Farmakologie RNDr. Lucie Vávrová, Ph.D. Farmakologie •Logos = věda; pharmacon = léčivo •= studium účinku léčiv na organismus ü léčebný – pozitivní ü toxický, nežádoucí •= zabývá se složením léčiv, jejich vlastnostmi a strukturou, molekulárními a buněčnými mechanizmy, mechanizmy funkce orgánů a orgánových systémů, přenosem signálu, buněčnou komunikací, molekulární diagnostikou, interakcí, toxikologií, chemickou biologií, terapeutickým využitím a možnými účinky léčiv. •Farmakologie vs. toxikologie •Farmakologie vs. farmacie •Rozdělení: a)Obecná 1.Farmakodynamika (= účinek léčiva a mechanismus působení léčiva na organismus v závislosti na dávce a cestě vstupu do organismu) 2.Farmakokinetika (= zabývá se interakcí léčiva s organismem = zkoumá osud léčiv v organismu: vstřebávání, rozdělování do jednotlivých tkání, metabolismus a vylučování) b)Speciální • Farmakologie Specializace farmakologie (odvětví) ¾biochemická a molekulární farmakologie, která studuje účinky látek z hlediska jejich molekulárního působení, ¾klinická farmakologie studující působení a optimální využití léčiv u člověka, ¾experimentální farmakologie, která zkoumá působení léčiv na zvířatech, ¾toxikologie zabývající se studiem vedlejších, nežádoucích a toxických účinků léčiv, ¾farmakogenetika sledující genetické aspekty účinků léčiv, ¾farmakoterapie, která je praktickou aplikací farmakologie. Základní definice •Léčivá látka = účinná složka léčiva (přírodní neb syntetická) • •Léčivý přípravek = účinné + pomocné složky v podobě lékové formy • •Léčivo = léčivá látka, směs léčivých látek či léčivý přípravek určený pro podání lidem/zvířatům za účelem příznivého ovlivnění zdravotního stavu (= laicky někdy užíváno označení lék) • •Lék = léčivo podané nemocnému správným způsobem Názvy léčiv •Chemický název = název účinné složky po chemické stránce. •Generický název léčiva je název odvozený od sloučeniny, která tvoří jeho základ a je společná všem hromadně vyráběným přípravkům s různými obchodními názvy. Léky se stejnou účinnou látkou jsou léky generické – generika. V češtině se generický název píše s malým počátečním písmenem. •Lékopisný název je podobný nebo stejný jako název generický, ovšem v latinském jazyce. •Obchodní název je chráněný název konkrétního výrobce. V češtině se píše s velkým počátečním písmenem. • • Farmakodynamika •studuje biochemické a fyziologické účinky léčiv včetně mechanizmů jejich působení na organizmus, a to v závislosti na dávce a cestě vstupu léčiva do organizmu. •Cíl: určit terapeutické účinky léčiv a toxické důsledky jejich podávání. •Úkol: výzkum mechanismů působení léčiv •Identifikace a popis struktury molekulárního cíle •Popis dějů, které probíhají po vazbě léčiva na cílovou strukturu (= na úrovni molekulární, buněčné, tkáňové a orgánové) •Nástup, intenzita a trvání účinku léčiva jsou posuzovány ve vztahu k dávkování a cestě podání léčiva. Nespecifický účinek -vychází pouze z jejich obecných fyzikálně-chemických vlastností -nezáleží na struktuře a konfiguraci molekuly léčiva •Příklady léčiv a mechanismu jejich účinku 1)Osmoticky aktivní látky = změna osmotického tlaku = přesun vody (př. osmotická diuretika – manitol; osmotická projímadla – laktulóza, MgSO4) 2)Léčiva ovlivňující pH (př. antacida – Al(OH)3,CaCO3,…) 3)Léčiva s oxidačně-redukčními vlastnostmi (př. dezinfekční a antiseptické látky – KMnO4, H2O2, ..) 