Základy interních oborů Hematologie Beneš Jiří 2021 [USEMAP] nHematologie se zabývá krví a krvetvornými orgány –periferní krev –červená kostní dřeň –mízní uzliny –játra, slezina n n nNedostatek krevních elementů nNadbytek krevních elementů nHematologické malignity nKrvácivé stavy nTrombotické stavy n [USEMAP] Ontogeneza krvetvorby nExtraembryonální mezenchym nJátra: 6. týden - porod nSlezina, tymus, uzliny: 8.- 16. týden nČervená kostní dřeň: 12. týden – n nExtramedulární hematopoéza n [USEMAP] Nedostatek krevních elementů nAnémie nLeukopenie nTrombocytopenie Nadbytek krevních elementů nPolycythaemia vera x polyglobulia nMyelofibróza nPrimární trombocytémie nLeukocytóza nLeukemoidní reakce Krvácivé stavy nKoagulopatie nKrvácivé stavy z cévních příčin nTrombocytopatie, trombocytopenie nKrvácivé stavy z jiných příčin (DIK) [USEMAP] Anémie nZákladní rysem anémie je snížení množství hemoglobinu a zpravidla také hematokritu a počtu erytrocytů v jednotkovém objemu krve. nNa množství hemoglobinu závisí transportní kapacita krve pro kyslík. nPozor na rozdíly mezi pohlavími nNadmořská výška Klasifikace anémií nPatofyziologická nmorfologická Projevy anémií nZávisí na etiologii, hloubce a rychlosti vzniku nÚnava, dušnost, palpitace, bolesti hlavy závratě a otoky nObjektivně bledost kůže a sliznic, tachykardie, systolický šelest, splenomegalie, ikterus [USEMAP] Fyziologické hodnoty erytrocytů Muži ženy Hemoglobin 135-175 g/l 120-168 g/l Hematokrit 0,38-0,49 0,35-0,46 Erytrocyty 4,2-5,8 1012/l 3,8-5,2 1012/l Objem (MCV) 80-95 fl 80-95 fl MCH 27-32 pg 27-32 pg MCHC 0,32-0,37 0,32-0,37 [USEMAP] Etiologie anémií nsnížená krvetvorba –sideropenické –megaloblastové anémie –z útlumu krvetvorby –anémie chronických chorob –thalasémie nzvýšené ztráty –chronická posthemorhagická –hemolytické »korpuskulární »extrakorpuskulární nAkutní posthemorhagická n [USEMAP] Železo v organismu nŽelezo v ionizované formě je velmi reaktivní a proto je v těle vázáno na anionty organických kyselin a proteiny nFunkční feroproteiny a skladové proteiny (feritin a hemosiderin) n n35-45 mg na kg tělesné váhy n60-70% v erytrocytech n10% myoglobin n20-30% zásobní železo Bilance železa v organismu n10-20 mg obsah železa v denní stravě n0,5-1 mg denní ztráty u mužů 1-2 mg u žen nVstřebává se 5-10% [USEMAP] Vstřebávání v organismu nVstřebání probíhá v duodenu a proximálním jejunu nVstřebávání hemového a nehemového železa se liší nAbsorpce hemového železa je efektivnější Transport v organismu nTransferin váže trojmocné železo nSkladování železa – hepatocyty, RES nFeritin nhemosiderin n Nedostatek Fe nSnížený příjem :nedostatek v potravě, maldigesce, malabsorpce nZvýšené ztráty nZvýšená potřeba Přetížení Fe nParenterální přívod ntransfuze nZvýšený rozpad erytrocytů nHereditární hemochromatózy – porucha regulace vstřebávání [USEMAP] Vitamín B12 nCyanocobalamin, hydroxycobalamin, deoxyadenosylcobalamin, methylcobalamin nV potravě vázán na proteiny nMaximální resorpční kapacita odpovídá potřebám, velké zásoby v játrech nTvorba