TOXIKOLOGIE NAUKA O ŠKODLIVÉM PŮSOBENÍ LÁTEK NA ŽIVÝ ORGANISMUS n základy toxikologie položil v 16. stol. Paracelsus n jeho výrok, že „všechny látky jsou jedy, toliko správná dávka odlišuje lék od jedu“ se stal základem vědeckého náhledu na toxicitu n jedem je každá látka, organismu cizí, která jej poškozuje chemicky nebo fyzikálně TOXIKOLOGIE n nejen suma poznatků o jedech a jejich účincích n zabývá se vzájemným působením chemických látek a živého organismu n stojí na biologických a chemických základech n má stránku popisnou, experimentální a teoretickou n je příbuzná farmakologii, která studuje příznivé i nepříznivé účinky léčiv TOXIKOLOGIE nAplikovaná odvětví toxikologie: npopisná toxikologie – popis poškození org. npredikční toxikologie – odhad toxicity ze struktury látky nsoudní lékařství – způsoby, jak prokázat otravu nklinická toxikologie – diagnóza a léčení otrav nprůmyslová toxikologie – otravy v průmyslu ntoxikologie psychotropních a omamných látek nekotoxikologie ntoxikologie potravin a aditiv ntoxikologie agrochemikálií – pesticidů, hnojiv Toxikologie – vymezení pojmů nJed = toxická látka: látka, která může vyvolat škodlivý účinek - otravu. nOtrava (intoxikace) – poškození životních funkcí organismu v důsledku působení jedovaté látky. nRozhodujícím faktorem je dávka. Za jedy považujeme ty látky, které jsou schopny vyvolat otravu již v malých dávkách. nDávkou rozumíme množství látky, která se dostane do organismu (je absorbována). nXenobiotikum - cizorodá látka, látka, která je organismu cizí, za normálních okolností se v něm nevyskytuje, není produktem ani meziproduktem fyziologického metabolismu. nJedy jsou děleny do kategorií podle dávky, která je schopna usmrtit průměrného dospělého člověka (70 kg). Toto třídění vychází pouze z akutního účinku! Stupnice toxicity chemických látek Kategorie Přibližná smrtná dávka po požití v mg/kg celkové množství pro člověka Příklad 1. prakticky netoxické > 15 000 víc než litr BaSO4, destilovaná voda 2. málo toxické 5 - 10 000 půllitr až litr ethanol (toxicita ethanolu je vyšší u dětí, smrtná dávka je asi 3,5 g/kg) 3. mírně toxické 500 - 5 000 půldeci až půllitr NaCl , FeSO4 4. silně toxické 50 - 500 lžička až půldeci Cd2+ , Pb2+, methanol 5. extrémně toxické 5 - 50 7 kapek až lžička BaCO3, KClO3 6. supertoxické < 5 stopa, méně než 7 kapek nikotin, As3+, botulotoxin, tetrachlordibenzodioxin Účinky jedů nRozmanitá škála účinků od lehké nevolnosti, přes poruchy zažívání, nervové soustavy, až po smrt. nAkutní účinek – otrava se projeví bezprostředně po jednorázové dávce jedu (akutní otrava). nChronický účinek – poškození zdraví se projeví po dlouhodobém styku s látkou (chronická otrava). n Účinky jedů nAkutní otrava n jednorázová vyšší dávka nebo krátkodobá inhalace vyšších koncentrací nChronická otrava n opakované malé dávky nebo dlouhodobé vdechování nižších koncentrací Účinky jedů nAkutní a chronické účinky vyvolané stejnou látkou se mohou navzájem značně lišit. nTytéž látky mohou zpravidla způsobit jak akutní, tak chronickou otravu. Účinky jedů nPodle místa působení můžeme účinky jedů dělit na lokální a systémové. •lokální – cizorodá látka působí na místě vstupu (pokožka, sliznice dýchacího nebo zažívacího traktu) •systémový - cizorodá látka působí po distribuci do organismu na jiném cílovém místě systému Účinky jedů nPodle způsobu působení rozlišujeme: • přímý toxický účinek • biochemický účinek • imunotoxický účinek • mutagenitu • karcinogenitu • teratogenitu Účinky jedů nPřímý toxický účinek n nLátka působí pouhou svou přítomností na kritickém místě v organismu, aniž by se vázala na receptor, či reagovala s cílovými molekulami. nDochází k poškození či odumření buněk. n Účinky jedů nBiochemický účinek n nLátka interaguje s cílovou molekulou (receptorem) a ovlivní nějaký biochemická děj a tím následně životní funkci buňky nebo organismu. nNejčastěji se jedná o inhibici enzymů: • kompetitivní • nekompetitivní n Účinky jedů nImunotoxický účinek, imunotoxicita n nZměny imunitního systému se projeví snížením imunity nebo nepřiměřenou, alergickou reakcí. nImunitní systém reaguje na cizorodé látky, tvorbou protilátek. nToxické látky mohou imunitní reakci potlačit (imunosuprese) nebo naopak vyvolat nepřiměřenou reakci imunitního systému (alergickou reakci). nImunitní odpověď se navenek projevuje od mírných kožních projevů, kopřivky, přes dýchací potíže až po anafylaktický šok. n Účinky jedů nImunotoxický účinek, imunotoxicita n nPro alergickou reakci je charakteristické, že může být vyvolána i malým množstvím cizorodé látky. nAlergická reakce nastává po opakované exposici, imunitní systém musí být v prvním stádiu sensibilován. n n Účinky jedů nMutagenita n nZměna genetické informace vedoucí ke změně vlastností následujících generací. nPokud dojde působením chemické látky ke změně struktury některé base nukleové kyseliny, např. k alkylaci na dusíku nebo kyslíku, není takto pozměněná base schopna vytvořit příslušný pár, dochází ke změně kódované genetické informace - mutaci. Účinky jedů nKarcinogenita n nZměna genetické informace vedoucí ke zhoubnému nádorovému bujení. nMutace v genetickém materiálu DNA nebo RNA se může projevit zhoubným bujením napadené tkáně a vznikne nádor. Prvotní příčinou vzniku může být mutace, avšak vztah mezi mutagenitou a karcinogenitou není jednoznačný. Mutagenita není nutnou ani postačující podmínkou karcinogenity. Většina karcinogenů má mutagenní účinky, ale nádorové bujení mohou vyvolat i látky nemutagenní. Mutagenita sama o sobě neznamená, že musí jít o karcinogen. Účinky jedů nTeratogenita n nPoškození plodu vedoucí k narození defektního jedince. nMnohé látky mají schopnost poškodit embryo, případně plod při dávkách, které nejsou pro matku toxické, většinou se dítě narodí sice životaschopné, ale těžce deformované. Toxikokinetika – cesta jedu organismem nToxikokinetika je věda sledující osud toxické látky v organismu od její aplikace až po její eliminaci. nOsud cizorodé látky v organismu můžeme rozdělit do čtyř fází: • vstup – absorpce • resorpce • přenos - distribuce • metabolické přeměny - biotransformace • vylučování-exkrece Cesty vstupu cizorodých látek nExterní •aplikace na povrch těla (na kůži či sliznici) nInterní • enterální n orální n perorální n rektální n • parenterální nlátka je do organismu vpravována mimo trávící trakt naplikace injekční, transdermální, implantace a inhalace Cesty vstupu cizorodých látek nVstup kůží n nneporušená lidská kůže tvoří určitou bariéru pro vstup cizorodých látek núčinek látky působící na kůži může být lokální (dráždivý, leptavý) nebo systémový, dojde-li ke vstřebání do organismu nje těžké předpovídat schopnost látek procházet kůží, závisí na vlhkosti kůže, teplotě, věku njsou známy smrtelné otravy po absorpci kůží Cesty vstupu cizorodých látek nOrální aplikace n naplikaci jedu do dutiny ústní núčinek místní nebo po vstřebání sliznicí tváří (aplikace bukální) či podjazykovou (aplikace sublinguální) i účinek celkový nnástup účinku při této aplikaci je poměrně rychlý, navíc se takto látka vyhne játrům njiž z dutiny ústní se jed může vstřebat v dostatečné míře, aby způsobil smrt nstačí například kápnout nikotin psu na jazyk, aby byl v několika okamžicích mrtvý npřesto jsou otravy po vstřebání jedu z úst velmi vzácné, protože jed se tam zdrží jen krátce a přejde dále do zažívacího traktu Cesty vstupu cizorodých látek nPerorální (per os, p.o.) - požitím n nnejčastější cesta jedu do organismu npodmínkou účinku takto podané látky je její dobré vstřebání z gastrointestinálního traktu (GIT), čemuž napomáhá především velký povrch GIT, průběžné promíchávání obsahu GIT a rozdíly pH v jednotlivých částech GIT ndoba od aplikace po nástup účinku je u této aplikace poměrně dlouhá (20-30 minut) nrychlost účinku závisí na faktorech jako jsou obsah trávícího traktu (z