4)Látky působící jako adsorbencia – látky s velkým aktivním povrchem, které jsou schopny vázat (= adsorbovat) jiné látky (př. aktivní uhlí) 5)Látky tvořící komplexní sloučeniny = chelatotvorná léčiva (např. látky vyvazující těžké kovy) 6)Látky ovlivňující povrchové napětí membrán buněk (surfaktanty, detergentia – desinfekce, antiseptika) 7)Látky srážející bílkoviny = adstringencia (př. MgO, AgNO3) Nespecifický účinek Specifický účinek -založen na vazebných interakcích léčiva (druhy vazeb) s molekulárními cíli v organismu (z 95 % bílkoviny, dále to mohou být NK) -stačí nízká koncentrace léčiva k vyvolání účinku •MOLEKULÁRNÍ CÍL: 1)Receptor 2)Iontový kanál 3)Enzym 4)Transportní proteiny 5)Jiné proteiny (př. cytokiny, růstové faktory, strukturní proteiny, …) 6)Neproteinové struktury (př. NK) • Receptorový mechanismus •Receptor = látka, schopná rozpoznat léčivo (obecně ligand) a specificky s ním reagovat (teorie zámku a klíče) a)receptory na povrchu buněk = součástí buněčné membrány •každá molekula receptoru obsahuje obvykle jedno vazebné místo pro léčivo •v aktivním stavu jsou receptory funkčně i prostorově spojeny s katalytickými systémy na vnitřní straně membrány, enzymy na vnitřní straně membrány označujeme jako tzv. efektory •rychlý nástup účinku (s až min.), ale též rychlé odeznění b)receptory intracelulární = receptory jsou uvnitř buňky •receptory s navázaným léčivem účinkují uvnitř buňky jako regulátory genové exprese •ovlivňují tvorbu bílkovin (enzymů, strukturních proteinů ale i např. receptorů) od samého počátku, kterým je transkripce příslušných genů •pomalý nástup účinku (desítky min.), dlouhodobější účinek Receptory na povrchu buňky •jsou 3 možné mechanismy přenosu signálu přes membránu: 1. k přenosu signálu receptory využívají tzv. G-proteinů → aktivují enzymy katalyzující vznik cyklických nuklesid-monofosfátů (druzí poslové: cAMP, cGMP) 2. k přenosu signálu receptory využívají tzv. G-proteinů → aktivují transportní děje na membránách, bez účasti cyklických nukleosid-monofosfátů jako druhých poslů 3. mechanismy nezávislé na G-proteinech - receptor sám je tvořen z více podjednotek, jež zasahují na vnitřní stranu membrány a vykazují katalytickou aktivitu, konkrétně schopnost přenosu fosfátu na řadu bílkovin, především enzymů (kinasová aktivita) • Ligandy a)Endogenní: hormony, neurotransmitery b)Exogenní: př. léčiva 1.Agonisté = aktivátory receptorů, vysoká afinita a vnitřní aktivita; působí v nízkých koncentracích; jsou saturabilní, jsou blokovatelné antagonisty 2.Parciální agonisté 3.Antagonisté = inhibitory receptorů, vysoká afinita a nulová vnitřní aktivita (reverzibilní x ireverzibilní; kompetitivní x nekompetitivní) Interakce Receptor - Ligand hyperbola sigmoidální křivka Pro účinek léčiva má význam kinetika vazby léčiva na receptor. - rychlost průniku do cílového místa - rychlost navázání - rychlost eliminace •Afinita: charakterizuje schopnost ligandu vázat se na příslušný receptor při určité koncentraci ligandu. (afinita = 1/KD) •Vnitřní aktivita: schopnost ligandu vyvolat na receptoru konformační změny spouštějící biologickou odpověď. (Vnitřní aktivita = maximální účinek léčiva/ maximální účinek referenční látky) •= 1 (100% účinek) - plný agonista; = 0 (0% účinek) - antagonista •Účinek léčiva: charakterizuje schopnost vyvolat změny biochemických a fyziologických funkcí organismu •Účinnost léčiva: charakterizována plazmatickou koncentrací, která je nutná pro dosažení určitého účinku. Léčivo s vyšší účinností působí již v nižší koncentraci. •EC50: odpovídá dávce, při níž je dosaženo 50% maximálního účinku Čím vyšší má léčivo účinnost a také čím vyšší má afinitu, tím nižší má EC50 • Charakteristiky