erytrocytů, perniciózní anemie nCobalaminy jsou uvolňovány z vazby na proteiny v žaludku. nVážou se na R-proteiny (glykoproteiny) produkované slinnými žlázami a žaludečními žlázami nKomplexy s R-proteiny jsou degradovány pankreatickými proteázami nVazba na vnitřní faktor pocházející ze žaludku Vstřebávání vit. B12 [USEMAP] Hemoglobin nHeterotetramer nHbA1 α2β2 96-98% nHbA2 α2δ2 2% nHbF α2γ2 během 1. roku mizí z oběhu n erytropoesis Erytropoéza během vývoje [USEMAP] Srpkovitá anémie nMutace v kodonu kódujícím 6. aminokyselinu β globinového řetězce. n nGlu—val hemoglobin S nGlu—lys hemoglobin C Øβ thalasémie Ø ØNarušená syntéza beta řetězce ØProjevy závisí na míře produkce beta řetězců ØZpůsobeno větším počtem možných mutací v genu pro beta řetězec ØDědičnost autosomálně recesivní nα thalasémie nZpůsobeny převážně delecemi genů pro alfa řetězec hemoglobinu nHemoglobin H (HbH) homotetramer beta řetězců [USEMAP] Polycytemia vera x polyglobulie nPrimární polycytémie: zvětšení počtu všech krevních elementů a objemu krve nPolyglobulie: zvýšená hladina erytropoetinu, buďto pokles parciálního tlaku kyslíku, nebo paraneoplazie při nádorech ledvin, CNS, feochromocytomu. [USEMAP] - VYTVOŘENÍ DESTIČKOVÉHO AGREGÁTU - VYTVOŘENÍ PEVNÝCH FIBRINOVÝCH VLÁKEN - SOUČASNÁ AKTIVACE FIBRINOLÝZY blood-coagulation æ vazokonstrikce æ adheze, aktivace, agregace destiček tvorba „primární zátky“ primární hemostáza æ tvorba fibrinové sítě „definitivní zátky“ æ rozpuštění koagula sekundární hemostáza DIC - porucha primární i sekundární hemostázy [USEMAP] Hemostázou rozumíme soubor reakcí integrovaných tak aby došlo v určitém místě k efektivnímu vytvoření jak destičkového agregátu, tak pevných fibrinových vláken a aby se současně aktivoval děj, který takto vytvořenou sraženinu rozpustí. Obecně můžeme hemostatickou odpověď rozdělovat na dvě reakce a sice primární hemostázu: kdy k zástavě krvácení dochází ¨bezprostřední vazokonstrikcí a v důsledku tvorby primární zátky, která je tvořená agregátem krevních destiček. Primární hemostázy se neučastní plazmatické koagulační faktory.Další reakcí hemostatické odpovědi je sekundární hemostáza což je tvorba fibrinové sítě a později její zpevnění. Fibrinolýza má důležitou roli v procesech hojení, včetně rozpuštění vzniklého koagula. Systém fibrinolýzy zajišťujte uklid po opravách. Proč to zmiňuji, protože DIC což je téma dnešní přednášky představuje závažnou poruchu primární i sekundární hemostázy: DIC v sobě zahrnuje poruchu tvorby prim. Krevní zátky z konsumpčního nedostatku destiček a rovněž poruchu sek. Hemostázy v důsledku spotřeby a ztráty koagulačních a fibrinolytických faktorů. DISEMINOVANÁ INTRAVASKULÁRNÍ KOAGULACE / KOAGULOPATIE • •nejrozšiřenější syndrom (Naun,1873) •součást systémové zánětlivé odpovědi organismu /SIRS/ •rozvoj syndromu multiorganové dysfunkce /MODS/ •život ohrožující syndrom, obtížně definovatelný Þ „ death is coming „ •není samostatná jednotka Þ doprovází druhotně jiný závažný klinický stav • • • • • 1/ 3147 novorozenců nejčastější – infekce • 