Ò empirická metoda - nevyjasněný mechanismus účinku 1836 Cooper - změny růstu v závislosti na menstruačním cyklu Ò 1889 Schinzinger - vliv estrogenů na růst u premeno i postmenopausálních žen Ò 1896 Beatson - terapeutická ovarectomie u karcinomu prsu Ò 1936 Lacassagne - blokáda receptorů estrogeny Ò 1971 Jensen - koncept struktury a blokace receptoru Ò Buněčná membrána Cytoplasma RECEPTOR HORMON DNA Proliferace Jádro buňky ØKarcinom těla děložního Ò ØKarcinom prostaty Ò ØKarcinom mléčné žlázy §Karcinom ovaria endometroidní (FSH,LH) §Hepatocelulární karcinom( estrogen) §Grawitzův tumor( estrogen) §NHL( kortikoidy) Buněčná membrána Cytoplasma RECEPTOR HORMON DNA Proliferace Jádro buňky §Farmakologická Ø estrogeny Ø antiestrogeny Ø gestageny Ø androgeny Ø antiandrogeny Ø antiaromatázy Ø LH-RH analogy Ø glukokortikoidy §Chirurgická Økastrace Øadrenalectomie Øhypofyzectomie Ò Ò §Radiační Øhypofyzectomie Økastrace Ò Ò Ø neoadjuvantní Ò Ø adjuvantní Ò Ø paliativní Òneoadjuvantní Ò Òadjuvantní Ò Òpaliativní Ø cílem hormonální léčby je zabránit stimulaci nádorových buněk endogenními estrogeny Ò Øpředpokladem senzitivity k hormonální léčbě je přítomnost exprese receptorů pro estrogeny a/nebo progesterony premenopausální ženy postmenopausální ženy Buněčná membrána Cytoplasma RECEPTOR HORMON DNA Proliferace Jádro buňky Buněčná membrána Cytoplasma RECEPTOR HORMON DNA Proliferace Jádro buňky Òfunkčnost receptoru !? Òzměna receptoru Òheterogenita nádoru Òreceptory α a ẞ ? RECEPTOR hladina hormonálních ER a PR receptorů má prognostický a prediktivní význam cílem hormonální léčby je zabránit stimulaci nádorových buněk endogenními estrogeny předpokladem senzitivity k hormonální léčbě je přítomnost exprese receptorů pro estrogeny a/nebo progesterony Øablativní (ovarectomie ) Økompetitivní (antiestrogeny) Øinhibiční (antiaromatázy) Øaditivní (gestageny,androgeny,estrogeny ) 16 Hypothalamus Pre/postmenopausální Premenopausální FSH + LH ACTH Hypofýza Estrogeny Progesteron Kortikosteroidy Androgeny LHRH Ovarium Nadledviny Progesteron Estrogeny Blok hypofýzární produkce FSH,LH Blok periferní konverze [USEMAP] Blok receptoru v cílové tkáni Inhibitory aromatázy (anastrozol, letrozol, exemestan) SERM (tamoxifen) SERD (fulvestrant) LHRHa (např. goserelin) odstranění orgánu §Farmakologická Ø estrogeny Ø antiestrogeny Ø gestageny Ø androgeny Øantiaromatázy Ø LH-RH analogy Ø glukokortikoidy §Chirurgická Økastrace Øadrenalectomie Øhypofyzectomie Ò Ò §Radiační Øhypofyzectomie Økastrace Ò Ò 18 Hypothalamus Pre/postmenopausální Premenopausální FSH + LH ACTH Hypofýza Estrogeny Progesteron Kortikosteroidy Androgeny LHRH Ovarium Nadledviny Progesteron Estrogeny Blok hypofýzární produkce FSH,LH Blok periferní konverze [USEMAP] Blok receptoru v cílové tkáni Inhibitory aromatázy (anastrozol, letrozol, exemestan) SERM (tamoxifen) SERD (fulvestrant) LHRHa (např. goserelin) odstranění orgánu 19 Hypothalamus Pre/postmenopausální Premenopausální FSH + LH ACTH Hypofýza Estrogeny Progesteron Kortikosteroidy Androgeny LHRH Ovarium Nadledviny Progesteron Estrogeny Blok hypofýzární produkce FSH,LH Blok periferní konverze [USEMAP] Blok receptoru