorbencia jsou látky s velkým aktivním povrchem schopné na sebe vázat nejrůznější
toxiny a tělu nebezpečné látky, které jsou následně vyloučeny stolicí. Nejčastěji užívanými
střevními adsorbencii jsou adsorpční (aktivní) uhlí, diosmektit (Smecta) či pektiny.
U infekčních průjmů se k léčbě využívají střevní dezinficiencia. Nejužívanějšími jsou
bakteriostaticky, fungistaticky a antiprotozoárně působící kloroxin (dichlorchinolinol, např.
Endiaron) či nifuroxazid (např. Ercefuryl), který poškozuje bakteriální DNA a komplexně
narušuje bakteriální metabolizmus a tak bakterie zabíjí.
U dlouhotrvajících průjmů či farmakologicky navozených průjmů se využívají opioidní
obstipancia, která snižují motilitu GIT a mají obstipační účinky (tedy mohou nejen zastavit
průjem, ale i vyvolat zácpu). Jako opioidní obstipancia se využívají periferně účinní
opioidní agonisté, jako např.: loperamid (např. Imodium).
3.3.3 Spazmolytika trávicího traktu
Spazmolytika jsou léčiva, která uvolňují stahy hladkého svalstva (křeče). Podle
mechanizmu jejich působení můžeme rozlišit:
a) neurotropní spazmolytika, která působí prostřednictvím receptorů vegetativního
nervového systému a řadí se mezi anticholinergní látky (př. atropin, skopolamin,
oxyfenonium),
b) muskulotropní spazmolytika, která působí přímo na buňkách hladkého svalstva (př.
papaverin, drotaverin, alverin, trimebutin).
Stejná spazmolytika se užívají jak k léčbě spazmů trávicího traktu tak uropoetického
systému. Někdy se v léčbě využívají kombinované přípravky, které kromě spazmolytika
obsahují i analgetikum, tyto látky jsou označovány jako spazmoanalgetika.
3.3.4 Střevní protizánětlivé látky
Akutní zánětlivá onemocnění střev, která jsou vyvolána mikroorganizmy, se v závažnějších
případech léčí antibiotiky a chemoterapeutiky. Speciální léčiva jsou potřebná při léčbě
chronických zánětlivých onemocnění střev, jakými jsou Crohnova choroba a ulcerózní
kolitida. V léčbě chronických zánětů střev se využívají především aminosalicyláty, a to
hlavně mesalazin (kyselina 5-aminosalicylová). Toto léčivo působí na sliznici tlustého střeva
z luminální strany a předpokládá se, že inhibuje tvorbu mediátorů zánětu.
V léčbě nespecifických zánětů střev mohou najít uplatnění též k lokálnímu použití určená
imunosupresiva (např. ciklosporin, merkaptopurin) a kortikoidy (hydrokortizon,
prednizolon, prednizon).
3.3.5 Antihemoroidalia
Antihemoroidalia se využívají v rámci konzervativní léčby hemoroidů a podávají se
lokálně ve formě mastí či čípků. Jejich alternativou je chirurgický zákrok. Jsou to léčiva
složená z několika různě působících látek – obsahují protizánětlivé látky (např. kebuzon),
bakteriální lyzáty a lokální anestetika (např. lidokain). K léčbě krvácejících hemoroidů se
využívají přípravky se sklerotizujícím účinkem (např. polidokanol).
3.4 Léčiva užívaná u chorob žlučníku
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 75 z 99
Žlučník je vakovitý orgán uložený na spodině jater sloužící ke skladování a úpravě žluči,
která je vytvářena v játrech, největší podíl tvoří voda a dále obsahuje žlučové kyseliny
(kyselina cholová, chenodeoxycholová), pigmenty (bilirubin, biliverdin), hlen, mastné
kyseliny, cholesterol, fosfolipidy a anorganické soli. Jaterní žluč je izotonická a složením
iontů podobná krevní plazmě. Žlučníková žluč je koncentrovanější a má nižší pH než jaterní
žluč. Žlučovými cestami se žluč dostává do tenkého střeva, kde se účastní trávicích
procesů, především se podílí na vstřebávání tuků ze střeva. 95 % žlučových kyselin je ze
střev resorbováno a transportováno zpět do jater.
3.4.1 Cholagoga
Látky působící zvýšenou sekreci žluče a větší odtok žluče ze žlučníku se označují jako
cholagoga nebo též choleretika. Mezi choleretika se řadí celá řada látek rostlinného
původu (extrakty z fenyklu, boldovníku, máty peprné), či syntetická choleretika jako je
hymekromon či fenipentol. Sekreci žluči zvyšují též žlučové kyseliny (užívá se
semisyntetická látka – kyselina dehydrocholová).
3.4.2 Látky určené k rozpuštění žlučových kamenů
Ve žlučníku a žlučových cestách se při nadměrném množství cholesterolu či
nekonjugovaného bilirubinu ve žluči vytvářejí žlučové kameny. Snížení tvorby cholesterolu
tak vede k útlumu tvorby dalších žlučových kamenů a některé již existující se mohou
částečně rozpouštět. Ke snížení tvorby cholesterolu se využívají kyselina
chenodeoxycholová, která inhibuje 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reduktázu (HMG-CoA
reduktázu) a kyselina ursodeoxycholová, která inhibuje střevní absorpci žlučových kyselin a
tlumí jaterní syntézu cholesterolu.
4 Endokrinní systém
Endokrinní systém je tvořen žlázami s vnitřní sekrecí (hypofýza, štítná žláza, kůra a dřeň
nadledvin, gonády, epifýza, insulární aparát pankreatu a příštítná tělíska), kterými jsou
produkovány hormony, což jsou látky různého chemického složení s regulační funkcí. Lze
je rozdělovat na základě jejich původu, tedy podle žláz, ve kterých jsou vytvářeny, podle
jejich chemického složení a podle mechanizmu jejich působení.
Podávání hormonů může být indikováno:
a) v případě nedostatku hormonu tzv. substituční léčba,
b) k úpravě endokrinních či metabolických abnormalit,
c) k úpravě neendokrinních poruch (imunosupresivní, protinádorová léčba),
d) za účelem diagnostiky funkčnosti endokrinních žláz.
Přehled hormonů z hlediska jejich terapeutického využití je uveden v tabulce 4.1.
Tabulka 4.1: Hormony a jejich terapeutické využití
Hormon Funkce Terapeutické využití
Somatotropin
–
- podporuje růst prakticky všech
buněk a tkání (nejdůležitější kostní a
- terapie poruch růstu
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 76 z 99
růstový
hormon (STH)
svalová tkáň)
- ovlivňuje vychytávání glukosy
buňkami
Thyreotropin
(TSH)
- stimuluje folikulární buňky štítné
žlázy k uvolňování T3 a T4
- dříve využíván
k diagnostice hypofunkce
štítné žlázy
Adrenokortikotr
opní hormon
(ACTH)
- stimuluje produkci kortikosteroidů v
kůře nadledvin
- diagnostika insuficience
nadledvin
- substituční lék (užívá se
analog tetrakosaktid)
Folikuly
stimulující
hormon –
folitropin (FSH)
- ovlivňuje zrání spermií v
semenotvorných kanálcích
- stimuluje tvorbu sexuálních steroidů
ve vaječnících
- podílí se na cyklických změnách
funkce ženských reprodukčních
orgánů
- léčba anovulačních cyklů a
amenorey
- při poruše zrání folikulů a u
polycystických ovárií
- u mužů při poruše
spermatogeneze
Oxytocin
- uplatňuje se při reprodukci, hlavně
při porodu a během laktace
- v porodnictví k indukci
porodu
Vasopresin -
adiuretin
- reguluje příjem a výdej vody
- zajišťuje stálost vnitřního prostředí –
udržuje poměr mezi obsahem vody v
buňkách a v extracelulární tekutině a
jejím celkovým objemem
- léčba diabetes insipidus
- jeho deriváty se využívají
jako silné vazokonstrikční
látky (ornipresin, terlipresin)
Somatorelin - stimuluje sekreci a biosyntézu STH
- k zjištění schopnosti
sekrece růstového hormonu
Somatostatin
- inhibuje sekreci TSH a sekreci a
biosyntézu STH
- tlumivé účinky na sekreci v GIT
- antiproliferativní účinky
- snižuje žilní průtok v oblasti GIT
- u akutní hemoragie
jícnových varixů
- u gastroduodenálních
vředů
- prevence komplikací před
chirurgickým výkonem
v oblasti pankreatu
Tyreoliberin
(TRH)
- řídí a stimuluje výdej a tvorbu TSH
- jako test tyrotropní a
laktotropní funkce hypofýzy
- k diagnostice poruch štítné
žlázy
Gonadoliberin
(GnRH)
- stimuluje výdej a syntézu LH a FSH
v gonadotropech
- jako stimulační test
- k navození fertility
- k inhibici jeho funkce se
využívá jeho antagonista
cetrorelix, či ganirelix, který
oddaluje ovulaci
Prolaktin
inhibující faktor
(PIF)
- řídí výdej prolaktinu
- jedná se o dopamin
- u hyperprolaktinémií jsou
podávána analoga
dopaminu jako např.:
bromokryptin, tergurid,
lisurid
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 77 z 99
Tyroxin
(T4)
- působí na vývoj CNS, regulátory
nervového přenosu
- ovlivňují celkovou energetickou
bilanci
- termogenní působky
- substituční terapie u
hypotyreózy
- k supresi eufunkčních
strum
- supresivní terapie u
karcinomu štítné žlázy
užívané látky: levotyroxin,
liotyronin
- při snaze potlačit syntézu
těchto hormonů se podávají
tyreostatika (např.
