Progresivní změny. Nádory a prekancerózy. Jaroslava Dušková Ústav patologie 1. LF UK a VFN Praha Progresivní změny – adaptace Progresivní změny – definice – typy (regenerace-restituce, reparace-substituce, hypertrofie, hyperplazie, metaplazie, metalaxie) Poruchy růstu – vrozené - malformace aplazie, hypoplazie, (ektopická tkáň), nadměrný vývin (mega-), asymetrie – získané - nenádorové reparace-substituce, hypertrofie, hyperplazie, metaplazie atrofie, – potenciálně přednádorové (vrozené i získané) dysplazie, anaplazie Nádory a přednádorové stavy (prekancerózy)Tumor versus neoplazie Definice nádoru Dvojí podstata nádorového procesu – nemoc DNA – imunita Kancerogeny (fyzikální, chemické, biologické) Klasifikace nádorů podle biologického chování Růst nádorů Metastázy: definice, typy Klasifikace nádorů histogenetická Popisné kategorie maligních nádorů – typing (MKN-O) – grading – staging (TNM) – rating Pseudotumory : definice, vztah k nádorovým procesům a prekancerózám Prekancerózy: definice, vztah k nádorovým procesům a pseudotumorům Progresivní změny Def.: děje vedoucí k náhradě poškozených tkání, popř. přizpůsobení organismu podmínkám zevního či vnitřního prostředí Progresivní změny 1/2 Regenerace - obnovení původního stavu Reparace – náhrada méně hodnotnou tkání Hypertrofie – zbytnění orgánu zvětšením buněk Progresivní změny 2/2 Hyperplazie – zbytnění orgánu zmnožením buněk Metaplazie – přeměna jedné diferencované tkáně v jinou diferencovanou tkáň Adaptace - přizpůsobení (funkční) Děje se metaplazií, hypertrofií, hyperplazií, metalaxií (přestavbou). Regenerace - epitely Cicatrix myocardii post infarctum Hypertrofie kosterních svalů Urocystolithiasis Hyperplasia adenomyomatosa prostatae Hypertrophia trabecularis tunicae muscularis vesiace urinariae MALFORMACE úplný či částečný nevývin (aplasia, hypoplasia) asymetrie nadměrný vývin (mega–) hamarcie choristie ektopická tkáň Nenádorové (a přednádorové) poruchy růstu – II Chondrohamartom Chondrohamartom Tumor jakékoli ZDUŘENÍ NEOPLASIE NÁDOR Definice historická: trvalá abnormální relativně autonomní proliferace buněk NÁDORY – historie I. Ramayana – 2000 př.n.l. terapie chirurgická chemoterapie arsenovými sloučeninami NÁDORY – historie II. Galen – 131–201n.l. TUMORY v souladu s přírodou gravidita přesahující přírodu zánětlivé, reparativní, callus proti přírodě pravé novotvary Normální těhotenství Makrocystóza ledvin Ependymom NÁDOR Definice současná: onemocnění DNA postupná akumulace genetických abnormalit únik z imunologického dozoru Regulátory buněčného cyklu – řízení buněčné proliferace cykliny a cyklin dependentní kinázy cdk cdk sdružené inhibitory cki růstové faktory TGF adherence buněk (kolagen, fibronektin) retinoblastomový protein pRb E2F transkripční faktory Molekulárněbiologická a morfologická nádorová progrese Normální buňka ztráta kontroly růstu ztráta kontroly apoptózy ztráta kontroly stárnutí Metastazující tu. buňka dysplázie adenom infiltrativní karcinom Molekulárně biologická Morfologická progrese nádoru genomová nestabilita aktivace proteáz Kancerogeny – vlivy schopné zvýšit riziko nádorového procesu fyzikální - záření, teplo… chemické – PCB, součásti dehtu, biologické – bakterie (H. pylori) – viry – paraziti (schistosoma haematobium) Onkogenní viry DNA HPV SV 40 – polyoma Adenoviry Herpesviry Epstein– Barr Hepatitis B RNA Rousova sarkomu Leukemie HIV NÁDORY – růst benigní expanzívní hraniční – lokálně destruktivní maligní infiltrativní METASTÁZY Metastáza Def.: Vývoj druhotného nádorového ložiska na vzdáleném místě Cesty metastazování implantace – v tělesných dutinách lymfatickou cestou do uzlin krevní cestou Cystický nádor vaječníku Ependymom Karcinom ledviny Karcinom rekta – exofytický růst Karcinom žaludku– endofytický růst Metastázy v játrech – karcinom slinivky Karcinom plic meta gl. suprarenalis lymphangiopathia carcinomatosa Metastasis