Lipidy Lipidy představují skupinu různorodých organických sloučenin rozpustných v organických rozpouštědlech (např. chloroform) a málo či vůbec nerozpustných ve vodě. Slovo lipidy pochází z řeckého „lipos“ – tuk. Lipidy mohou plnit rozličné funkce, podle toho, o které lipidy se jedná – zdroj energie, součást biologických membrán, emulgátor tuků, … Mezi lipidy řadíme: 1) Mastné kyseliny 2) Triacylglyceroly 3) Vosky – estery vyšších MK a vyššího jednosytného alkoholu (pro fyziologii člověka nepodstatné) 4) Izoprenoidní lipidy a. Cholesterol b. Cholesterolestery c. Žlučové kyseliny d. Steroidní hormony e. Vitamin D 5) Složené lipidy a. Lipoproteiny b. Fosfolipidy c. Glykolipidy Mastné kyseliny (MK) Mastné kyseliny jsou karboxylové kyseliny s delším uhlovodíkovým řetězcem – v organismech se obvykle vyskytují lineární kyseliny se sudým počtem uhlíků, což je dáno způsobem jejich syntézy, s počtem mezi 14-24C, nejčastěji MK s 16 a 18 uhlíky. Podle toho, jestli obsahují ve své molekule násobné vazby, rozlišují se: a) Nasycené MK (neobsahují násobné vazby, jen vazby jednoduché b) Nenasycené MK (obsahují jak jednoduché, tak násobné vazby – nejčastěji dvojné) Nasycené MK (SFA: saturatedfattyacids) – mastné kyseliny pouze s jednoduchými vazbami Nenasycené MK – mastné kyseliny obsahující ve své molekule minimálně jednu násobnou vazbu (v organismu konkrétně dvojnou). V organismech je přirozené cis-uspořádání na dvojných vazbách, je-li dvojných vazeb víc, bývají umístěny na každém třetím uhlíku – nikdy nejsou konjugované. Maximálně může MK obsahovat 6 dvojných vazeb. Podle počtu násobných vazeb se rozlišují: a. Mononenasycené MK (MUFA: monounsaturatedfattyacids) – ve své molekule mají pouze jednu násobnou dvojnou vazbu b. Polynenasycené MK (PUFA:polyunsaturatedfattyacids) – ve své molekule mají 2 a více násobných vazeb Dále je zásadní určení pozice násobných vazeb v molekule – je několik možností, jak se označují pozice násobných vazeb: I. Pomocí čísel uhlíků, ze kterých násobné vazby vycházejí (číslo jedna má vždy uhlík nesoucí karboxylovou skupinu tedy ^1COOH, další uhlíky jsou číslovány podle pořadí v řetězci) II. Pomocí symbolu Δ a čísla uhlíku, na kterém je dvojná vazba, počítáno od COOH skupiny (např. Δ^9... dvojná vazba je mezi 9. a 10. uhlíkem) III. Pomocí písmenného označení, které určuje pozici nejvzdálenější dvojné vazby od COOH a to z CH[3]-konce. Jsou dvě možnosti buďto písmeno „n“ nebo „w“ Na základě tohoto označení se rozlišují rodiny nenasycených MK: w3 (n-3) – MK: dvojná vazba je na třetím uhlíku od konce w6 (n-6) – MK: dvojná vazba je na šestém uhlíku od konce w9 (n-9) – MK: dvojná vazba je na devátém uhlíku od konce Výskyt v organismu: hlavně vázané s alkoholy (glycerol, cholesterol, vyšší alkoholy) v podobě esterů, v menší míře se nacházejí jako volné - neesterifikované (NEMK, NEFA: nonesterifiedfattyacids) a to v krevní plazmě (přenašečem je albumin) Funkce: zdroj energie (odbourávají se v Lynenévě spirále = β-oxidace postupně vždy po 2 uhlících za uvolnění acetylCoA, který je pak přenášen do Krebsova cyklu), komponenty membránových lipidů, kotvy pro membránové proteiny, regulátory genové exprese, prekursory pro eikosanoidy (leukotrieny a prostanoidy) Zdroje v potravě: SFA: vepřové sádlo, hovězí lůj (16:0, 18:0) MUFA: řepkový, rybí, olivový olej (16:1n-7, 18:1) n-6 PUFA: slunečnicový, řepkový, sojový, kukuřičný olej n-3 PUFA: rybí, řepkový, sojový olej, řasy Triacylglyceroly (TAG, v lékařské literatuře občas označovány jako TG: triglyceridy) = estery mastných kyselin a glycerolu Glycerol + 3 MK → TAG + 3H[2]O + 3CH[3](CH[2])[14]COOH → tripalmitoylglycerol Rozdělení TAG dle druhů MK: 1. jednoduché TAG – všechny 3 MK jsou stejné 2. složené TAG – 2-3 různé MK (dost často jsou na 1. a 3. uhlíku stejné MK a uprostřed na 2. uhlíku jiná MK) Na první uhlík se preferenčně váže kyselina palmitová, na druhý uhlík kyselina linolová a na třetí uhlík kyselina olejová. Rozdělení TAG dle původu: 1. Exogenní – přijaté potravou (denně přijímáme cca 80-170 mmol/den) 2. Endogenní – syntetizované v játrech Rozdělení TAG dle skupenství: 1. Tuky = pevné (nasycené MK) 2. Oleje = kapalné (nenasycené MK) Výskyt: TAG představují 95% lipidů obsažených v těle; dospělý neobézní