karbimazol, thiamazol,
propylthiouracil)
Trijodthyronin
(T3)
Kalcitonin (CT)
- antagonistou PTH
- snižuje hladinu Ca2+ v krvi
- tumorový marker (nádory štítné
žlázy)
- profylaxe a terapie
osteoporózy
- pro rychlé snížení hladiny
vápníku
- u chronických
hyperkalcémií, u Pagetovy
nemoc
- součást komplexní léčby
akutní pankreatitidy
Glukokortikoi
dy
(Kortisol)
- stimuluje glukoneogenezi,
glykogenezi
- snižuje vychytávání glukózy svaly a
trávicím traktem
- navozuje rozpad proteinů a
demineralizaci kostní tkáně
- stimuluje CNS, zvyšuje její
dráždivost a emoční labilitu
- ovlivňuje děje, probíhající při zánětu,
alergických reakcích a při imunitní
odpovědi – protizánětlivé,
antialergenní, imunosupresivní,
antiproliferativní účinky
- stimulace buněčné diferenciace a
buněčné smrti - apoptózy
- substituční terapie u
adrenokortikální
nedostatečnosti
- protizánětlivé působení
- antialergické a
antiastmatické působení
- imunosupresivní působení
- protinádorové působení
užívané látky: hydrokortizon,
kortizon, prednizolon,
prednizon, betametazon,
mazipredon
Aldosteron
(ALD)
- udržení rovnováhy v koncentraci
elektrolytů - především sodných a
draselných iontů
- resorpci vody a Na+ v ledvinách a
vylučování K+ a H+ iontů do moči
- substituční léky u
Addisonovy choroby
- při ztrátách elektrolytů
(popáleniny, šok, průjmy)
- užívá se syntetický
fludrokortizon
Adrenalin -
epinefrin
- hormon stresové reakce,
neurotransmitér
- bronchodilatace; urychlení srdeční
činnosti
- aktivace potních žláz
- zvyšuje hladinu glukagonu, snižuje
- antialergikum
- výjimečně jako
bronchodilatans
- vazokonstrikční přísada do
lokálních anestetik
- kardiostimulans
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 78 z 99
hladinu insulinu
Noradrenalin
– norepinefrin
- hormon, hlavně však
neurotransmitér
- urychluje srdeční tep
- zvyšuje rozklad glykogenu
- periferní analeptikum
- vazokonstrikční přísada do
lokálních anestetik
Insulin
- způsobuje snížení koncentrace
glukosy v krevním oběhu
- aktivuje některé z enzymů glykolýzy
(fosfofruktokinasu, glukokinasu,
fosfoenolpyruvát kinasu)
- ve svalu a v tukové tkáni podporuje
transport glukosy do buněk, v játrech
stimuluje tvorbu glykogenu
- stimuluje transport aminokyselin do
buněk a následnou proteosyntézu
- léčba diabetes mellitus (viz
též kapitola 4.1)
Glukagon
- zvyšuje hladiny glukosy v oběhu
- stimuluje glykogenolýzu a
glukoneogenesi v játrech
- aktivuje fosfoenolpyruvát-karboxy-
kinasu
- podává se u akutní
hypoglykémie
Testosteron
- odpovědný za vývoj a funkci
mužského reprodukčního systému
- tvorba svalové hmoty
- u mužů u hypogonadismu
a zpožděné puberty
- u žen při
postmenopauzální
osteoporóze, metastazující
rakoviny prsu, mastodynie
- k potlačení syntézy či
účinku se využívají
antiandrogeny – např.
cyproteron (u karcinomu
prostaty)
Estrogeny
estradiol,
estriol, estron
- ovlivňují vývoj sekundárních
pohlavních znaků ženského těla
- ovlivňují periodický vývoj děložní
sliznice
- zabraňují řídnutí kostí
- substituční léčba při poruše
funkce ovarií
- k zastavení laktace
- u nádorů prostaty
- léčba osteoporózy
- součást kontraceptiv (viz
kapitola 4.2)
Progesteron
- navozuje sekreční fázi
menstruačního cyklu
- podporuje růst děložní sliznice po
ovulaci
- terapeuticky se využívají
hlavně jeho deriváty
- u amenorey, substituce
chybějícího progesteronu
- prevence proti potratu
- léčba endometriózy
- součást kontraceptiv (viz
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 79 z 99
kapitola 4.2)
Choriogonad
otropin (HCG)
- pochází z placenty těhotných žen
- diagnostický test
potvrzující graviditu
- při poruchách
menstruačního cyklu
Zdroj: autor
4.1 Diabetes mellitus
Metabolické onemocnění diabetes mellitus (DM, cukrovka) je zapříčiněno poruchou při
sekreci nebo účinku insulinu a je charakterizované porušeným metabolizmem sacharidů
ale také i lipidů a proteinů. Nedostatek insulinu je způsoben destrukcí či poruchou -buněk
pankreatu a má za následek snížení utilizace glukózy a změnu poměru mezi glukagonem
a insulinem, kdy glukagon je v relativním nadbytku. Insulin je hormon, který stimuluje
klíčové enzymy glykolýzy (reakce vedoucí k odbourávání glukózy), kdežto glukagon
stimuluje glukoneogenezi a glykogenolýzu (procesy vedoucí k vyšším hladinám glukózy).
Fyziologické hladiny glukózy v krvi se pohybují v poměrně úzkém rozmezí mezi 3,3 až 5,8
mmol/l. V některých případech je organizmus schopen produkovat dostatečné množství
insulinu, ale je snížena jeho účinnost vlivem narušené funkčnosti insulinových receptorů.
Podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) je rozlišováno několik typů DM:
diabetes mellitus 1. a 2. typu, gestační diabetes mellitus a potom celá řada specifických
typů DM.
DM 1. typu původně označován jako insulin-dependentní DM, a to na základě absolutního
nedostatku insulinu v organizmu a nutnosti insulinové terapie. Podle etiologie DM 1. typu je
rozlišován tzv. idiopatický DM 1. typu (neznámá etiologie a patofyziologie) a autoimunitní
DM 1. typu (autoimunitní destrukce -buněk pankreatu). Typickými příznaky jsou únava,
hubnutí, polyurie (nadměrné močení), polydipsie (nadměrná žíznivost) a polyfagie
(„žravost“). Pacienti bývají náchylní ke ketoacidóze. Nejčastěji se projevuje v období
puberty, kolem 12 roku života, ale objevit se může v kterémkoli věku; k jeho manifestaci
dochází až při zničení asi 80 % -buněk.
Častějším typem (80–90 % případů) je však DM 2. typu, který je způsoben poruchou
sekrece insulinu a insulinovou rezistencí. Příčinnou rozvoje insulinové rezistence může
být snížení počtu insulinových receptorů, porucha insulinových receptorů nebo porucha
v přenosu signálu v buňce. Insulinová rezistence má za následek hyperinsulinémii, která
sice kompenzuje hladiny glykémie v krvi, ale dlouhodobé působení hyperinsulinémie
vyčerpává -buňky pankreatu a dochází k defektům -buněk a tím následně i k porušení
sekrece insulinu a rozvoji DM. Odhalení DM 2. typu je často náhodné, mnohdy až na
základě projevů komplikací daných DM. Častými projevy bývá únava, špatné hojení ran,
rekurentní infekce, neuropatie či retinopatie. Častější bývá rozvoj onemocnění až po
čtyřicátém roce života, a dále pak u pacientů s hypertenzí či dyslipidémií.
Cílem léčby všech diabetiků je dosažení tzv. těsné (optimální) kompenzace, tj. udržování
hladin glykémie v hodnotách blízkých fyziologickým. Nepostradatelným základem léčby
jsou režimová opatření, která zahrnují volbu vhodného životního stylu (např. fyzická aktivita,
kouření) a dietní opatření.
Farmakologická léčba DM 1. typu a rozvinutého DM 2. typu spočívá v injekční aplikaci
insulinu pomocí aplikátoru inzulinu (tzv. inzulinového pera) nebo inzulínové pumpy (u
obtížně kompenzovaných pacientů). Používají se humánní inzuliny nebo inzulinová
analoga.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 80 z 99
V prvních fázích rozvoje DM 2. typu může být těsné kompenzace docíleno bez nutnosti
aplikace inzulinu pomocí tzv. perorálních antidiabetik, mezi které patří několik skupin léčiv
s různými mechanizmy účinku. Podle základního mechanizmu účinku můžeme perorální
antidiabetika rozdělit na:
a) látky zvyšující sekreci inzulinu - sekretagoga (deriváty sulfonyurey - gliklazid, glimepirid,
meglitinidy) a inkretinová léčiva (gliptiny – sitagliptin, saxagliptin);
b) látky snižující inzulinovou rezistenci – inzulinsenzitizéry: biguanidy -metformin (lék
první volby), glitazony a thiazolidindiony – stahovány pro závažné nežádoucí účinky;
c) látky vyvolávající glykosurii – glykosurika: glifloziny – dapagliflozin, remogliflozin,
canagliflozin;
d) látky zpomalující vstřebávání polysacharidů a lipidů: inhibitory α-glukosidázy
(akarbóza) a inhibitory střevní lipázy (orlistat).
4.2 Hormonální antikoncepce
Přípravky hormonální antikoncepce (kontraceptiva) ve vyspělých zemí používá přibližně
40 % žen ve fertilním věku. Jejich užívání se řadí mezi spolehlivé metody (riziko selhání
během 1. roku užívání je nižší než 1 %), jak zabránit nechtěnému početí.
Rozdělení kontraceptiv je možné učinit podle několika různých kritérií. Jednak podle složení
přípravku na kontraceptiva:
a) kombinovaná: estrogen-gestagenní,
b) gestagenní;
a dále podle dávky estrogenní složky na kontraceptiva s:
a) vysokou dávkou estrogenní složky (> 40 μg),
b) nízkou dávkou estrogenní složky (30–37,5 μg),
c) velmi nízkou dávkou estrogenní složky (15–20 μg).
Dalším možným kritériem rozdělení kontraceptiv je měnící se dávka podávaných hormonů
v průběhu menstruačního cyklu. Podle toho, zda je v průběhu všech fází cyklu udržována
stejná hladina hormonů, nebo se podávají dvě a více různých dávek hormonů, je možné
rozlišit kontraceptiva:
a) monofázická: po celou dobu cyklu se podává stejná dávka hormonů,
b) bifázická,
c) trifázická,
d) kombifázická.