ligandu (léčiva): Regulace funkce receptorů •= kontrola funkce receptorů probíhá pomocí různých zpětnovazebných regulačních mechanismů •změna počtu receptorů •změna citlivosti receptorů k endogenním i exogenním ligandům •Změna aktivity komplexu léčivo-receptor a)desenzitizaci (snížení citlivosti) receptoru • opakované/dlouhodobé působení agonisty (léková závislost) • regulační procesy organismu b)hypersenzitivitu (zvýšení citlivosti) receptoru •dlouhodobé vyřazení receptoru z funkce působením antagonisty Hodnocení účinku léčiv na organismus •Podle charakteru změny funkce: ¾stimulační (zvýšení dané funkce ve fyziologických mezích), ¾excitační (zvýšení dané funkce nad fyziologickou mez), ¾inhibiční (snížení dané funkce ve fyziologických mezích), ¾paralytické (potlačení funkce pod fyziologickou mez). •Podle délky trvání změny: ¾dočasné = vratné, reverzibilní ¾trvalé, nevratné, ireverzibilní Faktory ovlivňující účinky léčiv •1. Faktory se vztahem k organizmu: ¾ tělesná hmotnost, tělesná konstituce a stav organizmu (těžší pacient vyžaduje vyšší dávku léčiva; atletické osoby bývají odolnější; obézní pacienti potřebují vysoké dávkování lipofilních látek), ¾ věk (dětem jsou podávány nižší dávky léčiv nejen vzhledem k tělesné hmotnosti, ale také ke stupni zralosti organizmu; starší pacienti mohou být k léčivu citlivější (např. z důvodů snížení glomerulární filtrace), ¾ pohlaví (ženy mohou být k léčivu citlivější než muži; účinky jsou dále ovlivněny např. graviditou, laktací), ¾ psychický stav pacienta (strach pacienta z choroby a jejích následků může zhoršovat výsledky terapie). •2. Faktory týkající se léčiva a organizmu •DÁVKA = DOSIS ¾ podprahová, která ještě nevyvolá pozorovatelnou změnu sledované funkce; ¾ prahová, tzn. nejmenší dávku, která vyvolá hodnotitelnou změnu (minimální efektivní dávku); ¾ nadprahá, která se používá v praxi jako dávka terapeutická - efektivní; ¾ maximální, tj. lékopisem stanovenou dávku, která ještě nevyvolá toxické účinky (je to nejmenší dávka, při které je dosahován maximálně možný účinek), rozlišujeme jednotlivou maximální dávku a maximální dávku denní; ¾ toxická, která vyvolá příznaky otravy (ještě vyšší dávka než toxická by byla smrtelná). Faktory ovlivňující účinky léčiv •Dávka: • jednorázová; • nárazová/útočná, která umožní rychlé dosažení požadované plazmatické koncentrace léčiva; • nasycovací (saturační), která nasytí vazebná místa a tím umožní dosažení požadované plazmatické koncentrace volného léčiva (zpravidla je rozdělena do jednotlivých dílčích dávek); • udržovací, která po nasycení udržuje koncentraci léčiva na požadované hladině. •Závislost účinku na dávce •= do určité koncentrace bude platit, že větší dávka vyvolá větší účinek -závislost je logaritmická •= účinek léčiva se ve středním dávkovém rozmezí zvyšuje lineárně s logaritmem dávky •= léčivo s vyšší afinitou působí již v nižších koncentracích = má vyšší účinnost, léčivo s vyšší vnitřní aktivitou má vyšší maximálně možný účinek. • Faktory ovlivňující účinky léčiv Experimentální parametry účinnosti dávky •Dávka efektivní (= terapeutická) je minimální koncentrace léčiva, která u 50 % pacientů vyvolá žádaný terapeutický účinek (ED50). •Dávka toxická je množství léčiva, které u 50 % pacientů vyvolá nežádoucí účinky (TD50). •Dávka letální způsobuje smrt nebo úhyn 50 % exponovaných pacientů (LD50). •Rozpětí mezi dávkou efektivní a toxickou udává terapeutickou šíři, poměr toxické dávky a dávky terapeutické udává terapeutický index. Čím větší je terapeutická šíře a terapeutický