prázdného trávícího traktu se látka vstřebá rychleji než ze zaplněného, přičemž vykazuje i větší dráždivost) Cesty vstupu cizorodých látek nRektální n nLátka (většinou léčivá) se vpravuje do konečníku buď ve formě tekuté - klystýr, nebo ve formě čípků nod takto podané látky se většinou předpokládá účinek místní (např. projímadla) nebo celkový (např. analgetika) nnástup účinku při této aplikaci je poměrně rychlý, což je dáno vstřebáním části takto podané látky do žil vedoucích přímo do dolní duté žíly (takto se látka dostane do krevního oběhu aniž by procházela játry Cesty vstupu cizorodých látek nTransdermální aplikace n nTakto lze aplikovat pouze látky, které jsou schopny pronikat kůží a jsou účinné ve velmi malých dávkách. nV medicíně se využívá transdermální aplikace poměrně hojně, jelikož zaručuje poměrně dlouhodobý účinek aplikované látky. nVětšinou se používá lékové formy masti či TTS (transdermální terapeutický systém; skládá se z přilnavé vrstvy, rezervoáru účinné látky a přilnavé vrstvy). nOtravy tohoto druhu jsou tedy většinou medicinální. nJedy se mohou vstřebávat i sliznicí poševní nebo jinými sliznicemi, jak dokazuje řada zaznamenaných případů těžkých otrav. Cesty vstupu cizorodých látek nInjekční aplikace nPři tomto způsobu aplikace je do organismu látka vpravována ve formě injekcí či infuzí. Způsoby injekční aplikace jsou různé. nImplantace nAplikace tuhých sterilních léčivých přípravků pod kůži či do tkáně provedena chirurgickým zákrokem. Tato forma aplikace se používá například u přípravků s pohlavními hormony, jelikož zaručuje postupné dlouhodobé uvolňování. Cesty vstupu cizorodých látek nVstup vdechováním – inhalací n nAplikační forma pro plynné látky, těkavé kapaliny i netěkavé kapaliny a pevné látky ve formě aerosolu (například prach z tabákových listů, který takto může vyvolat otravu). nÚčinek takto podaného léčiva se může projevit místně (na sliznici dýchacích cest nebo v bronších kde například ovlivňuje stahy bronchiální svaloviny nebo konzistenci sekretu) nebo se může projevit účinek celkový, když se látka dostane až do plicních sklípků odkud se vstřebá do krve. nNástup celkového účinku je zde velmi rychlý, neboť takto aplikované látka se dostane do krve za necelou sekundu. Cesty vstupu cizorodých látek nVstup přes oči n nNěkteré látky působí na oko nevratně, takže ani rychlé vypláchnutí oka vodou nemůže zabránit poškození zraku. nMnohé látky přes oči mohou proniknout do mozku a způsobit otravu systémovou. n RESORPCE nprůnik látky z místa aplikace do krevního nebo lymfatického systému, odkud je látka transportována k cílovým orgánům nlátka musí překonat biologické membrány oddělující vnitřní prostředí od vnějšího (kůže, sliznice), buněčné membrány oddělující jednotlivé buňky a nitrobuněčné struktury nbuněčné membrány jsou tvořeny fosfolipidovou dvojvrstvou do které jsou zabudovány bílkoviny (přenašeče, receptory) a cholesterol se zpevňující funkcí npřes membránu látka může pronikat čtyřmi způsoby: 1. pasivní transport 2. spřažený transport 3. aktivní transport 4. vezikulární transport n RESORPCE n1. pasivní transport nděj probíhající ve směru koncentračního spádu bez dodání energie. Pasivním transportem se dostává látka do buňky dvěma způsoby: •prostá difůze - tak pronikají přes membránu pouze látky s malou molekulovou hmotností a látky lipofilní (rychlost závisí na konc. gradientu → játra – volně prostupná, velké póry v buněčné membráně, jsou nejvíce zasažená při otravách) • •facilitovaná difůze - je děj kdy látka přechází přes membránu pomocí přenašeče opět ve směru koncentračního spádu RESORPCE n2. spřažený transport n nJedná se o přenašečový systém, který je sám osobě pasivní, ale je spřažen s jiným energii spotřebovávajícím systémem. nPodle toho, zda jsou dvě látky transportovány stejným nebo opačným směrem rozlišujeme symport a antiport. n symport Klasický fyziologický příklad je symport Na+ a glukózy v