Podle způsobu podání se rozlišují kontraceptiva:
a) perorální,
b) depotní
I. injekční podání,
II. transdermální aplikace,
III. podkožní implantát.
5 Respirační systém
K léčbě chorob dýchacího systému se používá několik skupin léčiv, vedle látek
protiifenkčních (antibakteriálních, protivirových) a protinádorových, jsou to například
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 81 z 99
antitusika, expektorancia, surfaktanty a několik dalších skupin látek souhrnně
označovaných jako antiastmatika.
5.1 Antitusika
Antitusika jsou látky tlumící kašel, který je obranným reflexem organizmu sloužící k
udržení průchodnosti dýchacích cest (odstraňuje hlen a cizorodé látky). Potlačení kašle je
žádoucí u suchého, dráždivého, hlen neodstraňujícího kašle, který může být velmi
vyčerpávající pro pacienta a nepřináší úlevu z expektorace. Rozlišujeme antitusika
kodeinového a nekodeinového typu, podle místa zásahu je dále můžeme rozdělovat na
látky s mechanizmem účinku centrálním (inhibují centrum pro kašel) a periferním (blokují
kašlací reflexy vycházející z dýchacích cest).
5.1.1 Antitusika kodeinového typu
Jedná se o opioidní látky (antagonisty opioidních receptorů) s centrálním mechanizmem
účinku, které snižují dráždivost dechového centra v prodloužené míše a tím zvyšují práh
dráždivosti pro kašel, většinou mají také silný analgetický efekt. Jsou účinnější než
periferně působící antitusika, mohou však být návykové a mají i další nežádoucí účinky
(např. způsobují zácpu, zvracení, mohou vyvolávat bolesti hlavy aj.), jejich terapeutické
použití by proto nemělo být dlouhodobé.
Mezi vysoce účinná antitusika s výraznými analgetickými účinky patří kodein a etylmorfin;
analgeticky nepůsobí folkodin a dextrometorfan, oba mají méně nežádoucích účinků s
minimálním rizikem návyku, mohou se proto podávat i dětem (starším dvou let).
5.1.2 Antitusika nekodeinového typu
Nekodeinová antitusika mají převážně periferní účinky, netlumí dýchací centrum (i při
centrálním účinku), nemají analgetické účinky a nejsou návyková. Působí lokálně
anesteticky a tlumivě na reflexní zóny kašle v dýchacích cestách.
Velmi dobře tolerovaným a účinným antitusikem této skupiny je butamirát, s malými
nežádoucími účinky (nechutenství), často podávaný dětem. Nižší antitusickou účinnost má
pentoxyverin, formou čípku lze aplikovat per rectum, což umožňuje jeho použití i u malých
dětí. K potlačení kašlacího reflexu u zásahů v dýchacích cestách (např. před bronchoskopii)
se používá klobutinol.
5.2 Expektorancia
Ochranný hlenový povlak průdušek je při zánětu bronchiální sliznice suchý, hleny ulpívají
na stěnách dýchacích cest a ztěžují dýchání. Expektorancia zvyšují sekreci bronchiálních
žláz, zřeďují usazené hleny, omezují dráždění sliznice a usnadňují odstranění hlenu z
dýchacích cest. Odkašlávání usnadňují různými mechanizmy, podle nich můžeme
expektorancia rozdělit na: mukolytika, sekretolytika a sekretomotorika, některé látky
mohou mít účinek komplexní, někdy navíc působí i spazmolyticky (bronchodilatancia uvolňují
stahy bronchů, efedrin), podporují pohyb řasinkového epitelu, snižují dráždivost ke
kašli a mají antioxidační účinek.
Indikací expektorancií je akutní produktivní kašel provázející respirační infekty. Současné
podávání spolu s antitusiky není vhodné, protože by mohlo dojít k hromadění hlenu v
dýchacích cestách a vzniku superinfekce.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 82 z 99
5.2.1 Mukolytika
Změnou molekulární struktury hlenu (štěpením bílkovin – redukují disulfidické můstky)
mukolytika snižují jeho viskozitu a tím usnadňují uvolňování bronchiálního sekretu a jeho
vykašlávání (objem sekretu ale nezvyšují!).
Velmi dobře snášeným mukolytikem s minimálním množstvím nežádoucích účinků
(gastrointestinální obtíže) je metabolit bromhexinu ambroxol. Je to heterocyklická látka se
dvěma atomy bromu v molekule, kromě mukolytického účinku působí i sekretomotoricky
(stimuluje činnost řasinek) a urychluje tvorbu a sekreci surfaktantu. Terapeuticky se využívá
i jeho výchozí látka – bromhexin, který má podobné účinky. Dalšími mukolytiky jsou: Nacetylcystein
(ACC long, Mucobene), mesna (má velmi silný mukolytický účinek) nebo
erdostein, který má rovněž významné antioxidační a protizánětlivé účinky.
Z přírodních látek se jako mukolytikum využívá břečťan popínavý (Hedelix), který obsahuje
glykosidické saponiny, které působí bakteriotoxicky a antimykoticky; má spasmolytické a
sekretolytické účinky.
5.2.2 Sekretolytika a sekretomotorika
Sekretolytický účinek je dán stimulací bronchiálních žlázek, což vede ke zvýšení produkce
(sekrece) řídkého hlenu, který ztekucuje usazený sekret a tím usnadní jeho odkašlávání.
Sekreci bronchiálních žláz zvyšuje například emetin.
Sekretomotorika zlepšují pohyblivost hlenu, usnadňují jeho transport a vykašlávání tím, že
zvyšují aktivitu (pohyb) řasinkového epitelu v průduškách.
Sekretolytika a sekretomotorika lze uvádět společně, protože oba mechanizmy podporují
odstraňování hlenu z dýchacích cest, mezi takto působící látky patří například rostlinné
silice (éterické oleje).
5.3 Další používaná léčiva
Surfaktanty
Surfaktant je povrchově aktivní látka, která snižuje povrchové napětí v alveolech,
nedostatek surfaktantu může vést k poruše dýchání (kolapsem alveolů).
Přirozenými surfaktanty jsou fosfolipidy a lipoproteiny, terapeuticky se používají surfaktanty
izolované z telecích nebo vepřových plic, syntetickým surfaktantem je kolfosceril (derivát
fosfatidylcholinu), jeho účinek je ovšem nižší.
Indikací surfaktantů je syndrom respirační tísně nebo syndrom hyalinních membrán u
předčasně narozených dětí.
Terapeutické plyny
Mezi terapeuticky významné plyny patří kyslík, oxid uhličitý a oxid dusnatý. Dýchací plyny a
jejich směsi se vždy podávají zvlhčené (probubláním vodou), aby se zamezilo vysušení
sliznic.
Kyslík se používá při různých stavech tkáňové hypoxie (např. šok, infarkt myokardu), v
malých koncentracích (do 10 %) se jako příměs kyslíku používá oxid pro stimulaci dýchání.
Vazodilatační a bronchodilatační účinky má oxid dusnatý, který se terapeuticky používá jen
ve velmi malých koncentracích.
Dechová stimulancia
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 83 z 99
Stimulační účinky na dechové centrum mají metylxantiny – aminofylin a teofylin.
Terapeuticky se používají při respirační insuficienci u nemocných s chronickou obstrukční
plicní nemocí, u těžkých stavů je nutná řízená ventilace.
5.4 Antiastmatika
Jako antiastmatika označujeme skupiny látek, které se používají k léčbě a profylaxi
průduškového (bronchiálního) akutního i chronického astmatu (asthma bronchiale).
Bronchiální astma je poměrně rozšířené komplexní onemocnění dýchacích cest
způsobené chronickým zánětem sliznic průdušek. U astmatických pacientů dochází k
opakovaným reverzibilním obstrukcím průdušek - astmatickým záchvatům, které se
projevují náhlou dušností (dechovou nedostatečností). Bronchiální obstrukce (ztížení
průchodnosti/zúžení dýchacích cest) je způsobena bronchokonstrikcí (spazmem bronchů)
a zánětem, který vede k otoku sliznice a hyperreaktivitě průdušek. Dušnost je provázena
kašlem a často se zhoršuje během noci a časně ráno. Atopické astma může být způsobeno
genetickou predispozicí nebo alergeny.
Účinkem antiastmatik dochází buď k rozšíření bronchů (bronchodilatancia) nebo potlačení
zánětu (glukokortikoidy) či alergické reakce (antihistaminika, glukokortikoidy). Z hlediska
mechanizmu a délky účinku rozlišujeme antiastmatika na:
úlevové látky – aplikují se při astmatickém záchvatu, potlačují jeho akutní obtíže, působí
rychle, ale krátkodobě (krátkodobá bronchodilatancia);
protizánětlivé látky – indikací je dlouhodobá kompenzace/kontrola a prevence projevů
astmatu, užívají se pravidelně (denně) a působí dlouhodobě (kortikoidy).
Antiastmatika lze aplikovat jednak systémově (formou tablet, injekcí) nebo cíleně do
průdušek inhalační formou. Výhodou inhalační terapie je vyšší biodostupnost léčiva,
rychlejší nástup účinku a méně nežádoucích účinků díky minimálnímu průniku léčiva do
systémové cirkulace. Inhalační aplikace se provádí pomocí tlakového aerosolového
dávkovače nebo speciálních inhalačních nástavců.
5.4.1 Bronchodilatancia
Bronchodilatancia (bronchiální spazmolytika) různým mechanizmem vyvolávají uvolnění
křečí bronchiálních svalů a hladkých svalů průdušinek. Mezi látky s bronchodilatačním
účinkem patří především β-sympatomimetika, používají se i parasympatolytika a
metylxantiny. Rozlišujeme krátkodobě a dlouhodobě působící bronchodilatancia.
Mezi krátkodobě účinné látky – úlevové léky, patří selektivní β2-sympatomimetika s krátkým
biologickým poločasem (fenoterol, salbutamol), parasympatolytika (ipratropium, tiotropium)
nebo metylxantiny (teofylin, aminofylin), které se používají k léčbě akutních příznaků nebo
jako profylaxe pozátěžových astmatických příznaků. Při léčbě aktuální dušnosti je
nejvhodnější inhalační aplikace ve formě aerosolů.
