Fyziologie ženy: hormonální řízení, menstruační cyklus MUDr. Ondřej Vošta Ústav pro péči o matku a dítě Hormonální řízení • Obecně jsou v organismu 3 regulační systémy všech funkcí 1. Nervový systém (elektrochemické signály) 2. Endokrinní systém (hormony) 3. Imunitní systém (interleukiny) • Hormonální řízení je zprostředkováno endokrinním systémem • Jedná se o soustavu žláz s vnitřní sekrecí (endokrinní) • Klasické žlázy (vytvářejí orgány) • DNES = endokrinní buňky rozptýlené různě po těle (např. GIT) Žláza s vnitřní sekrecí: vylučuje přímo do krve, nemá vývod Žláza s vnější sekrecí: vylučuje vývodem do nějaké dutiny (např. slinné žlázy) Obecná endokrinologie Tyto systémy se vzájemně ovlivňují • Hormon • Chemický posel dopravovaný krví k cílové buňce • Různá chemická povaha • peptidy a proteiny (řetězec AMK) – hydrofilní => membránový receptor • hormony GITu (inzulin atd.) • steroidy (derivát cholesterolu) – lipofilní => intracelulární receptor • gestageny, androgeny, estrogeny • tyrozin nebo tryptofan (na podkladě AMK) • T3,T4 • Základní princip: Obecná endokrinologie žláza  hormon (do krve)  cílový receptor (na povrchu buňky nebo uvnitř)  projev funkce Lipofilní hormony potřebují na cestu krví přenašeč, protože nejsou hydrofilní, ale projdou fosfolipidovou cytoplazmatickou membránou buněk a mají tedy receptor uvnitř buňky. • Základní stavba endokrinního systému: • Suprahypotalamické struktury • Vyšší etáže mozku, vliv psychiky na endokrinní regulaci • Hypotalamus • část mezimozku (diencephalon) • Secernuje 2 hlavní druhy hormonů • statiny (IH) - tlumí • liberiny (RH) - stimulují • Hypofýza • adenohypofýza • secernuje stimulační „tropní“ hormony • neurohypofýza (zde uvolněné hormony se tvoří v hypotalamu) • Koncová žláza • Secernuje cílový hormon Obecná endokrinologie Regulace probíhá zpětnovazebnou cestou. hypothalamus (TRH, GnRH, GHRH, SRIH, CRH, PIH-dopamin) hypofýza adenohypofýza: TSH, STH, ACTH, FSH, LH, Prolaktin neurohypofýza : oxytocin, ADH štítná žláza:T3 a T4, kalcitonin) příštitná tělíska PTH nadledviny:aldosteron, kortisol, androgeny adrenalin, noradrenalin, dopamin pankreas Inzulin, glukagon, somatostatin ovária estrogeny, progesteron testes testosteron epifýza melatonín ANATOMICKÁ LOKALIZACE ENDOKRINNÍCH ŽLÁZ Hypotalamo-hypofyzární systém PZN: V řízení ženského pohlavního systému jsou zásadní GnRH, FSH, LH, estrogeny, gestageny, androgeny Hypotalamus • spojen s hypofýzou cévně a nervově • Liberiny a statiny: řídí uvolňování hormonů adenohypofýzy • Transport krví do adenohypofýzy • Antidiuretický hormon, oxytocin • Transport v axonech neuronů do neurohypofýzy Hypofýza - podvěsek mozkový Přední a zadní lalok • Adenohypofýza = přední lalok, je řízena liberiny a statiny hypotalamu • Neurohypofýza = zadní lalok, v axonech neuronů se do ní dostane ADH a Oxytocin, jsou v ní skladovány a z ní uvolňovány do krve • Liberiny = releasing hormony: působí na sekreční činnost adenohypofýzy, řídí uvolňování hormonů z adenohypofýzy do krve • GnRH, gonadoliberin : řídí sekreci FSH a LH (pulzatilní sekrece!) • Kortikoliberin CRH: řídí sekreci ACTH a tím produkci glukokortikoidů • Thyreoliberin TRH: řídí sekreci thyreotropního hormonu/TSH • Somatoliberin SRH: stimuluje tvorbu růstového hormonu v hypofýze • Regulace sekrece liberinů pomocí negativní zpětné vazby • Statiny = inhibiční hormony: tlumí sekreční činnost • Somatostatin: tlumí tvorbu růstového hormonu • Dopamin: prolaktin inhibing hormon Hypotalamus I. • ADH a Oxtyocin jsou tvořeny v nervových buňkách hypotalamu a axonálním transportem jsou dopraveny do neurohypofýzy kde jsou skladovány • ADH: antidiuretický hormon: zvyšuje zpětnou resorpci Na+ a vody v distálním tubulu a sběracím