1/ 867 ostatních případů - porodnické komplikace • 1/ 1000 přijatých do nemocnice defibrinační sy, defibrinogenační sy, konzumpční koagulopatie, konzumční trombohemorhagický sy, diseminovaná intravaskulární formace fibrinu“ [USEMAP] Disseminovaná intravaskulární koagulace je jeden z nejrozšířenějších syndromů. Může se nacházet ve všech oblastech medicíny a většinou provází závažné stavy, mnohdy s ohrožením života. Existují oblasti, které jsou z hlediska DIC zvláštního zřetele hodné: jedná se o těhotenství, šestinedělí , malignity včetně leukémií, sepse , polytraumata a popáleniny- v každé oblasti existují zvláštnosti, jímž je třeba věnovat samostatnou pozornost. První zmínky o tomto syndromu pocházejí již z roku 1873. Již jsem říkala, že je průvodním jevem velmï závažných stavů a až v 80% je součástí systémové zánětlivé odpovědi. Hraje rovněž důležitou roli v v rozvoji syndromu multiorgánového selhání. Již pojmenování samotného syndromu DIC je velmi bohaté a zahrnuje nejrozšířenější názvy… Pro mnohdy nepřehlednou posloupnost příčin a následků a chaos je někdy tento stav označován jako death is coming- cpž v sobě bohužel skrývá kus pravdy… hemostaza [USEMAP] Volná agregace destiček v dočasné zátce se mění na definitivní sraženinu díky fibrinu. Mechanismus odpovědný za tvorbu fibrinu představuje kaskádu reakcí, při kterých se neaktivní enzymy aktivují a pak aktivují další enzymy. Více než 40 substancí nebo říkejme jim faktorů pocházejích z plazmy, destiček a tkání se tyto reakce účastní. Základní reakcí během srážení krve je přeměna rozpustné plazmatické bílkoviny fibrinogenu na nerozpustný fibrin. Tato reakce je katalyzována trombinem. Trombin je proteáza vznikající z cirkulujícího prekurzoru vlivem aktivovaného faktoru X. Faktor X může být aktivován jedním ze dovu systémů vnitřním nebo vnějším. Spouštění vnitřního systému začíná stykem krve s negativně nabitým smáčivym povrchem ( in vitro je to např. sklo, mimotělný oběh in vivo jsou to kolagenní vlákna pod endotelem) . Zevní systém je spouštěn uvolněním tkáňového tromboplastinu- což je směs proteinu a fosfolipidů která aktivuje faktor VII . Ačkoliv jsou tyto cesty iniciovány odlišným mechanismem obě pak konvergují ve společnou výsledkem které je tvorba aktivního trombinu z neaktivního protrombinu. Tudíž postupnou aktivací jednotlivých faktorů vzniká trombín. Zpětnovazebnou úlohu obstarává trombin při spuštění vnitřní cesty prostřednictvím aktivace faktoru VIII a tím tato pozitivní zpětná vazba zesiluje celý proces. Trombin působí na fibrinogen tím ,že odštípne fibrinopeptid A, B, čimž vznikne fibrinmonomer, fibrindimer a nakonec fibrinpolymer. Část procesu se odehrává na fosfolipidovém povrchu za přítomnosti calcia… Vnější cestou uvolněním tkáňového faktoru se aktivuje faktor VII a dále pokračuje atkivace zkrácenou cestou stejným způsobem k polymerizaci fibrinu. Konečný produkt fibrin je stabilizován faktorem XIII a je dále buď fibrinolyticky štepen nebo prěměněn na fibrozní tkáň. Koagulace je modifikována řadou pozitivních