index, tím je léčivo bezpečnější. • Další cílové struktury pro specifické působení léčiv •Iontový kanál: řízený selektivní transport iontů iontovými kanály (cca 13% léčiv) • multimerní transmembránové proteiny, součástí je vodní pór selektivně prostupný pro kationty nebo anionty • napěťově řízené kanály • kanály řízené ligandem skrze receptor • chemicky řízené kanály •Enzymy: léčivo bývá inhibitorem enzymu • obvykle kompetitivním reverzibilním •nekompetitivním reverzibilním •Ireverzibilním •může být též aktivátorem enzymu či jeho „substrátem“ Farmakokinetika •= studuje procesy určující osud farmak v organismu • popisuje změny jejich koncentrací v tělních tekutinách a tkáních v závislosti na čase od okamžiku podání léčiva; •Aplikace •Absorpce •Transport •Distribuce •Biotransformace •Exkrece •procesy jsou ovlivněny fyzikálně-chemickými vlastnostmi léčiv a strukturou biologických bariér (např. cytoplazmatické membrány) oddělujících různé části organismu Aplikace léčiv a)Lokální podání •požadujeme převážně místní účinek, absorpce léčiva při tomto typu aplikace není nutná; • vhodné lékové formy: masti a zásypy, roztoky, emulze nebo suspenze; •aplikujeme na kůži, sliznici nebo do tělních dutin. •b) Systémové podání •požadujeme ovlivnění celého systému nebo jeho částí; • podmínkou systémového účinku je absorpce léčiva do krve zajišťující další distribuci k cílovým tkáním; •Podle účasti trávicího traktu na absorpci léčiva rozlišujeme podání: 1.enterální (do trávicího ústrojí) 2.parenterální (bez průchodu trávicím traktem). • Enterální podání a)Per os = orální podání (p.o.) • léčiva jsou vstřebávány v průběhu celého GIT, podle jejich vlastností •Lipofilní látky: dutina ústní, žaludek •Kyseliny: žaludek, tenké střevo •Zásady: tenké střevo •absorpce probíhá nejčastěji pasivní difúzí •po absorpci kapilárami ve stěně trávicího traktu přestupuje portální žílou do jater, kde dochází k jeho částečné biotransformaci b)Per rectum = rektální podání •nejčastěji léčiva ve formě čípků •rectum je bohatě prokrveno = relativně rychlý nástup účinku (do 15 minut) •léčivo neprochází játry = není snížena jeho biologická dostupnost Parenterální podání ¾Intravenózní = nitrožilní (i. v.) – roztoky – sterilní, apyrogenní; injekce a infúze; ¾Intraarteriální = do tepny (i. a.) – rychlejší než i. v.; izotonický roztok; ¾Intramuskulární = nitrosvalová (i. m.) – roztoky, emulze, olejové suspenze; ¾Intratekální = do prostoru vyplněného likvorem, aplikace lumbální punkcí; ¾Subkutánní = do podkoží (s. c.) – injekčně, implantační tablety; ¾Sublinguální = pod jazyk – roztok, tablety, difúze do kapilární sítě; ¾Bukální = mezi tvář a dáseň – vstřebání skrze sliznici dutiny ústní; ¾Inhalační = dýchacími cestami – plyny, páry, aerosoly; vstřebání prostou difúzí; ¾Transdermální = na kůži – ve formě masti, roztoku, náplasti; ¾Intranazální = do nosu – nosní sprej; ¾Intraokulární = do oka – kapky, masti. Absorpce léčiv •= proces, kdy léčivo proniká z místa aplikace do přilehlých krevních nebo lymfatických vlásečnic a dále do systémové cirkulace. •odrazem rozsahu absorpce a presystémové eliminace léčiva je tzv. biologická dostupnost (F) • • •Úplnost a rychlost absorpce léčiva určuje rychlost nástupu jeho účinku, a tím i intenzitu a délku terapie. Ovlivnění rychlosti absorpce •způsobem aplikace – lokální x systémové, enterální x parenterální, vaskulární x extravaskulární; •lékovou formou (aerosol, kapsle, roztok, suspenze, tableta) - nejrychleji se léčivo absorbuje z vodného roztoku, nejpomaleji z tablety; •fyzikálně