kanálku ledvin. • Oxytocin: uplatňuje se při řízení kontrakcí dělohy při porodu a laktaci Hypotalamus II. Fergasnův reflex: neurogenní vyplavení oxytocinu z hypofýzy, stimulované dilatací cervixu a vaginální stěny při děložních kontrakcích a tlaku hlavičky. Blokován epidurální analgezií. • tvorba hormonů v adenohypofýze je řízena liberiny a statiny • FSH: folikulostimulační hormon • LH: luteinizační hormon • Prolaktin • TSH: thyreotropní hormon • STH: somatotropní hormon • ACTH: adrenokortikotropní hormon • Alfa-melanocyty stimulující hormon Adenohypofýza I. • FSH: • u žen – působí na zrání folikulů ve vaječníku, stimuluje tvorbu estrogenů • u mužů – zahajuje zrání spermií • LH: • u žen – stimuluje tvorbu androgenů a uvolnění folikulů ve vaječníku, stimuluje vznik corpus luteum • u mužů – v Leydigových intersticiálních buňkách varlat podněcuje tvorbu testosteronu. Adenohypofýza II. Vzestup FSH a LH po menopauze je fyziologický, ve fertilním věku signalizuje gonadální dysfunkci. Při onemocnění hypofýzy je jako první narušena schopnost produkovat FSH a LH. • Prolaktin (PRL) • Jeho sekreci tlumí PIH (= dopamin, prolaktostatin) • U těhotné ženy podporuje růst mléčné žlázy a laktogenezi • Dráždění bradavek vyvolává sekreci PRL a také Oxytocinu, který je důležitý pro ejekci mléka a děložní kontrakce po porodu (zavinování dělohy, vylučování lochií) • Odstavení dítěte snižuje hladinu PRL a tím vyhasíná produkce mléka • Hyperprolaktinemie = zvýšená produkce • Přirozeně: spánek, těhotentsví, stres, kojení • Patologicky: periferní hypotyreóza (stoupá produkce TSH a ten zvyšuje hladinu prolaktinu => poruchy fertility), nádory hypofýzy (benigní adenom prolaktinom) Adenohypofýza III. • Estrogeny • steroidní hormony vznikající z androgenů • estradiol, metabolizuje se na estriol a následně na estron • Vznik: ovaria buňky granulózy, řízeno FSH, dále v nadledvinách, v tuku, v placentě • Účinky: • proliferace endometria • proliferace sliznice pochvy, zvýšená tvorba glykogenu a kyselost poševního prostředí • tvorba řídkého hlenu v hrdle děložním • růst prsů, mlékovodů • sekundární pohlavní znaky, rozložení tuku, urychlení uzavírání epifyzárních stěrbin • retence vody, snižují hladinu LDL cholesterolu (akcelerace aterogeneze v postmenopauze) • V kostech podpora činnosti osteoblastů - brání vzniku osteoporózy Ovária I. • Gestageny • hormony které jsou schopny vyvolat sekreční transformaci endometria • Progesteron: vzniká ve žlutém tělísku, v placentě, nepatrně i v nadledvinách • Sekreční přeměna endometria • Cestou negativní zpětné vazby snižují produkci GnRH • Relaxuje hladké svaly dělohy • Vliv na termoregulaci (vzestup bazální teploty) • Zvýšení viskozity cervikálního hlenu Ovária II. • Androgeny • sekrece: ovarium, nadledviny • funkce u ženy: • prekurzor tvorby estrogenů • růst pubického a axilárního ochlupení • stimulace libida • Proteoanabolismus • Ovariální peptické hormony (příklady významných) • AMH (antimülleriánský hormon) • buňky granulózové • Význam pro vývoj pohlavního systému, měřítkem ovariální funkce • Inhibin • buňky granulózové i theca interna • suprese sekrece FSH (významné při selekci dominantního folikulu) Ovária III. Lidský choriový gonadotropin (hCG): • Produkován v placentě syncitiotrofoblastem, nepatrně v hypofýze • Stimuluje růst žlutého tělíska (tím udržuje hladinu progesteronu nutnou pro udržení těhotenství než jej začne vytvářet placenta) • Hraniční hladin: 5 mUI/ml (u starších žen až 10 mUI/ml) • v krvi detekován 3. týden po poslední menstruaci • v moči - nejcitlivější testy jsou schopny zachytit hCG až v koncentraci od 10mIU/ml, většina z nich pak až od 20 mIU/ml. • max. růst hladin - 80.