1 Obecná farmakologie PharmDr. Alice Sychrová, Ph.D. Phyto Consulting: www.phytoconsulting.cz 2 Studijní literatura • Přednášky • Studijní opora IS – Farmakologie • Jiřina Martínková a kol. Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů, Grada, 2018. Učebnice je z části dostupná na : http://books.google.cz/books?id=7lNQpLuETq 4C&printsec=frontcover&hl=cs#v=onepage&q &f=false 3 TERMINOLOGIE 4 Terminologie LÉK = běžně používaný pojem pro léčivý přípravek LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK = léčivá látka nebo kombinace léčivých látek technologicky zpracovaná do určité lékové formy → určena k léčbě nebo prevenci onemocnění → pro člověka nebo zvíře Podle způsobu výroby: HVLP – hromadně vyráběný léčivý přípravek IPLP – individuálně připravovaný léčivý přípravek 5 Terminologie LÉKOVÁ FORMA = konkrétní podoba léčivého přípravku tableta, tobolka, injekční roztok, čípek, prášek pro přípravu infuzního roztoku… LÉČIVÁ LÁTKA = látka přírodního nebo syntetického původu, která má farmakologický účinek a je určena k léčbě, prevenci, diagnostice nebo zmírnění onemocnění či jeho příznaků POMOCNÁ LÁTKA = látka nebo směs látek používaná při výrobě nebo přípravě léčivého přípravku → nemá vlastní léčebný účinek → umožňuje technologické zpracování, stabilizaci, konzervaci, úpravu vlastností. 6 Terminologie léčivá látka LL látky přírodní či syntetické s farmakologickým, imunologickým nebo metabolickým účinkem, které jsou určeny k terapii, prevenci, diagnostice či ovlivnění fyziolog. fcí léková forma LF konkrétní podoba LP, tedy jeho fyzikální, chemická a tvarová charakteristika léčivý přípravek LP LL a PL upravené do LF v obalu a s označením lék LL a LP podané nemocnému 7 Terminologie - NÁZVY LÉČIV CHEMICKÝ NÁZEV - 2-acetoxybenzoová kyselina → přesný název látky z hlediska její chemické struktury GENERICKÝ NÁZEV - kyselina acetylsalicylová → obecný název léčivé látky, společný přípravkům různých výrobců LÉKOPISNÝ NÁZEV - Acidum acetylsalicylicum → název léčivé látky používaný v lékopisu, tradičně v latině OBCHODNÍ NÁZEV - Aspirin®, Anopyrin®, Godasal®, Kardegic® → název konkrétního léčivého přípravku zvolený výrobcem INN (International Nonproprietary Name) - acetylsalicylic acid → mezinárodní nechráněný název léčivé látky stanovený v rámci WHO → umožňuje jednoznačnou identifikaci léčivé látky bez ohledu na výrobce 8 ŽIVOTNÍ CYKLUS LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 9 Životní cyklus léčivého přípravku Laboratorní výzkum Preklinické hodnocení Klinické hodnocení Registrace Farmakovigilance Propagace 10 Životní cyklus léčivého přípravku LABORATORNÍ VÝZKUM 1. VÝBĚR / OBJEVENÍ KANDIDÁTNÍ LÉČIVÉ LÁTKY Nové potenciální léčivo může být získáno například: • syntézou analogů přirozeně se vyskytujících látek (např. analogů hormonů) • modifikací struktury známých léčiv → snaha zlepšit účinnost, bezpečnost nebo farmakokinetiku • screeningem přírodních látek (zejména rostlinného, mikrobiálního či živočišného původu) • objevením nového účinku již známé léčivé látky Laboratorní výzkum 11 Životní cyklus léčivého přípravku LABORATORNÍ VÝZKUM 2. VÝVOJ LÉKOVÉ FORMY → vhodná léková forma a způsob podání → stabilita a správné uvolňování léčivé látky Cíl: charakterizovat farmakologický účinek a předběžně posoudit bezpečnost a toxicitu kandidátní látky. Laboratorní