Dlouhodobě účinnými bronchodilatancii jsou β2-sympatomimetika s dlouhým biologickým
poločasem (salmeterol, formoterol), metylxantiny v retardovaných formách s postupným
uvolňováním a antileukotrieny (zafirlukast, montelukast).
Leukotrieny patří mezi prozánětlivé působky se spazmogenním účinkem, antileukotrieny
jsou látky antagonizující účinky leukotrienů, tlumí alergickou reakci a bronchokonstrikci.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 84 z 99
Bývají indikovány u těžkých forem perzistujícího astmatu jako doplněk dlouhodobé
protizánětlivé léčby.
5.4.2 Glukokortikoidy
Glukokortikoidy jsou nejúčinnější skupinou léčiv s protizánětlivým účinkem používanou v
léčbě astmatu. Potlačují nejen zánět bronchiální sliznice, ale tlumí také alergickou reakci.
Při probíhajícím astmatickém záchvatu je použití glukokortikoidů neúčinné, mají význam při
prevenci astmatu, kdy jsou součástí pravidelné léčby. K profylaktické/preventivní
dlouhodobé léčbě jsou vhodné výhradně inhalační glukokortikoidy (beklometason,
budesonid, flutikazon), které mají minimální riziko systémových nežádoucích účinků, při
jejich aplikaci však může dojít k lokálním nežádoucím účinkům, např. chrapot nebo
orofaryngeální kandidóza (prevence – vypláchnutí úst po aplikaci).
Ke zvládání akutních příznaků při velmi těžkých formách perzistujícího (chronického)
astmatu (u těžkých astmatických stavů), kdy je nutný rychlý intenzivní zásah, se používají
systémově podávané glukokortikoidy (prednison, metylprednisolon).
K nežádoucím účinkům při dlouhodobém perorálním podávání patří např. změny nálady,
osteoporóza, útlum imunitního systému - vzrůstá nebezpečí infekce, zhoršuje se hojivost, je
potlačena tvorba protilátek aj.
5.4.3 Antihistaminika
Jedním z primárních mediátorů zánětu je histamin, který se působením alergenů uvolňuje z
mastocytů a granulí bazofilů, následně stimuluje H1-receptory, čímž dojde mimo jiné k
bronchokonstrikci.
H1 – antihistaminika (ketotifen) blokují účinky histaminu na H1 receptorech a tím
antagonizují většinu alergických projevů vyvolaných histaminem převážně na hladkých
svalech.
6 Protiinfekční terapie
Terapie infekčních onemocnění je založená na podávání látek působících proti patogenním
mikroorganizmům – bakteriím (antimikrobiální/antibakteriální látky) plísním (antimykotika),
virům (antivirotika/virostatika), parazitům (antiprotozoární látky). Nejširší protiinfekční
skupinou látek jsou antibiotika a chemoterapeutika. Antibiotika bylo původně označení
antimikrobiálně účinných látek, které byly přírodními produkty jiných druhů mikroorganizmů,
dnes se termín antibiotika používá i pro chemoterapeutika, tedy polosynteticky nebo
synteticky připravené látky. Přesto, že je všeobecně termín antibiotika vnímán jako
antibakteriálně působící léčivo, patří mezi antibiotika také některá antimykotika (např.
amfotericin B) nebo antiprotozoární látky (např. paromomycin).
6.1 Antibiotika
Antibiotika je skupina léčiv užívaná na obranu proti mikroorganizmům, buďto mohou
inhibovat jejich růst a množení poté mluvíme o bakteriostatickém účinku (např.
tetracykliny, sulfonamidy, makrolidy), nebo mohou bakterie přímo usmrcovat, tedy působí
baktericidně (např. peniciliny, aminoglykosidy, cefalosporiny).
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 85 z 99
Některé druhy antibiotik jsou účinné pouze proti určitým druhům bakterií – tzv. úzkospektrá
antibiotika, naopak některé druhy antibiotik jsou účinné proti širokému spektru různých
bakterií, a proto se označují jako širokospektrá antibiotika.
Existuje několik různých mechanizmů působení antibiotik, ale společnou podmínkou pro
jejich terapeutické využití je vysoká selektivita účinku (optimální antibakteriální účinek s
minimálním účinkem na hostitele). Vysoké selektivity účinku je možné dosáhnout
ovlivněním syntetických procesů nebo buněčných struktur, které jsou specifické právě
pouze pro mikroorganizmy.
Antibiotika můžeme klasifikovat z hlediska:
- chemické struktury,
- antimikrobiálního spektra účinnosti,
- mechanizmu účinku (tj. podle místa a způsobu zásahu do bakteriální buňky).
Mechanizmy účinku antibiotik
a) Inhibice syntézy buněčné stěny, která je nezbytná pro přežití mikroorganizmů (udržuje
např. optimální nitrobuněčný tlak), vede k poruše její funkce, lýze a smrti bakteriální buňky.
Stavba buněčné stěny rozhoduje o způsobu barvení dle Grama. Buněčná stěna
grampozitivních bakterií je tvořena silnou vrstvou navzájem spojených řetězců
peptidoglykanu, propojování těchto řetězců (tzv. transpeptidace) probíhá na zevní straně
membrány a je katalyzováno proteinem vážícím penicilin (PBP, penicilin binding protein).
Buněčná stěna gramnegativních bakterií je složena z tenké vrstvy peptidoglykanu a zevní
fosfolipidové membrány, která brání průniku některých antibiotik k proteinu PBP. Inhibici
syntézy buněčné stěny působí např. β–laktamová antibiotika (peniciliny, cefalosporiny)
vazbou na enzymy zodpovědné za transpeptidaci (enzymy PBP), dále pak karbapenemy,
vankomycin nebo bacitracin ovlivňující další enzymy bakteriální stěny. Tyto látky působí
hlavně na grampozitivní bakterie, mají baktericidní a vysoce selektivní účinek (buňky
hostitelského organizmu buněčnou stěnu nemají).
b) Poškození funkce cytoplazmatické membrány vede ke změně její propustnosti
(permeability) a narušení osmotické celistvosti, což má za následek zánik mikroorganizmu.
Tímto mechanizmem působí polymyxiny, polyenová antibiotika (amfotericin B, nystatin) a
azoly, jejich účinek je baktericidní, ale není specifický pouze pro bakteriální buňky (mohou
ovlivňovat i hostitelský organizmus).
c) Inhibice syntézy bílkovin je způsobena ovlivněním procesu elongace peptidového
řetězce na různých místech ribozomů. Působí takto tetracykliny, aminoglykosidy,
chloramfenikol, makrolidová antibiotika nebo linkomyciny; jejich účinek je většinou
bakteriostatický.
d) Inhibice syntézy nukleových kyselin (DNA a RNA), které jsou pro život buňky
nezbytné, vede k zániku buňky. Takto působící antibiotika (např. chinolony, rifampicin) mají
tedy účinek baktericidní.
e) Porucha metabolizmu specifických dějů bakteriální buňky může být způsobena
inhibicí syntézy kyseliny listové (sulfonamidy), nebo inhibicí reduktázy kyseliny
dihydrolistové (trimetoprim). Účinek těchto antibiotik je bakteriostatický.
Účinnost antimikrobiálního účinku antibiotik se hodnotí na základě dvou parametrů –
jednak minimální inhibiční koncentrace (MIC), což je minimální koncentrace antibiotika,
která inhibuje množení a růst bakterií v testovacím médiu a dále pak minimální
baktericidní koncentrace (MBC), která udává nejnižší potřebnou koncentraci antibiotika,
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 86 z 99
která vede k usmrcení exponované bakteriální kultury v testovacím médiu v průběhu 24
hodin. Při terapii je nutno, aby dávka odpovídala minimálně hodnotám MIC a MBC.
Pro terapeutický efekt je u většiny antibiotik navíc důležitá doba expozice. U některých
antibiotik (např. u aminoglykosidů) se setkáváme s postantibiotickým efektem tzn., že
dochází k potlačení množení bakterií i po určitou dobu od vysazení antibiotika.
K rizikům terapie antibiotiky se řadí možná alergická reakce na podaná antibiotika, která
je častá u penicilínů. Mezi projevy alergické reakce na antibiotika patří kopřivka, na
sliznicích exantémy, edémy, horečka, konjuktivitida (zánět spojivek), a v horším případě
záchvaty bronchiálního astmatu až anafylaktický šok. Při podávání antibiotik se mohou
objevit i některé další nežádoucí účinky způsobené změnou přirozené mikroflóry sliznic či
kůže, jako např. dyspeptické potíže, průjmy, hypovitaminóza K s následnými poruchami
hemostázy.
Během podávání nebo při častém opakovaném podávání antibiotik může dojít k rozvoji
rezistence (odolnosti) mikroorganizmů vůči působení daných antibiotik. Tento druh
rezistence označujeme jako sekundární rezistenci a rozlišujeme dva typy:
- penicilinový typ, který vzniká při dlouhodobém podávání některých antibiotik (např.
penicilin, chloramfenikol),
- streptomycinový typ, k jehož rozvoji dojde velmi rychle (např. streptomycin, erytromycin,
rifampicin).
Ke vzniku rezistence mikroorganizmů vůči působení antibiotik může vést několik různých
mechanizmů:
- metabolické změny v bakteriální buňce vedoucí k zamezení účinku antibiotika,
- působení antibiotika je zablokováno prostřednictvím enzymatické inhibice,
- dojde ke změně struktury cílového receptoru u bakterií,
- dojde ke snížení možnosti průniku antibiotika do bakteriální buňky.
Setkat se můžeme i s tzv. primární rezistencí, která je dána geneticky podmíněnou
necitlivostí bakterií na daná antibiotika, aniž by došlo k předchozímu kontaktu
s antibiotikem.
Na základě chemické struktury a mechanizmu působení můžeme antibiotika rozdělit do
několika skupin.