člověk má asi 15 kg TAG, což představuje zásobu energie na téměř 3 měsíce hladovění. V krvi se nacházejí jako součást lipoproteinů (nejvíce chylomikrony a VLDL), které zajišťují jejich transport. Referenční hodnota: 0,45 – 1,7mmol/l Zvýšené hodnoty: · jsou markerem zvýšeného rizika aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění · jejich velmi častou příčinou je nadměrná konzumace alkoholu a vysokoenergetická dieta · další příčinou může být hyperinzulinémie (např. u nemocných s DM 2, u obezních) – neboť insulin inhibuje hormon-senzitivní lipázu v tukové tkáni a znemožňuje tak odbourávání TAG. Cholesterol Charakteristika: · steroidní jednosytný alkohol (ke steroidům se krom cholesterolu řadí steroidní hormony, vitamin D, žlučové kyseliny) · má hydrofobní charakter · fyziologicky se vyskytuje ze 2/3 vázaný ve formě cholesterolesterů a z 1/3 jako volný cholesterol Funkce: · důležitá složka buněčných membrán (mění jejich fluiditu) · prekurzor pro syntézu žlučových kyselin, vitaminu D a steroidních hormonů · v játrech se z 80% přeměňuje na žlučové kyseliny Syntéza: · syntéza probíhá ve většině orgánů – hlavně však v játrech, střevu, reprodukčních orgánech; a je lokalizována do cytoplazmy a vychází z molekul acetyl-CoA Referenční hodnoty celkový cholesterol: 2,9 – 5,2 mmol/l Lipoproteiny V krevní plasmě jsou lipidy transportovány ve vazbě na bílkoviny - tedy ve formě makromolekulárních komplexů lipoproteinových částic. Na povrchu komplexů lipoproteinových částic se nacházejí bílkoviny (apoproteiny, = apolipoproteiny), volný cholesterol a polární lipidy - převážně fosfolipidy. Lipofilní konec jejich molekuly je orientovaný dovnitř částice, hydrofilní konec vně částice. Fosfolipidy tak zajišťují rozpustnost lipoproteinů ve vodném prostředí. Jádro těchto částic tvoří nepolární TAG a esterifikovaný cholesterol. Jednotlivé lipoproteinové částice se navzájem liší svým složením a biologickou funkcí - rozlišuje se 5 hlavních tříd, které se dále liší hustotou a elektroforetickou pohyblivostí: · Chylomikra · VLDL = very low density lipoprotein (lipoprotein o velmi nízké hustotě) · LDL = low density lipoprotein (lipoprotein o nízké hustotě) · IDL = intermediate density lipoprotein (lipoprotein o střední hustotě) · HDL = high density lipoprotein (lipoprotein o vysoké hustotě) Chylomikra · nejnižší hustota · syntetizována jsou v tenkém střevu a u zdravých osob se na lačno v plazmě neobjevují · mají nízký obsah bílkovinné složky, hlavním apoproteinem je apoB48 · mají vysoký obsah exogenních TAG, které transportují ze střeva do periferních tkání Lipoproteiny o velmi nízké hustotě (VLDL, very low density lipoproteins) · syntetizovány jsou v játrech · hlavním apoproteinem je apoB100, · na apoB100 se v hladkém endoplazmatickém retikulu nabalují endogenní TAG a malé množství esterů cholesterolu – vytváří se tzv. nascentní VLDL · do krve jsou částice VLDL secernovány ve vezikulách · transportují TAG z jater do periferních tkání · v plazmě se tato „nascentní“ forma VLDL obohacuje o estery cholesterolu (přebírá je z HDL) a vznikají tzv. zralé VLDL · zralé VLDL podléhají přeměně, kdy ztrácejí TAG (působením lipoproteinlipázy), z HDL částic přijímají další estery cholesterolu a přeměňují se tak na lipoproteiny o střední hustotě (IDL, Intermediate-density lipoproteins) Lipoproteiny o střední hustotě (IDL, Intermediate-density lipoproteins) · degradačním produktem VLDL, oproti VLDL obsahují značně větší podíl cholesterolu · hlavním apoproteinem zůstává apoB100 · za fyziologických podmínek mají velmi krátký biologický poločas Jsou metabolizovány dvojí cestou: ü jsou vychytávány játry a metabolizovány (60-70%) ü část IDL je vystavena účinku jaterní lipázy, která z nich odštěpuje (hydrolysuje) další část TAG, vznikají z nich LDL (30-40%). Pokud je biologický poločas IDL prodloužen a koncentrace v krvi zvýšená, jsou významným rizikovým faktorem pro kardiovaskulární onemocnění. Mezi příčiny zvýšené koncentrace patří vrozená hyperlipoproteinémie, hypertyreosa, zvýšená syntéza a zpomalený katabolismus VLDL. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL, low density lipoproteins) · na svém povrchu nesou jediný apoprotein - Apo B100[, ]volný cholesterol a fosfolipidy[, ]ve svém jádře obsahuje téměř výlučně estery cholesterolu · [ ]funkcí LDL je dodávat cholesterol periferním tkáním · periferní tkáně nejsou na dodávce cholesterolu prostřednictvím LDL závislé, protože ho umí syntetizovat · cholesterol přijatý z LDL do buňky se může stát součástí buněčných membrán, může být uložen jako zásobní cholesterol v podobě esterů, v jaterních buňkách se může přeměnit na žlučové kyseliny nebo může být vyloučen do žluči jako takový · LDL mají dlouhý biologický poločas a část z nich podléhá chemické modifikaci, např. glykaci nebo oxidaci. · LDL jsou vysoce atherogenní – pro cholesterol vázaný na LDL se vžilo označení „zlý cholesterol“ · fyziologická koncentrace LDL-cholesterolu u člověka je cca do 3 mmol/l · riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) vzrůstá s koncentrací LDL-C v krvi a s klesající velikostí LDL částic – nejvíce nebezpečné jsou tzv. malé denzní LDL · u osob, které mají převahu malých denzních LDL, můžeme nalézt normální koncentraci LDL cholesterolu, přesto je u nich zvýšené riziko kardiovaskulárních komplikací Lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL, high density lipoproteins) · jsou ze všech lipoproteinových částic nejmenší a mají nejvyšší hustotu · vznikají ve formě tzv. nascentních částic v játrech nebo v enterocytech tenkého střeva, jsou tvořeny dvojvrstvou fosfolipidů a apoproteiny apo-A1, apo-A2, apoC a apoE · nascentní HDL jsou obohacovány volným cholesterolem, který odebírají z periferních buněk, cévní stěny i ostatních lipoproteinů, esterifikují ho (prostřednictvím LCAT: lecitincholesterolacyltransferáza) a přesunují ho do nitra HDL · částice HDL předává estery cholesterolu zpět do VLDL výměnou za TAG, čímž zajišťuje návrat cholesterolu zpět do jater · HDL částice tedy zajišťují tzv. reverzní transport cholesterolu (přenos cholesterolu z periferních tkání zpět k játrům) – HDL-cholesterol označován jako „hodný cholesterol“, má několik funkcí: ü odebírají cholesterol z povrchu buněk všech tkání vč. cévní stěny, ü odebírají volný cholesterol z ostatních lipoproteinů, ü transportují cholesterol do jater jednak přímo (vazbou HDL na jaterní receptory), jednak nepřímo předáním esterifikovaného cholesterolu ostatním LP (VLDL, IDL, remnanta CL), které většinou končí v játrech. · sérové koncentrace HDL cholesterolu jsou metabolicky spjaty s metabolismem TAG (inverzní závislost: čím vyšší je koncentrace TAG, tím nižší je koncentrace HDL cholesterolu) · snížení HDL cholesterolu pod 1 mmol/l je rizikovým faktorem kardiovaskulárního onemocnění, zvýšení HDL cholesterolu nad 1,6 mmol/l je naopak snižuje kardiovaskulární riziko. Příčiny zvýšení HDL cholesterolu: genetická determinace, pravidelná fyzická aktivita, strava bohatá na polynenasycené MK, malé dávky alkoholu (cca 2dl červeného vína) či estrogeny. Příčiny snížení HDL cholesterolu: genetická determinace, fyzická inaktivita, strava bohatá na nasycené MK, kouření, androgeny i hypertriglyceridemie. Atheroskleróza · vede k postupnému zužování průsvitu cév a ke ztrátě nesmáčivého povrchu endotelové výstelky · vytvoření trombu v takovýchto cévách pak vede k rychlému uzávěru cévy · rizikové faktory rozvoje atherosklerózy: o ovlivnitelné – kouření, hypertenze, laboratorní parametry (celk. cholesterol, TAG, LDL-cholesterol) o neovlivnitelné – věk, pohlaví (muži mají vyšší riziko), pozitivní rodinná anamnéza · atherogenní index = AI = (celkový cholesterol – HDL-cholesterol)/HDL-cholesterol, udává míru rizika rozvoje atherosklerózy, čím vyšší AI, tím vyšší je riziko atherosklerózy (Pozor! – existuje více variant jak počítat AI) · na počátku atherosklerózy a v její progresi hraje hlavní roli zánět v cévní stěně – dysfunkce endotelových buněk vede k produkci adhezních molekul, které umožňují zánětlivým buňkám proniknout do cévní stěny – dochází k hromadění lipidů, makrofágy uvolňují prozánětlivé cytokiny a růstové faktory, které působí aktivaci a proliferaci buněk hladkého svalstva a progresi sklerotických změn – vytváří se atherosklerotické pláty · dysfunkce endotelových buněk může být vyvolána: o mechanickým poškozením cévní výstelky při hypertenzi o zvýšená koncentrace cholesterolu a TAG, lipoproteinu a o infekcí o jinými onemocněními: DM, metabolický syndrom