výzkum 12 Životní cyklus léčivého přípravku PREKLINICKÉ HODNOCENÍ Testování léčivé látky před prvním podáním člověku → in vitro – laboratorní testy mimo živý organismus např. buněčné a tkáňové kultury → mohou omezit potřebu některých testů na zvířatech → in vivo – testování na živém organismu, včetně zvířecích modelů Cíl: charakterizovat farmakologický účinek, farmakokinetiku a bezpečnost kandidátní látky a posoudit, zda je možné přistoupit ke klinickému hodnocení u člověka. Preklinické hodnocení 13 Životní cyklus léčivého přípravku HODNOTÍ SE ZEJMÉNA: 1. FARMAKOKINETIKA → co organismus dělá s léčivou látkou 2. FARMAKODYNAMIKA → co léčivá látka dělá s organismem 3. TOXIKOLOGIE → akutní a chronická toxicita → bezpečnostní profil a potenciální nežádoucí účinky Správná laboratorní praxe (GLP) → požadavky na kvalitu, dokumentaci a kontrolu preklinických bezpečnostních studií. Preklinické hodnocení 14 Životní cyklus léčivého přípravku KLINICKÉ HODNOCENÍ = systematické testování jednoho nebo více léčivých přípravků u subjektů hodnocení s cílem ověřit jejich bezpečnost a účinnost. Sleduje se zejména: 1. ÚČINEK → klinické a farmakologické účinky léčivého přípravku 2. BEZPEČNOST → výskyt a charakter nežádoucích účinků 3. FARMAKOKINETIKA → co organismus dělá s léčivem absorpce → distribuce → metabolismus → vylučování (ADME) Klinické hodnocení 15 Životní cyklus léčivého přípravku FÁZE KLINICKÉHO HODNOCENÍ I. FÁZE – JE LÉČIVO BEZPEČNÉ? první podání člověku hodnocení především bezpečnosti a snášenlivosti sledování farmakokinetiky a farmakodynamiky stanovení tolerovaných dávek a vhodného dávkovacího režimu obvykle desítky zdravých dobrovolníků u některých léčiv pacienti – např. u léčiv s výraznou toxicitou → Výstup: doporučení dávky a režimu pro II. fázi Klinické hodnocení 16 Životní cyklus léčivého přípravku FÁZE KLINICKÉHO HODNOCENÍ II. FÁZE – ÚČINKUJE LÉČIVO? pacienti s konkrétním onemocněním první ověření účinnosti hledání optimální dávky pokračující sledování bezpečnosti a nežádoucích účinků obvykle desítky až stovky pacientů často randomizace a více léčebných ramen → Výstup: informace o účinnosti, dávce a bezpečnosti pro další fázi Klinické hodnocení 17 Životní cyklus léčivého přípravku FÁZE KLINICKÉHO HODNOCENÍ III. FÁZE – POTVRZENÍ ÚČINNOSTI A BEZPEČNOSTI rozsáhlé hodnocení u pacientů s daným onemocněním porovnání účinnosti a bezpečnosti s: standardní léčbou, nebo placebem obvykle stovky až tisíce pacientů často randomizované, kontrolované a multicentrické studie zpravidla představuje hlavní podklad pro registraci léčivého přípravku → Výstup: potvrzení poměru účinnost / bezpečnost a podklady pro registraci Klinické hodnocení 18 Životní cyklus léčivého přípravku FÁZE KLINICKÉHO HODNOCENÍ IV. FÁZE – CO SE DĚJE PO REGISTRACI? probíhá po uvedení léčivého přípravku na trh sleduje se účinnost a bezpečnost v podmínkách běžné klinické praxe velké a různorodé skupiny pacientů mohou se projevit: vzácné nežádoucí účinky lékové interakce problémy u specifických populací chyby nebo nesprávné užívání účinky při dlouhodobém používání Klinické hodnocení 19 Životní cyklus léčivého přípravku FÁZE KLINICKÉHO HODNOCENÍ Postregistrační studie mohou být: uložené regulační autoritou (např. SÚKL/EMA) nebo dobrovolně iniciované držitelem rozhodnutí o registraci Klinické hodnocení I → JE TO BEZPEČNÉ? II → FUNGUJE TO A V JAKÉ DÁVCE? III → FUNGUJE TO LÉPE/STEJNĚ JAKO STANDARD A JE TO BEZPEČNÉ? IV → CO SE DĚJE V REÁLNÉ PRAXI? 