v cílové tkáni Inhibitory aromatázy (anastrozol, letrozol, exemestan) SERM (tamoxifen) SERD (fulvestrant) LHRHa (např. goserelin) ÒA )SERM – selektivní modulátory estrogenních receptorů : tamoxifen Ò Ò ÒB) SERD – selektivní deregulátor estrogenních receptorů : fulvestrant Ø tamoxifen (SERM) Ø toremifen (Fareston) (SERM) Ø raloxifen (Evista) (SERM) Ò Ø fulvestrant(SEDR) Ò HO OH (CH2)9SO(CH2)3CF2CF3 7 http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/8d/Tamoxifen2DACS.svg/708px-Tamoxifen2DACS.sv g.png žádná transkripce (žádné dělení buňky) Wakeling. Endocr Relat Cancer 2000 Antiestrogeny mechanismus účinku AF1 + AF2 aktivní estrogenový receptor (ER) - dimerizace zcela aktivovaná transkripce (dělení buňky) AF1 ER E + E E AF2 AF1 Estradiol AF1 Tamoxifen částečně inaktivní transkripce (redukce dělení nádorové buňky) AF1 ER + T T T AF1 aktivní AF2 neaktivní Žádná dimerizace ER AF1 + AF2 neaktivní Fulvestrant AF1 ER + F F F Degradace (downregulace) receptorů (ER,PgR) •This slide shows a schematic representation comparing the modes of action of oestradiol (E) and tamoxifen (T) with fulvestrant (F), in terms of their effect on transcription. •The fulvestrant-ER (oestrogen receptor) complex forms in which neither of the activation functions is active. •The complex does not dimerise and localisation to the cell nucleus is markedly reduced. •No co-activators are recruited. •No stimulation of transcription occurs and no oestrogen-dependent cell division takes place. •In addition, the fulvestrant complex is rapidly degraded, resulting in a loss of ER protein. The outcome is known as downregulation of ER. Reference Wakeling AE. Endocr Relat Cancer 2000; 7: 17–28. ÒPŘÍZNIVÝ EFEKT: ÒMenopauzální syndromy : návaly horka, atrofická vaginitida ÒTromboembolické komplikace ÒHyperplázie endometriální sliznice a endometriální karcinom Ò(pravidelné gynekologické vyšetření v intervalu 12 měsíců se doporučuje u pacientek léčených tamoxifenem, které nejsou po HYE ) ÒSNÍŽENÍ CELKOVÉHO CHOLESTEROLU A LDL ÒKOSTNÍ MINERÁLOVÝ METABOLISMU U POSTMENOPAUZ. ŽEN Nežadoucí účinky: A drawing of the female body Ò- u premenopauzálních pacientek způsobuje nepravidelnou menstruaci, neruší fertilitu - premenopauzální pacientky při užívaní tamoxifenu kostní denzitu ztrácejí ! - nutné denzitometrické kontroly a případná substituční léčba kalciem a vitamínem D Ø reakce v místě injekce (bolest , zánět) Ø abnormální hladiny jaterních enzymů Ø nauzea, zvracení Ò 26 Hypothalamus Pre/postmenopausální Premenopausální FSH + LH ACTH Hypofýza Estrogeny Progesteron Kortikosteroidy Androgeny LHRH Ovarium Nadledviny Progesteron Estrogeny Blok hypofýzární produkce FSH,LH Blok periferní konverze [USEMAP] Blok receptoru v cílové tkáni Inhibitory aromatázy (anastrozol, letrozol, exemestan) SERM (tamoxifen) SERD (fulvestrant) LHRHa (např. goserelin) §Nesteroidní Ò(reverzibilní inhibice ) Ø anastrozol Ø letrozol §Steroidní Ò(ireverzibilní inhibice ) Ø exemestan INHIBITORY AROMATÁZ - snižují koncentraci estrogenů u postmenopauzálních žen inhibici syntézy E nejen v perferních tkáních, ale i ve vlastním nádor ÒNežadoucí účinky: Ònávaly horka, pocení