1. β–laktamová antibiotika
- peniciliny: baktericidní, inhibují syntézu buněčné stěny, rozlišují se úzkospektré (penicilin
G, penicilin V, antistafylokokové peniciliny) a širokospektré (ampicilin, amoxicilin) peniciliny,
často vyvolávají alergickou reakci;
- cefalosporiny: baktericidní, inhibují syntézu buněčné stěny, podle spektra účinku na
mikroorganizmy se rozlišují 4 generace látek (žádná nepůsobí na enterokoky, listerie,
legionelly), generické názvy začínají na „cef“:
I. generace: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefalexin, cefadroxil, cefaklor - úzkospektrá
antibiotika, účinná hlavně na grampozitivní koky (streptokoky a stafylokoky);
II. generace: cefuroxim, cefamandol, cefoxitin - účinná proti infekcím způsobeným
gramnegativními bakteriemi, odolná proti β-laktamázám;
III. generace: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon – dobře účinné na gramnegativní
mikroorganizmy, jsou velmi odolné proti β-laktamázám, využívají se pro empirickou
antibiotickou léčbu těžších, život ohrožujících infekcí;
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 87 z 99
IV. generace: cefpirom, cefepim - využívá se v léčbě závažných smíšených infekcí u
nemocných s jiným těžkým onemocněním (imunosuprese, neutropenie);
- monobaktamy a karbapenemy: aztreonam, imipenem, meropenem - baktericidní,
rezervované pro nejtěžší (multirezistentní) infekce;
2. glykopeptidová antibiotika: vankomycin, teikoplanin - baktericidní, inhibují syntézu
buněčné stěny, účinné proti infekcím způsobeným hlavně grampozitivními bakteriemi;
3. polypeptidová antibiotika: bacitracin – baktericidní, inhibuje syntézu buněčné stěny,
vhodný pro lokální aplikaci (při systémovém podání nefrotoxický), účinný proti
grampozitivním mikroorganizmům; polymixiny – baktericidní, účinné proti gramnegativním
mikroorganizmům, selektivně působí na střevní mikroflóru;
4. makrolidová antibiotika (makrolidy): erytromycin, klaritromycin, roxitromycin,
azitromycin - bakteriostatické, inhibují syntézu větších bílkovinných polymerů, účinné proti
infekcím způsobeným hlavně grampozitivními bakteriemi, chlamydiemi;
5. linkosamidy: linkomycin, klindamycin - bakteriostatické, inhibují syntézu větších
bílkovinných polymerů, účinné proti infekcím způsobeným hlavně grampozitivními
bakteriemi;
6. tetracykliny: tetracyklin, doxycyklin, minocyklin - bakteriostatické, inhibují syntézu
bílkovin interferencí s aminokyselinami při tvorbě peptidových řetězců, širokospektrá
antibiotika dobře účinná proti většině infekcí způsobených grampozitivními i
gramnegativními bakteriemi, účinkují i na chlamydie, rickettsie, mykoplazmata a některá
protozoa;
7. aminoglykosidy: gentamycin, neomycin, streptomycin, amikacin, netilmicin baktericidní,
inhibují syntézu bílkovin vazbou na ribozomy bakterií, účinné proti infekcím
způsobeným hlavně gramnegativními bakteriemi, a jen proti některým grampozitivním
bakteriím (staphylococcus aureus, epidermidis), nepůsobí na anaerobní bakterie;
8. chloramfenikol: bakteriostatický, inhibuje syntézu bílkovin zamezením prodlužování
peptidového řetězce (znemožňuje vazbu konce aminokyseliny na ribozóm), širokospektré
antibiotikum, vzhledem k vysoké toxicitě se užívá převážně pouze v případech
meningokové a pneumokokové infekce CNS, u anaerobních infekcí CNS, u salmonel a tyfu;
9. sulfonamidy: sulfisoxazol, sulfathiazol, sulfasalazin, sulfametoxazol -bakteriostatické,
kompetitivně inhibují syntézu kyseliny listové, která je růstovým faktorem bakterií, účinné
jak proti infekcím způsobeným grampozitivními tak gramnegativními bakteriemi;
10. pyrimidinová chemoterapeutika: trimetoprim - bakteriostatický, inhibuje metabolizmus
bakteriální kyseliny listové, má široké antibakteriální spektrum, indikován u infekcí
močových cest;
11. kotrimoxazol: kombinované chemoterapeutikum sulfametoxazol a trimetoprim v
poměru 5:1 (generikum např. biseptol) - baktericidní, využívá se v léčbě infekcí horních a
dolních cest dýchacích a infekcí močových cest;
12. chinolonová chemoterapeutika: baktericidní, inhibují syntézu DNA inhibicí bakteriální
gyrázy, což je enzym zodpovědný za správné splétání a rozplétání řetězců bakteriální
nukleové kyseliny, rozlišují se na látky 1. generace (nefluorované chinolony) a 2. – 4.
generace (fluorované chinolony):
I. generace: kyselina nalidixová, oxolinová, kyselina pipemidová, rosoxacin - účinné proti
infekcím způsobenými hlavně gramnegativními bakteriemi;
II. generace: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin – širší antibakteriální spektrum
než 1. generace;
III. generace: sparfloxacin, tosufloxacin - širokospektrá antibiotika dobře účinná proti většině
infekcí způsobených grampozitivními i gramnegativními bakteriemi (výjimka pneumokok);
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 88 z 99
IV. generace: moxifloxacin, trovafloxacin – mají zesílenou aktivitu proti grampozitivním kokům
a některým anaerobním mikroorganizmům, rezervní antibiotika působící na řadu
multirezistentních mikroorganizmů;
13. antituberkulotika: isoniazid - baktericidní, selektivní proti mykobakteriím, nepodává se
samotný, ale v kombinaci; rifampicin – baktericidní, inhibuje syntézu bakteriálních
nukleových kyselin, má široké antibakteriální spektrum.
14.
6.2 Antivirotika
Antivirotika nebo též virostatika se využívají k léčbě virových onemocnění, i když se
používají velmi zřídka, a to k léčbě závažných onemocnění virového původu a u pacientů s
oslabenou imunitou. K léčbě běžných virových onemocnění jako rýma, infekce z
nachlazení, chřipka se využívá léčba symptomatická (analgetika, antipyretika). Proti
některým virovým onemocněním se preventivně očkuje (chřipka, hepatitida, dětské
infekce).
Antivirotika působí na různé úrovně reprodukčního cyklu virů v hostitelském organizmu,
jeho hlavní kroky jsou:
- průnik virů do hostitelské buňky – adsorpce, penetrace;
- uvolnění virové nukleové kyseliny do hostitelské buňky – tzv. odpláštění;
- syntéza funkčních proteinů (enzymů) potřebných k replikaci nukleové kyseliny – tzv.
časné proteiny;
- replikace nukleové kyseliny;
- syntéza strukturních složek viru (jednotlivých komponent pro složení virů, např.
strukturální bílkoviny) - tzv. pozdní proteiny;
- zrání virionů (jednotlivá částice viru schopná infikovat hostitelskou buňku) - sestavení
nových virionů z jednotlivých komponent;
- uvolnění (vyplavení) virionů z hostitelské buňky (vede k poškození nebo smrti buňky).
Podle mechanizmu účinku na reprodukční cyklus virů můžeme antivirotika rozdělit na
antivirotika:
- inhibující adsorpci virů na hostitelskou cílovou buňku – γ-globuliny (specifické protilátky);
- blokující průnik virů (penetraci) do hostitelské buňky - amantadin, rimantadin;
- inhibující intracelulární syntézu tzv. časných proteinů, pozdních proteinů či nukleových
kyselin virů - pyrimidinová a purinová analoga, idoxuridin, vidarabin, acyklovir, ganciklovir,
cidofovir;
- inhibující sestavení a uvolňování virových částic – interferony (např. léčba virové
hepatitidy B a C);
- inhibující reverzní transkriptázu – retrovirová antivirotika, zidovudin, ritonavir, nevirapin.
6.3 Antimykotika
Antimykotika jsou léčiva určená proti plísňovým onemocněním (mykózám), které jsou
vyvolané mikromycetami (houbové mikroorganizmy - kvasinky, plísně). Můžeme rozlišit
lokální (povrchové) mykózy, které nejsou závažné, vyskytují se na sliznicích, kůži,
nehtech, apod., a systémové mykózy, které mohou být i život ohrožující, jejich
nejčastějším původcem je Candida albicans a Aspergillus.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 89 z 99
Podle chemické struktury můžeme rozdělit antimykotika na:
- imidazolová (klotrimazol, mikonazol, ketokonazol) – inhibicí funkce cytochromu P-450
blokují syntézu ergosterolu (nejvýznamnější strukturní sterol buněčné membrány
mikromycet);
- triazolová (flukonazol, itrakonazol) – účinnější než imidazolová antimykotika, nejméně
nežádoucích účinků;
- polyenová (amfotericin B) – vazbou na ergosterol způsobují perforaci buněčné stěny,
vysoce účinná, ale také vysoce toxická antimykotika, účinné proti kvasinkám, plísním i
prvokům.
7 Protinádorová terapie
Farmakologická léčba onkologických pacientů je tradičně založena na podávání látek s
cytotoxickými nebo cytostatickými účinky. Zásluhou onkohematologického výzkumu a
výzkumu biologie nádoru se v moderní onkologii využívá imunoterapie, tzv. biologická
(cílená) léčba.
Základní pojmy:
Nádor – soubor samostatně (neřízeně) rostoucích abnormálních buněk. Vznik nádoru je
způsoben nekontrolovatelným růstem a množením poškozených buněk, které nepodléhají
apoptóze (programové smrti).
Maligní nádor – zhoubné bujení, charakteristické prorůstání (infiltrace) nádorových buněk
do okolní zdravé tkáně, od okolní tkáně se morfologicky liší.
Benigní nádor – nezhoubné bujení; podobný okolní tkáni; zdravou tkáň vytlačuje, ale
neprorůstá do ní; je ohraničený.
Metastázy – vytváření sekundárních nádorů.