20 Od objevu k léčivu 50 000 → nové látky ↓ 5 000 → testy in vitro ↓ 500 → testy in vivo ↓ 5 → klinické hodnocení ↓ 1 → použití v klinické praxi Doba vývoje: 10–15 let Náklady: stovky mil. USD až > 1 mld. USD Úspěšnost: velmi nízká (< 0,001 %) 50 000 molekul 1 nový lék 21 Životní cyklus léčivého přípravku REGISTRACE = povolení k uvedení léčivého přípravku na trh ŽADATEL → farmaceutická společnost → žádá o registraci léčivého přípravku → po registraci se stává držitelem rozhodnutí o registraci REGULAČNÍ AUTORITA → posuzuje kvalitu, účinnost a bezpečnost léčivého přípravku SÚKL – národní registrace v ČR EMA / Evropská komise – centralizovaný postup pro EU Výsledek: REGISTRACE → léčivý přípravek může být uveden na trh Registrace 22 Životní cyklus léčivého přípravku FARMAKOVIGILANCE Farmakon (řec.) = léčivo Vigilare (lat.) = bdít → dohled nad léčivými přípravky Cíl: zajištění bezpečnosti léčiv a co nejpříznivějšího poměru přínosů a rizik Bezpečnost léčiv se sleduje po celou dobu jejich používání – nejen před registrací, ale i po uvedení na trh. Farmakovigilance 23 Životní cyklus léčivého přípravku Farmakovigilance Pacienti, registry pacientů Zdravotničtí pracovníci Vědecká literatura, web, databáze Farmaceutické firmy, držitelé rozhodnutí o registraci Klinická hodnocení a postregistrační studie bezpečnosti. Regulační autority (EMA, SÚKL…) 24 Životní cyklus léčivého přípravku Farmakovigilance Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) Pacienti Držitelé rozhodnutí o registraci Zdravotničtí pracovníci a její EU databáze a její světová databáze VigiBase 25 SÚKL Statní ústav pro kontrolu léčiv 26 Co musíme na SÚKL hlásit a jak? HLÁSÍME: • závažný nebo neočekávaný nežádoucí účinek • zneužití / nesprávné použití • předávkování • podezření na lékovou interakci • teratogenní účinek • neúčinnost léčivého přípravku • další závažné skutečnosti související s použitím léčiva Jak hlásit? Elektronicky: nezadouciucinky.sukl.cz NEMUSÍME PROKÁZAT SOUVISLOST – STAČÍ PODEZŘENÍ. 27 Definice nežádoucích účinků NEŽÁDOUCÍ ÚČINEK (NÚ) = nepříznivá a nezamýšlená odezva na léčivý přípravek ZÁVAŽNÝ NÚ = NÚ, který vede k: • úmrtí • ohrožení života • hospitalizaci / prodloužení hospitalizace • trvalému nebo významnému poškození zdraví či omezení schopností • vrozené anomálii / vadě u potomka NEOČEKÁVANÝ NÚ = NÚ, jehož povaha nebo závažnost neodpovídá informacím uvedeným v SPC (u registrovaného léčivého přípravku) 28 Kde hledat informace o léčivech? SÚKL – Státní ústav pro kontrolu léčiv → databáze léčiv, SPC, příbalové informace, bezpečnost léčiv, farmakovigilance MZ ČR – Ministerstvo zdravotnictví → zdravotnická legislativa a metodické informace EMA – Evropská léková agentura → informace o léčivech registrovaných v EU, bezpečnost a farmakovigilance ZÁKON O LÉČIVECH č. 378/2007 Sb. Stanovuje podmínky pro: • výzkum, výrobu, přípravu, distribuci, kontrolu a zneškodňování léčiv • registraci, předepisování a výdej léčivých přípravků a prodej vyhrazených léčiv • povinnosti lékáren při přípravě, úpravě a výdeji léčivých přípravků • zajišťování farmakovigilance 29 Státní ústav pro kontrolu léčiv www.sukl.cz • státní autorita v oblasti regulace léčiv a LP a PZT (prostředků zdravotnické techniky) • zřizován ze zákona MZd ČR „..zajišťuje, aby se v praxi a při klinickém hodnocení používala pouze farmaceuticky jakostní, účinná a bezpečná léčiva, jakostní a bezpečné suroviny pro výrobu a přípravu léčiv a bezpečné a funkční zdravotnické prostředky.