a dysforie – SSRI ( Venlafaxin), gabapentin Ò Ògynekologické obtíže : vaginální dyskomfort Ò Òosteoporóza – monitorace kostní denzity denzitometrií a substituce kalcia a vitaminu D Ò Òmuskuloskeletální problémy: atralgie, myalgie Ò Ò Ø Gestageny Ø Androgeny Ø Estrogeny Ø mechanismus účinku Ò estrogenový receptor estrogen změna tvaru a aktivace receptoru tvorba dimerů AF1 AF2 navázání ER dimerů na DNA (oblast „estrogen response elements“) a navázání koaktivátorů jádro transkripce estrogen senzitivních genů vedoucí k buněčnému dělení buněčné dělení po navázání tamoxifenu dojde ke změně tvaru ER změna tvaru ER je rozdílná po navázání tamoxifenu než po navázání estradiolu tamoxifen AF1 navázání na „estrogen receptor elements“ návázní koaktivátorů je zpomaleno aktivita RNA polymerázy 2 je zpomalena částečná inhibice buněčného dělení jádro nedochází k dělení nádorových buněk závislému na estrogenní stimulaci nedochází k aktivaci genů odpovídajících na estrogenní stimulaci navázání fulvestrantu na ER dochází k urychlení rozpadu (downregulace) ER po navázání fulvestrantu doje ke změně tvaru ER a ten zůstává inaktivní fulvestrant se váže na ER s větší afinitou než tamoxifen fulvestrant po navázání IA nedochází k přeměně androgenů na estrogeny androgen navázání inhibitoru (IA) na aromatázu Inhibitor aromatázy nedochází k dělení nádorových buněk závislému na estrogenní stimulaci absencí ER dimerů nedochází k aktivaci genů odpovídajících na estrogenní stimulaci při blokování tvorby estrogenů přeměnou z androgenů u postemnopauzálních žen dojde ke snížení hladiny estrogenů, které se váží na ER Ò Øpříčiny rezistence Ønejvětší limitaci dlouhodobého účinku hormonální léčby Øpři každé vyšší linii se snižuje pravděpodobnost léčebné odpovědi a současně se zkracuje doba trvání léčebné odpovědi Øpřesný mechanizmus rezistence není znám: Ò - ztráta exprese nebo funkce ER/ PR Ò - změny koregulačních proteinů ER Ò - proliferace hormonálně independentních Ò klonů (heterogenita nádoru ) Ò - interference signálních drah receptorů Ò růstových faktorů a ER Øterén ovlivnění hormonálního receptoru (kompetitivní terapie) Ø Øterén nízké hladiny estrogeny (inhibiční terapie ) Ò po navázání růstového faktoru na příslušný receptor dojde ke spuštění řetězce přeměny nitrobuněčných proteinů, jehož následkem je aktivace ER (AF1?) alternativní cesta aktivace ER je působením růstových faktorů (aberantní metabolická signalizace ) mTOR-mammalian target of rapamycin GF receptor růstový faktor GF fosforylace proteinů mTOR dráha –proliferační stimulace a urychlení přechodu buněk z G1 do S Blokáda dráhy inhibuje proliferaci a indukuje apoptozu navázání koaktivátorů na ER dimer a navázání celého komplexu na „estrogen responsive elements“ stimulace RNA polymerázy 2 buněčné dělení aktivovaný ER ER dimer alternativní cesta aktivace ER je působením růstových faktorů (aberantní metabolická signalizace ) mTOR-mammalian target of rapamycin GF receptor fosforylace proteinů růstový faktor GF po navázání růstového faktoru na příslušný receptor dojde ke spuštění řetězce přeměny nitrobuněčných proteinů, jehož následkem je aktivace zbývajících ER