Klasifikace nádorů – podle buněk, ze kterých nádorové buňky pocházejí, rozlišujeme
několik typů nádorů. Karcinomy pocházejí z epitelu (povrchových membrán těla), sarkomy
vycházejí z buněk pojivové tkáně (svaly, chrupavky), lymfomy vycházejí z lymfatické tkáně
(mízní uzliny - Hodgkinův lymfom), hemoblastózy jsou nádory z krevních buněk (leukémie),
myelomy vychází z plazmatických buněk (typ bílých krvinek), z pigmentových buněk
vychází melanomy atd. Různé typy nádorů jsou odlišně citlivé k chemoterapii.
Solidní nádor je označení nádoru, který vytváří kus solidní (pevné) hmoty (nejedná se o
nádor tvořený cystami či leukemii).
Chemoterapie – většinou je tento termín spojován s onkologickou léčbou, tedy s
podáváním cytotoxických (pro buňku jedovatých) a cytostatických látek. Obecně
chemoterapie znamená podávání chemických látek s léčivým účinkem, což mohou být
například antibiotika, antivirotika nebo antimykotika.
Remise – zastavení růstu nádoru.
Relaps – obnovení nádorového růstu.
Rezistence – snížená citlivost nádorových buněk na chemoterapii způsobená například
jejich biologickými změnami (adaptace na léčbu).
7.1 Cytostatika
Cytostaticky působící protinádorová chemoterapeutika zastavují růst (proliferaci) a dělení
buněk. Různými mechanizmy působí na buněčné struktury v různých fázích buněčného
dělení (generačního cyklu buňky). Mohou mít účinek fázově nespecifický (postihují
buněčný cyklus ve všech jeho fázích, alkylující látky, antibiotika) nebo fázově specifický
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 90 z 99
(postihuje pouze určité fáze buněčného cyklu, antimetabolity). Svým účinkem poškozují
buď DNA (deoxyribonukleovou kyselinu) nesoucí genetickou informaci nebo mikrotubuly
(buněčné struktury potřebné k dělení buňky). Základními mechanizmy účinku na DNA jsou:
- inhibice její biosyntézy (cytostatika skupiny antimetabolitů),
- poškození její struktury a funkce (alkylační a interkalační látky, inhibitory topoizomerázy).
Z terapeutického hlediska je nejefektivnější podávání kombinace cytostatik s odlišným
mechanizmem účinku, protože se omezí vznik rezistence a zesílí se cytostatický efekt na
nádorové buňky.
Nevýhodou cytostatik je jejich nespecifický účinek - mimo nádorových buněk postihuje
i buňky zdravé. Proto je důležité zajistit optimální účinek cytostatik za minimální toxicity pro
zdravou tkáň, tzn., že pro každého pacienta jsou dávky cytostatik stanoveny individuálně
podle jeho tělesných parametrů (povrchu těla, hmotnosti).
Z neselektivního působení cytostatik plyne řada nežádoucích účinků:
- na kostní dřeň - změny krevního obrazu, myelotoxicita;
- na GIT - průjem, zvracení;
- na vylučovací soustavu – nefrotoxicita;
- na vlasový folikul - vypadávání vlasů;
- na funkci gonád - menstruační poruchy, sterilita;
- na strukturu DNA – teratogenní, mutagenní nebo karcinogenní účinky.
Protinádorová terapie je proto většinou rozdělena do několika léčebných cyklů, aby mohlo
dojít k regeneraci zdravé tkáně.
7.1.1 Alkylující látky
Tato skupina cytostatik patří k nejdéle používaným chemoterapeutikům. Účinkem
alkylačních látek dochází k přenosu vysoce reaktivního alkylového radikálu na molekulu
DNA, čímž dojde ke změně její funkce a potlačení buněčného dělení v kterékoliv fázi
generačního cyklu buňky. Podle chemické struktury se dělí na několik skupin:
- oxazafosforiny – na účinnou látku se mění až zmetabolizováním v játrech, jedním z
nejužívanějších cytostatik je cyklofosfamid (součást kombinační terapie u lymfomů,
leukémií, myelomu; použití rovněž v dermatologii, revmatologii nebo jako
imunosupresivum);
- beta-chloretylaminy (deriváty dusíkatého yperitu) – mechloretamin (vysoká toxicita, použití
omezeně), chlorambucil (selektivní účinek na lymfatickou tkáň), melfalan (použití např. u
karcinomu prsu, ovarií a varlat);
- estery sulfonových kyselin – busulfan (selektivní účinky na kostní dřeň, indikován u
chronické leukémie);
- deriváty platiny – cisplatina (použití u karcinomů urogenitálního systému, toxická zejména
pro trávicí systém, má velmi silný emetický (vyvolávající zvracení) účinek);
- deriváty nitrosomočoviny – karmustin, lomustin (lipofilní, pronikají do CNS, použití u
mozkových nádorů).
7.1.2 Antimetabolity
Mezi antimetabolity patří látky, které mají podobnou chemickou strukturu jako přirozené
substráty pro syntézu nukleotidů a nukleosidů, jako falešní prekurzoři tak vytěsňují
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 91 z 99
endogenní látky z metabolických pochodů a tím inhibují syntézu DNA a RNA (ribonukleové
kyseliny). Podle substrátů, kterým jsou antimetabolity chemicky příbuzné, je dělíme na:
- analoga kyseliny listové (antifolika) – metotrexát je falešným substrátem pro enzym
dihydrofolátreduktázu, který je nezbytný pro syntézu purinových látek a tymidinu (čímž
inhibuje proliferaci buněk); působí u rychle proliferujících nádorů; má široké
farmakoterapeutické použití (rovněž imunosupresivní a protizánětlivé účinky) a nižší
toxicitu;
- analoga purinů – merkaptopurin (analog adeninu) se podává převážně při léčbě leukémií
- analoga pyrimidinů – fluorouracil (analog uracilu), inhibuje syntézu RNA, bývá indikován u
solidních nádorů, karcinomů prsu a trávicího ústrojí).
7.1.3 Rostlinné alkaloidy – inhibitory mitózy
Alkaloidy z barvínku (Vinca rosea) vinkristin a vinblastin vazbou na tubulin poškozují
strukturu a funkci mikrotubulů dělícího (mitotického) vřeténka, které je nezbytné pro dělení
buněk (mitózu). Vinkristin je indikován u leukémií, lymfomů a u některých solidních nádorů
(karcinom prsu), vinblastin se používá hlavně při Hodgkinově lymfomu nebo testikulárních
nádorů.
7.1.4 Antibiotika
Antibiotika používaná v protinádorové terapii jsou produkty streptomycet (antracykliny) a
aktinomycet (aktinomyciny). Cytostatická antibiotika mohou poškozovat strukturu, a tím i
funkci, DNA nádorových buněk několika mechanizmy:
- nekovalentní vazbou - vmezeřením (interkalací) mezi vlákna DNA,
- kovalentní vazbou - alkylací,
- rozštěpením molekuly DNA,
- inhibicí topoizomeráz.
Mezi interkalační látky patří například daunomycin, doxorubicin nebo aktinomycin.
Antracyklinové deriváty daunomycin a doxorubicin se používají především v hematologii
k léčbě hemoblastózy, doxorubicin se používá i u solidního karcinomu prsu, nebezpečné
jsou jejich kardiotoxické účinky (mohou vyvolat poruchy srdečního rytmu) a inhibují
krvetvorbu. K antibiotikům se základní strukturou akridinu (aktinomyciny) patří aktinomycin
D, který se používá především při léčbě nefroblastomu (solidní nádor ledvin, tzv. Wilmsův
nádor).
Alkylační účinky má antibiotikum mitomycin (produkt streptomycet), který je indikován u
některých solidních nádorů (např. karcinom močového měchýře), mezi jeho nežádoucí
účinky patří poškození ledvin.
Radiomimetika je označení pro antibiotika, která podobně jako ionizující záření rozštěpují
molekulu DNA. Směsí glykopeptidů syntetizovaných z druhu streptomycet je bleomycin,
jehož indikací jsou testikulární nádory nebo karcinomy kůže a sliznic, k nežádoucím
účinkům patří horečky nebo plicní fibrózy.
Topoizomeráza I a topoizomeráza II jsou enzymy nutné pro replikaci, jejich inhibicí dochází
k útlumu syntézy DNA. Irinotekan a topotekan jsou inhibitory topoizomerázy I, indikací
irinotekanu jsou kolorektální karcinomy, topotekanu karcinomy ovarií. Topoizomerázu II
inhibuje teniposid a etoposid.
7.1.5 Steroidní hormony
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 92 z 99
K léčbě hormonálně dependentních (závislých) nádorů se používají steroidní hormony
(pohlavní hormony a glukokortikoidy), které se selektivně vážou na receptory nádorových
buněk, aktivují je a následné postreceptorové děje vedou k inhibici nádorového růstu. V
estrogen senzitivních nádorech prsu jsou receptory pro estrogen, receptory pro androgeny
jsou v karcinomech prostaty, v prednison senzitivních lymfomech jsou receptory pro
glukokortikoidy. Podávané hormony tlumí růst nádoru buď jako agonisté nebo jako
antagonisté.
Estrogen dietylstilbestrol se používá při rakovině prostaty a u žen po menopauze při
generalizovaném karcinomu prsu, z antiestrogenů se u karcinomu prsu podává tamoxifen
(nesteroidní látka), jehož účinek spočívá v kompetici s estrogeny o receptory nádorových
buněk.
Nejčastěji používaným glukokortikoidem je prednison, jeho indikací je kombinační terapie u
hemoblastóz.
7.2 Biologická léčba – cílená terapie
Biologická léčba je založena na cíleném zásahu léčiv do klíčových mechanizmů
karcinogeneze (vzniku nádoru), využívá poznatky o molekulách účastnících se regulace
růstu, diferenciace a zániku buňky (apoptóze). Součástí biologické léčby může být také
imunoterapie, která zásahem do imunitních reakcí ovlivňuje funkci imunitních buněk
(aktivuje protinádorovou imunitu) - nádorové buňky se například stávají lépe
rozpoznatelnými pro buňky imunitního systému.