poměru 1:1, jemuž poskytuje energii koncentrační a potenciálový gradient sodíku. Obdobně existuje symport pro aminokyseliny a sodík (pro jednotlivé aminokyseliny existuje 5 druhů symportu). n antiport Příkladem je například spřažený transport Ca2+ - Na+. Energie je opět dodávána gradientem sodíku, zde však probíhá antiport v poměru 1:3. n RESORPCE n3. aktivní transport n nDěj probíhající proti elektrochemickému gradientu, vyžaduje přívod energie a probíhá opět pomocí proteinových přenašečů. nNejrozšířenějším typem tohoto transportu je Na+- K+ pumpa, která přispívá ke stabilizaci klidového rozložení iontů po obou stranách membrány. nEnergetické spotřeba těchto mechanismů činí asi 30% energie buňky (u aktivních buněk až 70%). n RESORPCE n4. vezikulární transport n nTakto jsou do buňky a z buňky přenášeny látky s velkou molekulovou hmotností (například polypeptidy, proteiny či cholesterol). nEndocytóza probíhá tak, že se malé úseky membrány vychlipují do cytoplasmy, poté se vchlípenina zaškrtí a od membrány se dotrhne váček, který se uvolní do cytoplazmy. nExocytóza je děj opačný, transportní vezikula se dotkne plazmatické membrány, jejich membrány splynou a membrána se otevře do extracelulárního prostoru. RESORPCE nFaktory ovlivňující resorpci n nPři vstřebávání musí látka projít z místa aplikace do místa působení, přičemž musí proniknout biologickými membránami a stěnou kapilár. n Tento průchod ovlivňují: nfyzikálně-chemické vlastnosti látky nrozpustnost látky nkoncentrace látky naplikační forma (při p.o. aplikaci například přítomnost potravy v trávícím traktu, peristaltika, atd., zatím co například při inhalaci není difúze přes buněčnou stěnu limitována a toxická látka se dostává velmi rychle do krve) n Distribuce nPo vstřebání se látka dostane do venózní větve krevního oběhu a krví je transportována k cílovým orgánům. nPrůnik přes kapilární stěnu do místa aplikace ovlivňují tyto faktory: • prokrvení orgánu • relativní molekulová hmotnost látky • vazba látky na bílkoviny krevní plazmy • rozpustnost látky • chemická struktura látky • existence specifických tkáňových bariér Biotransformace nproces chemické přeměny látek v organismu vedoucí k ukončení či změně biologické aktivity látky nproduktem biotransformace je metabolit, který může být: ninaktivní nméně aktivní naktivnější - některé látky sami bez farmakodynamického účinku se teprve v procesu biotransformace mění na účinný metabolit (tyto látky se označují jako tzv. "prolátky„) ntoxický n Biotransformace nProbíhá převážně v játrech nI. Fáze - převážně hydroxylace, produkt často výrazně biologicky aktivní nII. Fáze – konjugace, produkt většinou neaktivní nVýsledkem jsou polárnější deriváty, které se mohou vyloučit močí (žlučí) ven z těla Biotransformace nVětšina látek podléhá po vstupu do organismu chemickým přeměnám, biotransformaci (metabolickým přeměnám). nNa těchto přeměnách se podílejí četné biokatalyzátory – enzymy. nProdukty metabolismu jsou zpravidla lépe rozpustné ve vodě, více hydrofilní, než výchozí látka a jsou proto lépe vylučovány z těla, i když to není pravidlem. nBiotransformační enzymy se vyskytují hlavně v játrech. nCizorodé látky se z těla vylučují hlavně močí, stolicí a ve vydechovaném vzduchu. Eliminace nProces vedoucí k odstranění aktivní látky z organismu. nAplikované látky a jejich metabolity se z organismu odstraňují různými cestami - většina látek je vylučována močí či stolicí. nHydrofilní produkty biotransformace s menší molekulovou hmotností přestupují přednostně z jaterní buňky do krve a jsou vyloučeny močí, zatím co metabolity s větší molekulovou hmotností přestupují z jaterní buňky do žluči a tou jdou do střev a jsou eliminovány stolicí (pokud nepodléhají zpětné resorpci). Klinická toxikologie n zaměřená na terapii otrav n důležitá diagnostika otravy n zjistit, zda se o otravu jedná n rychlá a správná diagnóza umožňuje účinný terapeutický zásah n příznaky