chemickými vlastnostmi léčiva a mechanizmem jeho transportu přes biologické bariéry •koncentrací účinné látky - čím je léčivo koncentrovanější, tím rychlejší je jeho absorpce, •prokrvením cílového orgánu - rychleji se bude léčivo absorbovat z více prokrveného orgánu, •velikostí resorpční plochy (tenké střevo x žaludek) - čím větší resorpční plocha, tím rychlejší absorpce léčiva, •biologickou dostupností - poměr množství látky v systémové cirkulaci k podanému množství látky Transport •= podmíněn fyzikálně-chemickými vlastnostmi léčiva • molekulová hmotnost = velikost molekul; většina léčiv: M = (100 -1000) g/mol – ovlivňuje prostupnost přes membrány a póry •chemická konfigurace •Cis-trans izomerie •Optická aktivita (pravotočivé/levotočivé) •polarita molekul = polární látky jsou rozpustné v polárních a nepolární látky v nepolárních rozpouštědlech (Svůj k svému!) •Polární = hydrofilní = lipofóbní •Nepolární = hydrofobní = lipofilní • = poměr rozpustnosti ve vodě a tucích je vyjádřen tzv. „rozdělovacím koeficientem“ • acidobazické vlastnosti •= ovlivněn biologickými barierami, přes které musí léčivo proniknout I.Buněčné membrány – cytoplazmatické membrány • fosfolipidová dvojvrstva s proteiny II.Cévní endotel • určující je velikost pórů v endotelu a přítomnost bílkovin mezi buňkami endotelu III.Epiteliální membrány • epitel je tvořen vrstvou navzájem těsně spojených buněk •Léčivo musí projít skrze buňku = transcelulární transport a překonat tedy vnější i vnitřní membránu buněk Transport •= ovlivněn vazbou na bílkoviny (transport, uložení, vyvolání účinku) • léčiva navázaná na bílkovinu účinkují slaběji, ale déle setrvávají v organismu •Transport krví • pro transport lipofilních léčiv krví je důležitá jejich vazba na plazmatické bílkoviny • hlavním přenašečem plazmy je albumin, dále pak slouží lipoproteiny a glykoproteiny • vazba je reverzibilní, dynamická, kompetitivní • vazba může zpomalit distribuci léčiva do tkání, či jejich vyloučení ledvinami Transport •Uložení léčiva ve tkáních • vazba na proteiny tkání prodlužuje setrvání léčiva v organismu • molekuly jsou příliš velké, aby mohly projít membránou = nemohou být metabolizovány, ani vyloučeny • Transport Způsoby transportu •FILTRACE: prostupují jen nízkomolekulární polární léčiva, léčiva prostupují spolu s voudou; uplatňuje se při intramuskulárním podání léčiva •PROSTÁ DIFÚZE: prostup léčiva je založen na rozdílných koncentracích na vnější a vnitřní straně membrány = prostup po koncentračním gradientu; rychlost difúze roste s koncentračním gradientem a plochou membrány a klesá s tloušťkou membrány. •USNADNĚNÁ DIFÚZE: prostup léčiva po koncentračním gradientu je usnadněn vazbou na transportní protein, omezená kapacita přenosu; využívána pro polární látky a látky s velkou molekulou • •AKTIVNÍ NOSIČOVÝ TRANSPORT: probíhá prostřednictvím transportních bílkovin za spotřeby energie proti koncentračnímu gradientu • rozlišujeme: uniport; symport; antiport •CYTÓZY: transport prostřednictvím váčků = vezikul •Transport do buňky = ENDOCYTÓZA – cytoplazmatická membrána obklopí látku, pohltí ji do vezikulu a poté dojde k vychlípením membrány dovnitř do buňky a)Pinocytóza – pohlceny jsou malé částice včetně tekutiny, vyžaduje ATP b)Fagocytóza – pohlcuje velké molekuly •Transport z buňky = EXOCYTÓZA – sekreční vezikuly splynou s membránou na povrchu buňky a uvolní svůj obsah do extracelulárního prostoru Způsoby transportu Distribuce léčiv •= distribuce léčiva systémovou cirkulací do cílových tkání • obousměrný