Pro nádorové buňky je charakteristická aktivita proliferační, angiogenní (podporují tvorbu
cév vyživujících nádor) a antiapoptotická, v cílené protinádorové terapii se proto používají
inhibitory enzymů nutných pro proliferaci buněk nebo inhibitory procesů bránících apoptóze.
Podle účinku můžeme léčiva cílené terapie rozdělit na inhibitory:
- enzymatických reakcí (molekul signalizační kaskády, nádorové tyrosinkinázy) antiproliferační
účinek, jejich názvy mají koncovku – ib (imatinib, gefitinib),
- molekul ovlivňujících transkripci genů pro proteiny (monoklonální protilátky) antiproliferační
účinek a apoptózu podporující účinek, jejich názvy mají koncovku – ab
(rituximab, cetuximab).
Biologická léčba je z hlediska výskytu a závažnosti nežádoucích účinků výrazně
bezpečnější než chemoterapie, má ovšem také svá rizika a je finančně velmi nákladná.
Proto se automaticky neaplikuje u všech nádorových onemocnění, je indikována pouze u
přesně definovaných případů – např. u nádorů s prokázaným účinkem na konkrétní cílenou
léčbu, v případě vyčerpání jiných možností terapie nebo v případě výskytu nežádoucích
účinků předešlé léčby. Nové cílené léčiva (např. inhibitor nádorové tyrosinkinázy - imatinib)
patří mezi nejúčinnější léčebné postupy u chronické myeloidní leukémie nebo myelomu,
další indikací biologické léčby je například kolorektální karcinom.
Mezi nežádoucí účinky cílené léčby patří horečka, bolesti hlavy, kloubů a svalů nebo
nevolnost.
8 Doplňky stravy a dietetika
Přípravky označované jako doplňky stravy (potravní doplňky) se řadí do zvláštní kategorie
potravin, které mají organizmu dodat látky s příznivým účinkem na zdravotní stav nebo
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 93 z 99
potřebné živiny, které se v běžné stravě nevyskytují nebo se v ní vyskytují v nedostatečné
míře. Mezi látky, které lidský organizmus není schopen syntetizovat a je tedy zcela odkázán
na jejich exogenní přísun, patří například minerály, některé vitamíny, polynenasycené
mastné kyseliny a aminokyseliny.
Výživa významně ovlivňuje kondici a zdravotní stav organizmu a je mnohdy nedílnou
součástí léčebné terapie.
8.1 Vitamíny
Vitamíny jsou nízkomolekulární organické látky v malých množstvích nezbytné pro normální
fungování metabolických pochodů organizmu. Jako součást živin nedodávají energii a
nepatří mezi stavební jednotky, ale plní katalytickou funkci – buď samy nebo jako kofaktory
(koenzymy) některých enzymů. Většina vitamínů je esenciální, jejich zdrojem je nejčastěji
rostlinná strava, kde se vyskytují přímo, nebo jako provitamíny. Klasické je dělení vitamínů
podle rozpustnosti na vitamíny rozpustné v tucích (lipofilní; A, D, E, K) a vitamíny
rozpustné ve vodě (hydrofilní; B, C).
Částečný nedostatek určitého vitamínu (nebo i více vitamínů najednou - např. při poruše
absorpce lipidů je snížena i absorpce lipofilních vitamínů) v organizmu se označuje jako
hypovitaminóza, která po dlouhodobě trvající depleci (nedostatku) vitamínu může vést k
jeho nulové koncentraci v organizmu a tím k celkovému onemocnění tzv. avitaminóze.
Přílišným nahromaděním vitamínů v organizmu dochází k hypervitaminóze, která může
vyvolat vážné poruchy (předávkování, otrava vitamíny). Předávkovat se vitamíny je možné
u lipofilních vitamínů (převážně A a D), které se mohou ukládat v tucích. Přebytek
hydrofilních vitamínů se vylučuje močí, v organizmu se tedy neukládají, jejich zásoby jsou
jen velmi malé a rychleji se proto vyvíjí hypovitaminóza (hypervitaminóza se u nich
projevuje minimálně).
Vitamíny jsou většinou užívány jako substituční terapie u hypovitaminóz, nebo jako
profylaxe v dětství, těhotenství a po dobu kojení (vitamíny příznivě působí např. na správný
vývoj plodu nebo tvorbu mléka). Vyšší potřeba vitamínů se rovněž může projevit po nemoci,
při větší psychické nebo fyzické zátěži, při oslabeném imunitním systému nebo u starších
lidí.
Výlučně farmakologicky jsou vitamíny používány ojediněle. K léčbě hyperlipidémií se
používá kyselina nikotinová (niacin), která při podávání ve vysokých dávkách způsobuje
snížení hladin triacylglycerolů i cholesterolu a zvýšení hladiny HDL cholesterolu. Jedním z
nezávislých rizikových faktorů ischemické choroby srdeční nebo cévních onemocnění
mozku je hyperhomocysteinémie, k jejíž léčbě (nebo sekundární prevenci) se doporučuje
užívání kombinace kyseliny listové a vitamínů B6 a B12. V dermatologii lze pro léčbu
psoriázy (lupénky) použít deriváty vitamínu D a A, nutná je však dlouhodobá aplikace (rok).
Vitamín K bývá indikován jako antidotum při předávkování kumarinových antikoagulancií
(Warfarin, Pelentan).
Přehled vitamínů rozpustných v tucích je uveden v tabulce 8.1 a vitamínů rozpustných ve
vodě v tabulce 8.2.
Tabulka 8.1: Přehled lipofilních vitamínů
Vitamín Zdroj Funkce Hypovitaminóz
a
Hypervitaminóza Poznámka
A
retinol
mléko,
játra,
karoten
součást
fotosenzitivní
ho
špatná
adaptace na
šero, atrofie
hrubá kůže,
poškození jater
(hepatomegalie),
v potravě se
vyskytuje přímo,
nebo ve formě
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 94 z 99
pigmentu v
sítnici, nutný
pro normální
funkci
epitelových
buněk kůže
a sliznic,
nezbytný pro
růst dětí a
syntézu
glukokortikoi
dů, mírný
antioxidant
epitelu sliznic
a kůže,
poruchy růstu
dětí, porucha
syntézy
glukokortikoid
ů
zvýšení
plazmatické
koncentrace Ca,
řídnutí vlasů
provitamínu β–
karotenu (zdroj:
rostlinná barviva
- karotenoidy),
ve srovnání
s vitamínem A
je bezpečný
z hlediska
možnosti
intoxikace
D
karciferol
mléko,
játra,
rybí tuk
regulace
hladin Ca a
P, ovlivňuje
funkci
pankreatu
demineralizac
e kostí,
křivice,
osteoporóza
zvýšení
koncentrace Ca
v srdci,
ledvinách,
průjmy, zvracení
D2
ergokalci
ferol
potrava
rostlinn
ého
původu
endogenně
vzniká v kůži
působením UV
záření
D3
cholekal
ciferol
potrava
živočišn
ého
původu
endogenně
vzniká v kůži z
dehydrocholest
erolu
působením UV
záření
E
tokoferol
vejce,
rostlinn
é oleje
antioxidant
K1
fytomen
adiol
zelené
části
rostlin
tvorba
koagulačníc
h faktorů
zvýšená
krvácivost
Zdroj: autor
Tabulka 8.2: Přehled hydrofilních vitamínů
Vitamín Zdroj Funkce Hypovitaminóza Poznámka
B1
thiamin
celozrnná
mouka,
kvasnice,
mléko, maso,
zelenina
koenzym
dekarboxyláz –
metabolizmus
sacharidů
závratě,
tachykardie,
avitaminóza beriberi
(může vyústit
až v srdeční
selhání)
beri-beri je
onemocnění
nervového
systému
B2
riboflavin
složka oxidačních
enzymů
postižení kůže a
sliznic (ústní
koutky),
dermatitida
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 95 z 99
B6
pyridoxin
kvasnice, játra,
rýže, obilné
klíčky
koenzym
dekarboxyláz a
transamináz, důležitý
pro normální funkci
CNS a kůže
zvýšení
nervosvalové
dráždivosti, kožní a
slizniční změny,
některé typy
anemie
B12
kobalami
n
maso, mléko obnova myelinu
nervových vláken,
nepostradatelný v
metabolizmu kyseliny
listové, nezbytný pro
krvetvorbu
porucha syntézy
nukleotidů,
megaloblastické
anémie, nervové
poruchy
kyselina
listová
listová zelenina nezbytná pro syntézu
nukleotidů a procesy
buněčného dělení
megaloblastické
anémie, změny na
sliznicích
PP
niacin
kvasnice, játra součást koenzymů
NAD, které katalyzují
oxidačně redukční
reakce
kožní dermatitidy,
průjmy
endogenně
syntetizován
z tryptofanu
C
kyselina
askorbov
á
ovoce, zelenina nezbytný pro tvorbu
kolagenu, správnou
funkci a stavbu
mezibuněčné hmoty,
antioxidant
poškození dásní,
špatné hojení ran,
avitaminóza
kurděje
NAD – nikotinamidadenindinukleotid
Zdroj: autor
8.2 Minerální látky a stopové prvky
Podobně jako většina vitamínů jsou i minerální látky esenciální, lidský organizmus je
nedokáže sám vytvořit a je proto zcela odkázán na jejich přísun výživou – potravou a
vodou. Jsou nepostradatelné pro správné fungování organizmu, uplatňují se jako aktivátory
nebo součásti hormonů a enzymů, hrají důležitou úlohu například při růstu, vedení
nervových vzruchů a látkové výměně. Špatnou výživou dochází k jejich nedostatku a tím i
ke změně jejich vzájemného poměru.
Stejně jako vitamíny jsou minerální látky a stopové prvky indikovány převážně jako
substituční terapie při projevech jejich nedostatku v organizmu.
Přehled některých minerálů a stopových prvků je uveden v tabulce 8.3.
