Obecná farmakologie •FARMAKODYNAMIKA •• nauka o mechanismu působení látek v organismu •• studuje účinky léčiv a jejich mechanismy v závislosti na dávce •a cestě vstupu do organismu •• - „co dělá léčivo v organismu“ • •FARMAKOKINETIKA •• se zabývá studiem osudu léčiv v organismu, zaměřeným na •časový průběh koncentrací léčiv a jejich metabolitů v •biologických tekutinách a tkáních po podání •• popisuje farmakokinetické děje (absorpci,distribuci a •eliminaci) a jejich využití pro predikci účinku a bezpečnosti •farmakoterapie •• - „co dělá organismus s léčivem“ • Farmakokinetika - osudu léčiv v organizmu v čase po podání- farmakokinetické děje: -absorpce -distribuce -metabolizmus -exkrece léčiv + vztah těchto dějů k farmakologickému (terapeutickému, toxickému) účinku léčiv. 05 Obecné zákonitosti pohybu léčiva v lidském těle •Fyzikálně - chemické vlastnosti léčiva –rozpustnost ve vodě –rozpustnost v tucích (rozdělovací koeficient lipoidní/vodní fáze) –acidobazické vlastnosti (stupeň disociace) –molekulová hmotnost, tvar molekuly • Prostup léčiva biologickými membránami • Vazba léčiva ₋specifická - na receptory ₋nespecifická (inertní): ₋na plazmatické bílkoviny ₋na krevní buňky ₋ve tkáních Transport látek přes biomembrány Absorpce - cesty podání Absorpce - průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do krve – nutná pro celkový účinek - systémový. Účinek místní – na kůži, sliznice anebo do tělních dutin – absorpce je nevýhodou – možné NÚ – např. lokální anestetika typu kokainu, lokální kortikoidy. enterální (do trávicího ústrojí): per os (ústy) per rectum (do konečníku) parenterální (s obejitím střeva): intravenózní - i.v. intraarteriální - i.a. intramuskulární - i.m. subkutánní - s.c. sublinguální na kůži na nosní sliznici inhalační Celkové podání Účinek nastupuje do 30 minut. modifikující faktory: · pH žaludku, enterosolventní obal · současně požitá strava · motilita GIT · stav GIT—žaludeční kyselina, žlučové kyseliny, pankreatické a střevní šťávy · stav jater - městnání ve v. portae efekt prvního průchodu desintegrace, desagregace, disoluce Enterální podání účinek nastupuje do 15 minut jak pro místní účinek, tak pro systémový léková forma nesmí dráždit sliznici rekta, klysma má být zahřáto na teplotu těla. Per rectum (čípky, klysma) -účinek nastupuje do 1-2 minut - znamená, že se téměř ihned všechno podané léčivo dostává do žilního a vzápětí rychle i do tepenného krevního oběhu - odpadá fáze absorpce pravý roztok (mikroemulze) - izotonický – apyrogenní – sterilní Intravenózní (i.v.) - injekce, infúze - je prakticky podobné podání i.v., s tím rozdílem, že hladinu lze rychle navodit v cílové struktuře určitého orgánu. např. vazodilatancia u tepenné embolie, RTG kontrastní látky k zobrazení určitého arteriálního řečiště. V cytostatické terapii se aplikuje 5-fluorouracil do a.hepatica k ovlivnění jaterních metastáz Intraarteriální, i.a. do 10-15 minut - suspenze či emulze, ! Izotonický + izoacidní Intramuskulární, i.m. (injekce, implatační tablety) - injekční podání má v podstatě podobné charakteristické rysy s podáním i.m. Subkutánní, s.c. Sublinguální (pod jazyk) – (roztoky, kapky, tablety) – lipofilní látky – obchází játra – nástup do 2-5 minut (nitroglycerin). Intrabukální do prostoru mezi tvář a dáseň má podobné vlastnosti jako sublinguální podání. Na kůži (roztoky, masti, pasty, mazání) - účinek místní vs. celkový. Transdermálně se podávají také náplastě s prodlouženým uvolňováním léčiva. Permeabilita kůže se liší podle lokalizace: ploska nohy < předloktí < kůže hlavy < skrotum < za uchem. Permeabilitu kůže lze zvýšit okluzí (neprodyšným obvazem kolem místa aplikace). Intranazální - místní účinky - např. při rhinitidách. Pro systémové účinky - nosní spreje - peptidické hormony, kalcitonin, antidiuretický hormon, které jsou při podání per os rychle inaktivovány v GIT (inzulín ?). Inhalační – celkové účinky např. anestetika vs. lokální – antiastmatika (část se může vstřebat – kortikoidy). Intraokulární podání se využívá pro účinky místní (antibiotika), vstřebání přes konjunktivální sliznici může vést k nežádoucím systémovým účinkům (např. atropin). Intratekální - do subarachnoidálního prostoru cestou lumbální punkce se používá se speciálních indikacích. LÉKOVÉ FORMY 1. generace - klasické - léková forma samotná uvolní veškeré v ní obsažené léčivo rychle - profil plazmatických koncentrací v čase je ovlivňován hlavně rychlostí farmakokinetických procesů (absorpce, distribuce a eliminace) 2. generace - s řízeným (prodlouženým - retadrovaným) uvolňováním - profil dosažených plazmatických koncentrací je kromě farmakokinetických procesů ovlivňován také vlastnostmi lékové formy. perorální retardované lékové formy (např. Nitro-Mack) nebo náplastě na kůži (TTS) Lékové formy 3. generace s cílenou distribucí - do požadované tkáně (genová terapie) - vyhnout se tkáním, které by mohla toxicky ovlivnit (např. lipozomální preparáty). průnik léčiva s krve do tkání dynamický děj, kde nás zajímá: rychlost - která závisí na: vazbě, průniku před biomembránu průtoku orgánem stav - distribuční rovnováha, kdy se vyrovnají podíly volných frakcí léčiva v plazmě a ve tkáních Distribuční objem-Vd – hypotetický poměr mezi množstvím léčiva v organizmu a dosaženou plazmatickou koncentrací Distribuce Objemy tělesné vody u 70 kg člověka Biotransformace - metabolizmus Procesy probíhající převážně v játrech, ale i v ledvinách a jiných tkáních těla. Enzymatické procesy biodegradace bioaktivace (prodrug) enalapril-enalaprilát kodein-morfin 1. Fáze: oxidace, hydrolýza -je zachována určitá liposolubilita 2. Fáze: konjugace - látky se stávají rozpustné ve vodě. Eliminace ₋Proces vedoucí k odstranění aktivní látky z organismu. ₋ ₋Aplikované látky a jejich metabolity se z organismu odstraňují různými cestami - většina látek je vylučována močí či stolicí. ₋ ₋Hydrofilní produkty biotransformace s menší molekulovou hmotností přestupují přednostně z jaterní buňky do krve a jsou vyloučeny močí, zatím co metabolity s větší molekulovou hmotností přestupují z jaterní buňky do žluči a tou jdou do střev a jsou eliminovány stolicí (pokud nepodléhají zpětné resorpci). • Exkrece Játra, ledviny, plíce, střevo, pot, sliny, mléko, slzy Ledviny Exkrece moči - glomerulární filtrace, tubulární sekrece, tubulární reabsorpce. Játra Exkrece žluči-biliární clearance. Mléko – viz dále