otrav nebývají obecně specifické – v úvahu připadá mnoho nox i jejich kombinací n n Klinická toxikologie nPříčiny intoxikací n nnáhoda nsebevražda nabúzus nprofesionální příčiny ndomácí práce nmedicinální důvody nléčebný omyl nhavárie a agrese Klinická toxikologie nMožné příznaky otrav n nzvracení, bolesti břicha a průjem nporuchy srdečního rytmu ve smyslu jeho zrychlení, zpomalení a/nebo nepravidelnosti, snížení či zvýšení krevního tlaku nteplota nje také možné pozorovat zpomalení nebo zrychlení dechové aktivity, její nepravidelnost, prohloubení dechu nebo mělký dech nu některých otrav (zejména některými plyny) se objevuje změna barvy kůže nnápadné jsou poruchy vědomí, od malátnosti až do bezvědomí nebo naopak zvýšená bdělost a hyperaktivní stav npředevším u otrav drogami mohou být přítomny rozličné poruchy psychiky, na jedné straně ztráta zábran a euforie, na straně druhé deprese vedoucí až ke snaze o sebepoškození či k agresivitě Klinická toxikologie nObecné zásady léčby otrav n nTíže otravy je určena alterací základní životních funkcí: n - Vědomí n - Dýchání n - Oběhu n - Vnitřního prostředí n nCíl léčby n - Odstranění a zneškodnění toxické látky (prim. a sek. eliminace) n - Udržení vitálních funkcí a prevence komplikací n nPrimární eliminace (v rámci PP může provádět i laik) n - Přerušení kontaktu s chemickou látkou, její mechanické odstranění n z povrchu těla, dýchacích cest a ze zažívacího traktu n Klinická toxikologie nPrimární eliminace n nDekontaminace kůže a sliznic n - Okamžité oplachování n - Odstranění nasáklého šatstva n - Sterilní krytí n - Inaktivační látky (v některých případech) n nDekontaminace očí n (Rohovka je zvlášť citlivá vůči žíravým látkám-poškození jizvami) n n - Vyjmout kontaktní čočky n - Anestetikum n - Výplach velkým množstvím vody (směrování) n - Neutralizační roztoky, odeslat k oftalmologovi Klinická toxikologie nPrimární eliminace n nOpatření při inhalační expozici n - Vynesení ze zamořeného prostředí n - Nenechat prochladnout n - Sledování klinických známek nekardiálního plicního edému n - Absolutní klid, polosedě, kyslík n - Hospitalizace i u asymptomatických! n n nDekontaminace při perorální otravě n n - Evakuace žaludku zvracením n výplachem - kontraindikace n - Vyprázdnění střevního traktu vysokým klysmatem Klinická toxikologie nLéčba otrav n nPodpoření zvracení, výplach žaludku, celkový výplach střeva, klyzma(klystýr) a aplikace velkého množství živočišného uhlí. U pacientů v bezvědomí musejí být dýchací cesty nejprve zajištěny intubací, teprve poté se do žaludku zavádí sonda, kterou je výplach prováděn. nDalším prvkem léčby je podání tzv. antidota, protijedu, tedy látky, která působí proti účinkům jedu. Jed musí být samozřejmě přesně určen a ne proti všem jedům antidotum existuje . Klinická toxikologie nLéčba otrav n nPokusit se eliminovat jed kolující v krvi. Užívá se k tomu např. technika forsírované diurézy: pacientovi je nitrožilně podáno velké množství tekutin, které je poté pomocí diuretik (léčiv zvyšujících tvorbu moči) cestou močového traktu vypuzeno, čímž se močí odstraní i velký podíl jedu. nJinou účinnou technikou je hemoperfúze, při níž se krev pacienta „čistí“ průtokem přes živočišné uhlí (uhlí má velkou absorpční schopnost a jed, ale i jiné složky krve, na sebe váže). nV jiných případech může být k odstranění jedu z krve použito nejnáročnější přístrojové techniky –hemodialýzy, která jed z krve „vymývá“ v mimotělním krevním oběhu. Posledně jmenované techniky jsou dostupné pouze na specializovaných pracovištích Klinická toxikologie nSymptomatická podpůrná léčba n nZnamená udržování nebo substituci základních životních funkcí a prevenci komplikací n n nNejčastějšími komplikacemi akutních otrav jsou: n - Aspirace do dýchacích cest n - Hypoxické poškození orgánů po hypoventilaci nebo křečích n - Rozvrat vnitřního prostředí n - Otlaky n - Akutní selhání ledvin (toxické, metabolické) n