-90.den těhotenství, poté se snižuje … po 25.tt stabilní • vylučování močí končí 7.den po porodu 3. týden do 50 7. týden 5 000 – 90 000 10. týden 40 000 – 230 000 10. týden - porod Pozvolný pokles, v období porodu jsou koncentrace v rozmezí 5 000 - 65 000 Koncentrace hCG v závislosti na gestačním týdnu při fyziologickém těhotenství Gestační trofoblastická nemoc: • Skupina vzácných onemocnění benigních i maligních pro něž je typická sekrece vysokých hladin hCG. Detekci hCG z moči je princip volně prodejných těhotenských testů. Menstruační cyklus • Menstruační cyklus • cyklické změny endometria s projevem děložního krvácení u žen v reprodukčním věku. • Obraz cyklických hormonálních změn v těle ženy • Paralelně probíhá ovariální cyklus ve vaječníku • Cílem je: • dokončení zrání vajíčka • příprava endometria pro nidaci blastocysty a umožnění dalšího vývoje • Menstruační krvácení • Signál, že žena v daném cyklu neotěhotněla Menstruační cyklus Menstruační cyklus • Menarche: • První menstruační krvácení v životě ženy • Průměrný věk 13,5 let • V postmenarcheálním období je typické dysfunkční krvácení • Menopauza: • Poslední menstruace, která není rok následována jinou • < 0,15ng/ml AMH; > 40 IU/L FSH • Délka cyklu: • cca 29 dnů (většinou 28-35), ale norma je ještě širší • cca 14.den cyklu dojde k ovulaci Menstruační cyklus • Normální menstruační cyklus = eumenorea • Značná variabilita • Norma stanovena dle profilu pro 5. – 95. percentil žen • Frekvence: 24 – 38dnů • Pravidelnost: pravidelný +/- 2 – 20dnů (během 1 roku) • Trvání: 4,5 – 8dnů • Objem: 5 – 80ml krve Fraser et. al 2007 Menstruační cyklus • Fáze cyklu: • Dle dějů v ováriu: folikulární, luteální • Dle dějů v endometriu: menstruační, proliferační, sekreční • Folikulární: začíná prvním dnem menstr. krvácení, končí den před vrcholem LH (trvá obvykle 14-21 dnů) • Na endometriu probíhá v průběhu menstruační a proliferační fáze • Luteální: začíná v den vrcholu LH a končí zahájením následujícího cyklu (trvá obvykle 14 dnů), podmínkou proběhnutí je ovulace • Na endometriu probíhá v průběhu sekreční fáze Menstruační cyklus – fáze I. • 1.den: začátek menstruačního krvácení (4-6 dnů) • 1.-14.den: Folikulární fáze • menstruace: • pokles progesteronu a E2  pokles toku ve spirálních arteriích  ischemie funkční vrstvy endometria  krvácení • proliferace: • Časná folikulární fáze: • počíná sekrece E2, endometrium se začíná regenerovat • na UZ: E nízké a homogenní • Pozdní folikulární fáze • dozrává dominantní folikul • Na UZ: E získává typický vzhled triple line (10-12mm) Menstruační cyklus – fáze II. • 14.-28.den: Luteální fáze • ovulace: • preovulační vyplavení LH (když hladina E2 překročí kritickou mez), oocyt dokončí I. meiotické dělení, vlivem prostaglandinů puknutí Grafova folikulu a uvolnění vajíčka • sekrece: • vlivem progesteronu secernovaného z corpus luteum sekreční transformace endometria • vyvíjí se žluté tělísko, které produkuje progesteron, pokud nenastane oplození začnou progesteron a estrogeny tlumit GnRH, žluté tělísko involuje a přestane secernovat hormony • Na UZ mizí obraz triple line a endometrium se stává homogenní (výška 12-14mm) Oplození: - schopnost oocytu být oplozen spermií trvá cca 24h. Životnost spermií v těle ženy je cca 72h. - nejvyšší plodnost pár dnů před ovulací a max 24h po ní - fertilizace probíhá v ampule vejcovodu, vzniká zygota, ta putuje do dělohy 6.-7. dnů kdy dochází k nidaci ve stádiu blastocysty SCHÉMA SCHÉMA OBRAZ NA UZ Hlavní použité zdroje: • K. Ivánková: prezentace „Řízení hormonální činnosti, menstruační cyklus “ • J. Jurčovičová: prezentace „Endokrinologie, obecná fyziologie hormonů, hormonální zpětná vazba, regulace sekrece hormonů“ • P. Křepelka: „Poruchy menstruačního cyklu“