receptorů působení růstových faktorů má pouze omezený vliv na růst nádorových buněk po aplikaci fulvestrantu nedochází k dělení nádorových buněk závislému na estrogenní stimulaci Ò aberatní metabolická signalizace přes fosfatydilinozitol 3- kinázu(PI3K) cestou m TOR aktivace - „cross-talk“ mechanizmus ÒEverolimus inhibicí dráhy mTOR zabraňuje růstu nádoru v prostředí chudém na estrogen a oddaluje vznik rezistence na hormonální léčbu Ò Ø neoadjuvantní Ò Ø adjuvantní Ò Ø paliativní Òvhodná pro postmenopauzální pacientky s 3cm a větším nádorem s vysokou pozitivitou ER a PR a s nízkou proliferační aktivitou, které chtějí dosáhnout operace zachovávající prs a kde je užití CHT rizikové Ò Òneoadjuvantní studie s hormonální léčbou ukázaly, že naděje na výkon šetřící prs je vyšší při léčbě AI než při léčbě TX a zároveň je vyšší při léčbě AI u ER+ pacientek než po CHT Ò Ò Òdoba užívaní minimálně 4 měsíce Ò Ò ÒSemiglazov VF, Semiglazov V, Ivanov V, et al. The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy vs chemotherapy in postmenopausal women with ER- positive breast cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 519. ÒA) PREmenopausální pacientky Ò Ò ÒB) POSTmenopauzální pacientky Ò A.nižší riziko: (T1-2,N0,G1) Ò Ò TAMOXIFEN na 5 let Ò Ò1) premenopausální – zvážit Tamoxifen do celkové doby 10let*/ bez další terapie Ò2) postmenopausální – inhibitor aromatázy 5 let Ò - Tamoxifen do celkové doby 10 let Ò Ò* ATLAS, aTTom studie – 10 let adjuvatní terapie Tamoxifenem signifikantně snížilo rizilo rekurence karcinomu prsu, pro hodnocení vlivu na celkovou mortalitu je potřeba další sledování Ò - s delším užívaním Tamoxifenu byla spojená vyšší četnost NÚ, ale celkový benefit terapie převyšuje její riziko Ò Ò Ò Ò Ò Ò Ò Ò Ò Ò ÒaTTom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer., J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5) ÒLong-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial, Lancet. 2013 Mar 9; 381(9869): 805–816. Ò Òhttp://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf Ò B. vyšší riziko : (věk <35 let, pN1+, extrakapsulární šíření) TAMOXIFEN na 5 let + OVARIALNÍ SUPRESE/ ABLACE ( AI – SOFT,TEXT) - ovariální ablace: oophorektomie/ RT - režimy od 4,5 Gy v jedné frakci až po 10–20 Gy v 5–6 frakcích - ovariální suprese: LH-RH analoga (goserelin )3,6 mg sc. 1× za 28 dní 24 měsíců §Nízké riziko: 1. Tamoxifen na 5/10 let Ò 2. při KI Tamoxifenu- inhibitor Ò aromatázy na 5 let Ò Ò §Vysoké riziko: N+, T2+, cerb 3+ 1.Iniciální podání inhobitoru aromatáz ( up front)- 5 let 2.Sekvenční podání ( switch)- Tamoxifen 2roky- inhibitor aromatázy na 5 let( celkem 7 let) 3.Primárně prodloužená adjuvance – Tamoxifen 5let – 5let inhibitor aromatázy Ò Ò Øzávisí na způsobů adjuvantní hormonální léčby nebo léčby 1. linie - Øoptimální sekvence léčby není dosud jasná, podávají se zpravidla postupně jednotlivé látky až do vzniku kompletní hormonorezistence - Øpředností je příznivý profil nežádoucích účinků, nízká toxicita ve srovnání s CHT - Ø limitovaný rozsah diseminace, kostní a Ò měkkotkáňové postižení, orgánové metastázy - jaterní Ò nebo plicní - asymptomatické a rozsah není velký Ò