lnn. tracheobronchialium NÁDORY – klasifikace HISTOGENETICKÁ mesenchymové epitelové neuroektodermové smíšené, teratom trofoblastické mezoteliom Adenokarcinom vrcholu močového měchýře Leukémie NÁDORY – cytologie Benigní podobné nenádorovým Maligní buněčná pleomorfie JADERNÉ RYSY: hyperchromasie (polyploidie, aneuploidie) hrubá struktura chromatinu irregular jaderná membrána velká a/nebo mnohočetná jadérka MALIGNÍ NÁDOR TYPING MKN-O GRADING G1 G2 G3 STAGING pT pN pM Tumour -Noduli-Metastases NÁDORY produkty nádorových buněk immunoglobuliny osteiod keratin hlen melanin HORMONY Akromegalie 19 23 Acromegalie 28 32 Tumor jakékoli zduření NEOPLASIE PSEUDOTUMORY a PREKANCERÓZY (preblastomatózy) pseudotumory prekancerózy Pseudotumory Definice: - patologické stavy různé etiologie napodobující stavy skutečně nádorové Pseudotumory cysty pseudocysty ukládání patol. materiálu (dna, ganglion, amyloid) zánětlivé pseudotumory(tuberkulom) poruchy embryonálního vývoje (choristie, hamarcie) Normální těhotenství Mimoděložní těhotenství Přídatná bradavka prsní Stehový granulom Makrocystóza ledvin Dna Hyperplazie nadledvin Difuzní struma Hydrosalpinx Prekancerózy (preblastomatózy) Definice: - patologické stavy různé etiologie nesoucí zvýšené riziko maligního nádorového onemocnění Prekancerózy preblastomatózy) většina pseudotumorózních procesů s projevy dysplazie dysplastické a metaplastické projevy neimponující jako tumory (SIL, intest. metaplazie) Nenádorové poruchy růstu – I reparace hypertrofie atrofie hyperplasie metaplasie dysplasie anaplasie (nediferencovanost) Metaplázie České programy screeningu a účast patologů v nich: Karcinom prsu: mammografie – jehlová biopsie - resekát Karcinom tlustého střeva: test okultního krvácení – endoskopie – endoskopická biopsie - resekát Karcinom děložního hrdla: Pap test – kolposkopie - punch biopsie - resekát Leukoplakie „čokoládová“ cysta na povrchu ovaria ovarium endometriosis Diagnóza časná méně náročná léčba pseudotumorů – klinická – morfologická prekanceróz – screening – morfologická Interakce nádoru a hostitele ❖ immunní dozor ❖ imunní odpověď spontánní regrese ❖ lokální tlak ❖ kachexie ❖ anémie ❖ imunosuprese ❖ produkty nádorových buněk ❖ rozsev Molekulárně genetické metody PCR, FISH, CGH, Hybrid capture… exponenciální nárůst užití: – v diagnostice – prognózování nádorů – odhad průběhu onemocnění – predikci odpovědi na léčbu – EGFR, VEGF, k- ras…. histopatologický i cytopatologický vzorek Invazivní duktální karcinom prsu se zmnožením signálů Her2-neu buňka bez zmnožení EGFR buňka se zmnožením EGFR Her2/neu 3+ Nádorová imunoterapie a role patologa v imunoonkologii Nádorové antigeny na buněčné membráně nádorových buněk jsou rozpoznávány imunitními buňkami. Na tomto principu založena řada terapeutických postupů. Imunitní kontrolní body mohou být stimulační nebo inhibiční. Nádory využívají tyto kontrolní body k sebeobraně proti imunitnímu systému. 73 74 Tasuku HonjoJ.P. Allison Nobel Prize 2018 Protilátky blokující molekuly CTLA-4 a PD-1 zvyšují imunitní odpověď na nádorové buňky Testování karcinomů plic na PD-L1 (Programmed Death-1 Ligand) Interakce PD-L1 na nádorových buňkách s PD-1 na T-lymfocytech blokuje T-lymfocytární signály a brání imunitnímu systému napadat nádorové buňky PD-1 inhibitory (Nivolumab, Pembrolizumab) a PD-L1 inhibitory zvyšují T- lymfocytární schopnost ničit nádorové buňky. 76 Role patologa v immunoonkologii Stanovení exprese PD-L1 pomůže identifikovat pacienty, kteří odpoví na terapeutickou blokádu imunitních kontrolních bodů 77 Důvody pro testování PD-L1 exprese u pacientů Spolupráce molekulárního genetika a patologa Patolog diagnostikuje tumor, vybírá vhodnou část vzorku pro genetické vyšetření, příp. makro- a mikrodisekci Genetik provádí a vyhodnocuje specializovaná molekulárně biologická vyšetření Patolog interpretuje výsledky vyšetření s ohledem na veškeré aspekty onemocnění