Tabulka 8.3: Přehled minerálních látek
Zdroj Výskyt Funkce Nadbytek Nedostate
k
Poznámka
vápn
ík Ca
luštěniny,
špenát,
brokolice,
mák, lískové
a vlašské
ořechy,
kosti,
zuby
mineralizace kostí,
regulace srdečního
rytmu, nervosvalové
dráždivosti a srážení
krve, aktivace některých
enzymů, nutný pro
špatná
mineraliza
ce kostí
fyziologick
y aktivní je
vápník
v ionizova
né formě
Ca2+
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 96 z 99
mandle,
mléčné
výrobky
laktaci
hořčí
k Mg
zelená
listová
zelenina,
luštěniny,
ořechy,
ryby,
celozrnné
obiloviny
kosti,
svaly,
tvoří
struktury
nukleový
ch
kyselin
regulace srdečního
rytmu a svalové
kontrakce; kofaktor více
než 300 enzymů; působí
protialergicky,
protizánětlivě a
antitoxicky; účastní se
přeměny glukózy na
energii
poruchy
funkce
ledvin,
útlum CNS,
pokles
krevního
tlaku
svalové
křeče,
závratě,
nervozita
důležitý
vzájemný
poměr Mg
: Ca 1:2
fosfo
r P
ryby,
luštěniny,
ořechy,
mléčné
výrobky
kosti,
zuby,
součást
nukleový
ch
kyselin,
fosfolipid
ů,
koenzym
ů
stavba kostí a zubů;
účastní se transportu
mastných kyselin a tuků,
syntézy fosfolipidů;
důležitý pro funkci
mozku a nervů
sodí
k Na
sůl extracelu
lární
kationt
regulace osmotického
tlaku, přenos nervových
impulsů
vysoký
krevní tlak,
vyšší zátěž
ledvin,
ztráty K
drasl
ík K
brambory,
luštěniny,
ořechy
intracelul
ární
kationt
přenos nervových
impulsů, správná
činnost svalů, stimuluje
duševní činnost
únava,
slabost,
zácpa,
nespavost
, poruchy
srdečního
rytmu
želez
o Fe
vnitřnosti,
maso,
luštěniny,
listová
zelenina,
kopřivy,
meruňky
součást
hemu,
enzymů
důležitý pro stavbu a
funkci hemoglobinu –
přenos kyslíku;
hemochro
matózy
(nadbytek
Fe ve
tkáních),
hemolytick
é anémie
chudokrev
nost,
chronické
záněty,
některé
zhoubné
nádory
jód I jodidovaná
sůl, třešně,
višně, ryby,
mořské řasy
tvorba hormonů štítné
žlázy, ovlivnění
mentálních funkcí
zinek
Zn
dýňová
semena,
luštěniny,
součást
enzymů
podílí se na tvorbě
inzulínu a prodlužuje
dobu jeho působení;
nedostate
čný vývoj
a poruchy
musí být
podáván s
vitamínem
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 97 z 99
cibule, vejce účastní se funkce zraku
důležitý k léčbě alergií a
kožních onemocnění
pohlavníc
h žláz
A, aby se
vstřebal;
sele
n Se
kukuřice,
cibule,
semena,
pšeničné
klíčky, plody
moře,
luštěniny,
vejce,
chřest
součást
enzymů
antioxidant, nezbytný
pro tvorbu
prostaglandinu, zvyšuje
imunitu, ovlivňuje krevní
tlak
Zdroj: autor
8.3 Probiotika a prebiotika
Jako probiotikum se označují zdraví prospěšné bakterie, nejčastěji z rodu Lactobacillus a
Bifidobacterium, které se vyskytují v zažívacím traktu. Probiotické mikroorganizmy osidlují
střevní sliznici a brání ji před zachycením nežádoucích bakterií. Probiotika rovněž produkují
látky, které pomáhají škodlivé bakterie ničit (např. snížením střevního pH). V potravě se
probiotika nacházejí v zakysaných mléčných výrobcích, tvrdých sýrech ementálského typu,
kyselém zelí. Jako doplněk stravy se probiotika využívají např. pro obnovení střevní
mikroflóry po užívání antibiotik, pro správnou funkci zažívacího systému, jako prevence
alergických a atopických projevů u dětí a k celkovému posílení imunitního systému.
Prebiotika představují nestravitelnou složku stravy, která slouží jako potrava pro probiotika.
Mezi prebiotika patří především vláknina na bázi oligosacharidů, která se nachází v
obilovinách, ovoci a zelenině.
8.4 Enzymoterapie
Pro komplexní enzymoterapii se používá cíleně sestavené směsi enzymů ve formě tablet.
Takto připravené přípravky se podávají například na podporu trávení a imunitního systému.
Proteolytické enzymy se perorálně podávají pro zlepšení příznaků u revmatické nemoci,
nádorových onemocnění a jiných chorobných stavů. Účinnost tohoto typu enzymoterapie
zatím nebyla objektivně prověřena, mnohdy je založena na principu placeba.
Proteolytické enzymy se v dermatologii lokálně používají k léčbě špatně se hojících ran
nebo nekrotických tkání. Zdravá tkáň působení proteolytických enzymů nepodléhá, protože
obsahuje tkáňové inhibitory. Terapeuticky se pro své proteolytické účinky používá trypsin a
chymotrypsin. Fibrinové sraženiny lze rozpustit streptokinázou.
Pankreatické enzymy se podávají při poruchách trávení (např. poruchy zevní sekrece
pankreatu). Jako substituční léčiva se v těchto případech používají směsi trávicích enzymů
označované jako pankreatin, pankrealipáza, rizolipáza nebo takadiastáza. Všechny tyto
přípravky obsahují amylázu, některé dále proteázy a lipázu.
8.5 Fytoterapie
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 98 z 99
Terapeutické využití léčivých rostlin (nejen bylin, ale i keřů, polokeřů, stromů), hub a řas se
označuje jako fytoterapie. Nejpropracovanější je fytoterapie v rámci tradiční čínské
medicíny, čínská fytoterapie je ovšem založena na odlišných principech než fytoterapie
západní.
Rostlinná choleretika (látky zvyšující sekreci žluče) se používají u nekomplikovaných
onemocnění žlučníku (cholecystopatie) nebo po operacích žlučových cest. Cholerektický
účinek má např. fenykl a máta peprná.
Používání léčivých rostlin přináší i možná rizika – některé byliny mohou být při větších
dávkách nebo dlouhodobém používání toxické.
8.6 Polynenasycené mastné kyseliny
Vícenenasycené mastné kyseliny řady n-3 příznivě působí na rozvoj a progresi
aterotrombotického procesu. Jejich hlavními představiteli jsou kyseliny eikosapentaenová
(EPA) a dokosahexaenová (DHA) obsažené zejména v tucích ryb a mořských živočichů.
Pro endogenní syntézu těchto kyselin je prekurzorem kyselina α-linolenová (ALA), která je
obsažená v rostlinných olejích. Podávání preparátů obsahujících EPA a DHA příznivě
ovlivňuje koncentrace krevních lipidů a snižuje reaktivitu krevních destiček. Pro svůj
výrazný hypolipidemický účinek jsou vícenenasycené mastné kyseliny řady n-3
farmakoterapeuticky využívány zatím například v Rakousku a USA, v ČR se podávají jako
substituční terapie.
8.7 Nutriční podpora
Podstatou nutriční podpory je dosáhnout adekvátního příjmu energie, živin, minerálů a
vitamínů pro normální funkci organizmu. Používá se jako součást komplexní terapie při
léčbě patologických stavů, které jsou provázeny energetickou, iontovou a vitamínovou
dysbalancí (malnutricí). Většinou bývá indikována u hospitalizovaných pacientů, může
ovšem vést i k výraznému zlepšení zdravotního stavu u pacientů ambulantních. Nutriční
podpora může být zajištěna enterální nebo parenterální výživou, případně jejich
kombinací. U pacientů v kritickém stavu na jednotkách intenzivní péče se používá vysoce
specializovaná nutriční podpora.
Nutriční podpora musí mít pro každého pacienta optimální složení vzhledem k jeho
aktuálním nutričním potřebám. Je důležité stanovit energetický obsah (podíl glukózy a tuků)
a celkový objem výživy s potřebným obsahem živin (aminokyselin, sacharidů a tuků),
minerálů a vitamínů. Tekutiny lze doplnit i čistou vodou nebo čajem.
Pro enterální výživu se používají farmaceuticky připravené roztoky (polymerní, oligomerní),
které mohou být do trávicího ústrojí podávány například perorálně, nazogastrickou sondou
nebo nazoenterální sondou. Indikací enterální výživy jsou například gastroenterologické,
neurologické nebo stomatologické poruchy.
Polymerní výživa je nutričně definovaná dieta, která obsahuje jednotlivé živiny v původní
formě (proteiny, polysacharidy, triacylglyceroly) spolu s vlákninou (pokud není
kontraindikována), její složení tedy odpovídá fyziologickým potřebám organizmu.
Oligomerní nízkomolekulární výživa je chemicky definovaná dieta obsahující
nízkomolekulární a rozštěpené živiny (aminokyseliny, disacharidy, oleje s krátkým
řetězcem) a neobsahuje vlákninu, což může vést ke vzniku průjmu a horší toleranci.
Používá se v případech, kdy je polymerní výživa trávicím ústrojím špatně tolerována.
obor Zdravotnický záchranář – Farmakologie a toxikologie
Stránka 99 z 99
Výhodou enterální výživy je stimulace střevní motility, komplikací může být například
infekce nebo gastrointestinální potíže (průjem, zácpa).
Parenterální výživa představuje podávání živin, minerálů a vitamínů přímo do cévního
řečiště, tedy mimo trávicí ústrojí. Používá se u stavů s dysfunkcí trávicího ústrojí, kdy nelze
použít výživu enterální. Podle zvažované délky podávání volíme periferní přístup
(maximálně po dobu 10 dnů) nebo aplikaci do centrální žíly (dlouhodobé podávání).
Metabolickou komplikací parenterální výživy může být přetížení glukózou s následnou
hyperglykémií, porucha jaterních funkcí nebo narušení funkce trávicího ústrojí (atrofie
střevní sliznice, zmnožení patogenních bakterií).