a negativních zpětných vazeb a interakcí mezi zevní a vnitřní cestou. Definice ??? n„ získaný rozvrat systému hemokoagulace, n dysregulace plazminové aktivity n s rozvratem plazmatického koagulačního systému, n hemorhagické nebo trombotické příznaky, n vedoucí k multiorgánové dysfunkci ( MODS) „ n R.L: Bick, 1999 n [USEMAP] •Patofyziologie DIC : aktivace všech systémů hemostázy • - kolísání hemokoagulační rovnováhy k extrémům : hypo- hyperkoagulace ( tromby / krvácení ) - •ZÁKLADNÍ ONEMOCNĚNÍ •ß • aktivace koagulačních systémů ( koagul. faktorů, destiček) • • fibrinémie • a mikrovaskulární trombóza • • konzumpce trombocytů, • koagulačních faktorů ff., inhibitorů • aktivace fibrinolýzy • • biodegradace ff. a inhibitorů • • •( MULTI) ORGÁNOVÉ SELHÁNÍ MNOHOČETNÁ KRVÁCIVÁ DIATÉZA • TROMBIN PLAZMIN FIBRINOGEN ® fibrin ® TF tkáně bohaté na tPA [USEMAP] Z hlediska patofyziologického se jedná o aktivaci všech systémů hemostázy. Nejvýznamnější okolností je současný výskyt nadbytku trombinu a plazminu volně v krvi. Normálně trombin a plazmin v plazmě nenacházíme. Trombin stěpí fibrinogen za vzniku fibrinu, fibrinových depozit a trombů, dále rovněž aktivuje destičky a koagulační faktory – čím se dále potencuje koagulační stav. Cirkulující plazmin štěpí nejenom fibrin a fibrinogen ale i koagulační faktory. Tento stav disponuje ke vzniku neustálého kolísání hemokoagulační rovnováhy k oběma extrémním výkyvům hyper- a hypokoagulace se všemi důsledky klinických projevů- tedy s trombotickými projevy a krvácením… Při dic pak vznikají mnohočetné tromby v mikrocirkulaci, přičemž dochází ke konsumpci trombocytů a koagulačních faktorů, čímž je dán předpoklad ke krvácivosti. Druhotně se navíc aktivuje fibrinolytický systém, kterým jsou rozpouštěny tromby. Při vystupňování tohoto syndromu může dojít až ke spotřebě prakticky všech rezerv koagulačních faktorů a k následnému fatálnímu krvácení. Zároveň se projevuje poškození na podkladě trombóz v mikrocirkulaci. •protrombínový čas, QUICK- aktivace cesty tkáňového faktoru •fa VII, V, X, II, fibrinogen •deficit vitaminu K •úvodní – protrombotická f. DIC- normální, zkrácení •fáze degradace a konzumpce fibrinogénu a plazmatických fa.-prodloužení •INR (pacient/normál) 0.9-1.15 • •APTT- aktivovaný parciální tromboplastínový čas • - aktivace PKS vnitřní cestou • - zkrácení – prokoagulační aktivita • - prodloužení – regulace trombínové aktivity • •Trombínový čas TT- proměna fibrinogenu na fibrin • - prodloužení při nízké koncentraci fibrinogenu [USEMAP] •trombocyty- • - spolu s hladinou FBG, hlavní orientační kritérium • - trombocytopénie – konzumpce , mediátory zánětu, toxíny • •fibrinogén - !!!! méně než 1 g/l • - degradace plazmínem • - konzumpce • - hemodiluce • •antitrombin III – fyziologický inhibitor trombinu a fa Xa • aktivita • •FDP - nespecifické [USEMAP] akutní DIC •explozivní, často život ohrožující • •protrombotické stádium –krátké, uniká pozornosti • zvýšená koagulační rychlost v operačním poli nebo při laboratorních odběrech • •stádium selhání