transport léčiva mezi systémovým oběhem a tkáněmi (distribučním prostorem) •koncentrace léčiva v cílové tkáni je úměrná koncentraci v plazmě •Rychlost distribuce záleží na permeabilitě biologických membrán a prokrvení jednotlivých orgánů (dobře prokrvené orgány: mozek, srdce, játra, plíce) •Míra distribuce je ovlivněna především jeho rozpustností v lipidech a vazbou na proteiny (transportní, membrány, různých tkání) •Lipofilní léčiva: rychle pronikají skrze membrány do tkání •Hydrofilní léčiva: neprocházejí přes membrány, zůstávají v krvi •Vztah mezi dávku podaného léčiva a jeho plazmatickou koncentrací vyjadřuje „distribuční objem“ = Vd • • •Distribuční objem = objem tekutiny, ve kterém by se muselo léčivo přítomné v těle homogenně rozptýlit, aby dosáhlo stejné koncentrace jako v plazmě •čím vyšší Vd, tím více je léčivo vázáno ve tkáních či intracelulární tekutině •čím nižší Vd, tím více je léčivo zadržováno v krevním oběhu • slouží k určení dávky léčiva potřebné k rychlému dosažení terapeuticky účinné koncentrace v krvi Distribuce léčiv Biotransformace léčiv •= metabolická přeměna léčiva = sled biochemických pochodů, které vedou ke vzniku jednodušších metabolitů • může vést k biodegradace (aktivní léčivo – neaktivní metabolit), bioinaktivaci (aktivní léčivo – méně aktivní metabolit), a nebo bioaktivaci (neaktivní léčivo – aktivní metabolit) • probíhá hlavně v játrech, někdy v ledvinách, méně často v plicích, střevní stěně, kůži, krevní plazmě • biodegradace: snížení lipofility léčiva = nižší průchod do buněk a tkání, nižší zpětná resorpce v ledvinách = urychlené vylučování = snížený účinek/vymizení účinku • transformována nespecifickými mikrosomálnímy enzymy endoplazmatického retikula • ne všechna léčiva podléhají biotransformaci Biotransformace léčiv •= má 2 hlavní fáze ¾reakce I. fáze (oxidace, redukce, hydrolýza) •vedou ke změně struktury léčiva, většinou za přítomnosti enzymů z rodiny cytochromů P450 (CYP450), •metabolity někdy zůstávají lipofilní, ale vždy mají menší molekulu než původní látka – degradace léčiva. ¾reakce II. fáze (konjugace). •molekuly léčiva se konjugují s endogenní látkou, aby byly polárnější = dobře rozpustné ve vodě = lehce se vyloučí močí •konjugace s: kyselinou glukuronovou, kyselinou sírovou, glycinem, glutationem Exkrece léčiv •= eliminační děj vedoucí k odstranění léčiva (metabolitů) z organismu • ireverzibilní proces, kterým se organismus definitivně zbavuje léčiva • probíhá hlavně v ledvinách, dále pak v plicích, střevě, slinných a potních žlázách • schopnost organismu eliminovat léčiv charakterizuje kinetický parametr clearance (CL) • • • • vyjadřuje, za jakou dobu se objem určité tekutiny očistí od sledované látky • •LEDVINY: Hepatocyt = krev = ledviny – glomerulární filtrace = moč •Glomerulární filtrace = pasivní děj, * primární moč, nedostávají se tam bílkoviny a na ně navázaná léčiva •Tubulární reabsorpce = zpětné vstřebávání, pasivní děj, difúze zpět do cirkulace, vstřebávají se látky prostupující snadno membránou, po gradientu koncentrace •Tubulární sekrece = aktivní děj, ve střední části tubulu, transportní mechanismus převádí jen samotnou látku, saturabilní •Tubulární aktivní reabsorpce = zpětný aktivní transport do krve, saturabilní •TRÁVICÍ TRAKT: nevstřebané části léčiva + metabolity, které přicházejí spolu se žlučí •PLÍCE: vylučování těkavých látek (př. anestetické plyny) •MATEŘSKÉ MLÉKO: může dojít k vylučování lipofilních a slabě zásaditých léčiv •POT a SLINY: zanedbatelný způsob vylučování léčiva Exkrece léčiv