primární hemostázy – klinická diagnóza • - zvýšená až neztišitelná krvácivost i z drobných traumat… • - může progredovat k poškození mikrovaskulárního endotelu…..difuzní krvácení • ze sliznic, do podkoží i mimo trauma… • - syndrom multiorgánové dysfunkce, nejč. respirační insuficience (ALI, ARDS) • - též mikrotrombotické nebo tromboembolické komplikace • • - mnohočetné krvácení, ekchymózy, viscerální krvácení, ischemie tkání • [USEMAP] Fyziologie hemostázy [USEMAP] Rizikové faktory trombózy n Specifické rizikové ff. –narůstající stáří –dlouhodobá imobilizace –předchozi TEN –nadváha –varikozita –srdeční insuf., IM –mozková příhoda –fraktury pánve a DK –infekce tlustého střeva –nefrotický syndrom –estrogeny n Trombofilní dispozice –defekt antitrombinu –defekt proteinu S –hyperhomocysteinemie –dysfibrinogenemie –defekt plazminogenu –hyperviskozita [USEMAP] Klinické podmínky vzniku trombóz n tepenné: nateroskleróza nkouření cigaret nhypertenze ndiabetes mellitus nzvýšení LDL chol. nhypertriglyceridémie npozitivní rodinná anam. nvada levého srdce norál. kontraceptiva nestrogeny nlipoprotein (a) npolyglobulie, hypervisk. sy n žilní: nvšeobecná chirurgie nortopedické zákroky, arthroskopie ntrauma, malignity, sepse nimmobilizace nkongestivní srdeční vady nnefrotický sy nobezita nvarikozita npostflebitický sy norální kontraceptiva, estrogeny [USEMAP] Varovné signály dispozice k trombóze ntrombóza neobvyklé lokalizace ntrombóza bez předcházející příčiny ntrombóza v mladistvém věku ntrombóza v rodinné anamnéze nrecidivující trombóza ntrombóza při zavedené antikoagulační léčbě s nastavením terapeutického rozmezí [USEMAP] Rozdělení antitrombotické léčby nantikoagulační (anti-IIa) – heparin, kum, hir nantitrombotická (anti-Xa) – LD AK, LMWH, n heparany, antiagregační (antitrombocytární) – ASA ntrombolytická – streptokináza, altepláza nsubstituční – AT, PC ; plazma nkombinovaná – viz výše [USEMAP] Indikace antiagregancií (ASA) ntepenná trombóza –koronární choroby –cévní onemocnění mozku –ischemická choroba dolních končetin –(mikroangiopatie) nCrohnova choroba nkolorektální karcinom nAlzheimerova choroba, presenilní demence [USEMAP] Dávkování antiagregancií nASA 60 - 1250 mg/den (2 dny) nindobufen 1 - 2 x 200 mg/den nclopidogrel 1 x 75 mg/den nticlopidin 1 - 2 x 250 - 500 mg/den nabciximab 0.25 mg/kg 10 ug/min. i.v. n po 12 hod./den [USEMAP] GLYKOZAMINOGLYKAN HEPARIN O COO- O OH OH O O CH2OSO3H- OH NHCOCH3- GLUKURONOVÁ KYS. IDURONOVÁ KYS. GLYKOZAMIN N- ACETYL-6-O-SULFÁT [USEMAP] ÚČINEK HEPARINU nAntikoagulační nAntitrombotický nFibrinolýzu stimulující nTFPI uvolnění stimulující nvWF neutralizující nPro- i antiagregační nZvyšující permeabilitu cévní stěny nInhibující proliferaci hladkého svalstva nInhibující osteoblasty a aktivující osteoklasty nAntineoplastický [USEMAP] LMWH a UFH LMWH HEPARIN 2000 5000 10000 15000 20000 25000 30000 molekulární hmotnost [USEMAP] Nízkomolekulární hepariny n Název Preparát Výroba Výrobce n Enoxaparin Clexane benzyl.,hydr San-Av n Nadroparin Fraxiparine fr. + k.dus. GSK n Dalteparin Fragmin k.dus.+chr Pfizer n Reviparin Clivarin k.dus.+chr. Knoll n Tinzaparin Innohep heparináza Novo n Certoparin Sandoparin izoamylnit. Sandoz n [USEMAP] Schéma plazmatické koagulace a fibrinolýzy n XII XIIa TF TFPI VII n XI XIa VIIa n IX IXa n n X X n XIII n II n XIIIa n FBG Fs Fi Plg PL n t-PA PAI AP FDP (DD) Pl VIIIa Xa Pl Va IIa AT H K APC PC [USEMAP] Indikace antikoagulační léčby (injekční - hepariny a perorální - kumariny) nžilní trombóza a embólie nfibrilace síní nchlopňové srdeční náhrady numělé povrchy nDIC, APS, MAHA [USEMAP] Dlouhodobá léčba pacientů s VTE: LMWH vs warfarin n Výsledek Warfarin LMWH* n 3 měsíců n=71 (%) n=67 (%) n n Větší krvácení 12 (16.9) 5 (7.5) n VTE 3 (4.2) 2 (3.0) n Total 15 (21.1) 7 (10.5) *Enoxaparin 1.5 mg/kg; †P=0.09 Meyer G et al. Arch Intern Med. 2002;162:1729–35. [USEMAP] Algoritmus AT opatření nnekomplikovaný nemocný (solitární proces, bez známek aktivity a progrese choroby, bez komplikací a patologického koagulogramu) n– profylaktická dávka H* s event. pokračováním warfarinem v paušální dávce nebo INR do 1.8 n nkomplikovaný nemocný (diseminovaný proces, progresivní průběh, s přídatnými komplikacemi) n– terapeutická dávka LMWH** nebo war-INR 2.0–2.5 nKI: destičky pod 50 (40) x 109/l ~ modifikace AT n n * 2 – 3 x 5000 j.s.c. n ** 100 IU/kg a 24 hod. [USEMAP] Kumariny - antivitaminy K nZasahují do metabolismu K-vitamin dependentních působků ovlivněním redukčních pochodů blokádou epoxid reduktázy a reduktázy. nBrání karboxylaci gama glutamátových zbytků - faktorů II, VII, IX a X a inhibitorů - proteinu C a S [USEMAP] Indikace PAK kumariny (Guidelines on oral anticoagulation, BJH, 1998, 101, 374 – 387, BCSH) n1) VTE u netěhotných (INR 2.5) n2) Vrozená trombofilie (INR 2.5) n3) Antifosfolipidový syndrom (INR 2.5 – 3.5) n4) Fibrilace síní (INR 2.5) n5) Mitrální stenóza (INR 2.5) n6) Kardiomyopatie (INR 2.5) n7) Valvulární protéza (INR 2.5, mechanická – 3.5) n8) Ischemická cévní mozková příhoda (INR 2.5, sekund. profyl. ASA) n9) Trombóza v. centralis retinae (INR 2.5) n10)Periferní arteriální tromboza a rekonstrukce (INR 2.5, sek. pr. ASA) n11)Koronární trombóza (INR 2.5, sekund. profylaxe ASA) n12)Koronární angioplastika (ASA - prim. léčba – PAK zpochybněno) [USEMAP] Jaké hodnoty INR lze připustit ? nKlinická situace cílové INR n nMírné krvácení + vysoké riziko VTE 2.0 – 2.1 n nZávažné krvácení + střední riziko VTE 1.5 n nŽivot ohrožující krvácení a nízké riziko VTE 1.0 n n n Schulman S., NEJM, 2003 n [USEMAP] Možnosti korekce INR nSnížení či vynechání dávky warfarinu n nAplikace ff. protrombinového komplexu (FFP, PCC, APCC) n nAplikace K – vitaminu [USEMAP] Doporučená opatření při předávkování kumarinů nINR 3.0 - 6.0 redukce či vynechání do INR < 5.0 nINR 6.0 - 8.0 vynechání dávky do INR < 5.0 nINR > 8.0 vynechání dávky a p.o. vitamin K n v dávce 0.5 - 2.5 mg nvelké krvácení protrombinový komplex n vitamin K 5 mg p.o. či i.v. n n [USEMAP] Hematologické malignity nLeukémie akutní a chronické n nLymfomy [USEMAP] [USEMAP]