“ poskytuje informace o léčivech: • databáze léčiv on-line, PIL i SPC • mobilní aplikace Databáze léčiv • zvláštní web pro laickou veřejnost www.olecich.cz • PIL = patient information leaflet – ZDROJ INFORMACÍ PRO PACIENTY • SPC = summary of product characteristics – ZDROJ INFORMACÍ PRO ZDRAVOTNÍKY 30 Státní ústav pro kontrolu léčiv – https://sukl.gov.cz/ 31 Státní ústav pro kontrolu léčiv 32 ATC klasifikace léčiv Léčiva se řadí do skupin podle svého klinického účinku, ačkoli mechanismus působení může být odlišný ATC kód je alfanumerický mezinárodní kód, který označuje jednoznačně každé jednotlivé léčivo u dané indikační skupiny. Př.:N02BA01 kyselina acetylsalicylová N – nervový systém 02 – analgetika B – analgetika-antipyretika A – acetylsalicylová kyselina a její deriváty 01 - kyselina acetylsalicylová A – zažívací trakt a metabolismus B – krev a krvetvorné orgány C – kardiovaskulární systém D – dermatologika G – urogenitální trakt a sexuální hormony H – hormony pro celkové použití J – antiinfektiva pro celkové použití L – cytostatika a imunomodulační látky M– muskuloskeletární systém N – nervový systém P – antiparazitika R – respirační systém S – smyslové orgány V – různé přípravky 33 Lékopis Český lékopis 2023 + Doplňky 2024, 2025 a 2026 34 Český lékopis • základní farmaceutické dílo normativního charakteru • celostátně závazný • přispívá k zajištění jakosti, bezpečnosti a účinnosti léčiv • stanovuje požadavky na jakost léčiv • uvádí zkušební postupy pro jejich hodnocení • obsahuje požadavky na přípravu, zkoušení, označování, uchovávání, předepisování a vydávání léčiv 35 Farmakokinetika Farmakodynamika Co se děje s léčivem v organismu a co léčivo dělá s organismem 36 Farmakokinetika, farmakodynamika Farmakokinetika – co organismus dělá s léčivem L – liberace → uvolnění léčivé látky z lékové formy A – absorpce → vstřebání do systémového oběhu D – distribuce → rozdělení v organismu M – metabolismus → přeměna léčiva E – exkrece → vyloučení léčiva Farmakodynamika – co léčivo dělá s organismem • mechanismus účinku • účinek léčiva na cílové struktury • žádoucí a nežádoucí účinky • závislost účinku na koncentraci/dávce 37 Farmakokinetika - ABSORPCE Rychlost a rozsah absorpce ovlivňuje: • fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva a způsob jeho transportu přes biologické membrány • léková forma • způsob podání • koncentrace účinné látky • prokrvení místa absorpce • velikost resorpční plochy • patofyziologický stav pacienta Absorpce = průnik léčiva z místa aplikace do krevního nebo lymfatického oběhu a následně do systémové cirkulace. 38 Farmakokinetika – Způsoby podání léčiv Způsob podání = cesta, kterou se léčivo dostává do organismu Podle cesty podání: • perorálně (p.o.) – ústy • rektálně (p.r.) – konečníkem • sublingválně (s.l.) / bukálně – pod jazyk / do dutiny ústní • intravenózně (i.v.) – do žíly • intramuskulárně (i.m.) – do svalu • subkutánně (s.c.) – pod kůži • inhalačně – do dýchacích cest • topicky – na kůži/sliznice • transdermálně – přes kůži do systémové cirkulace • další: vaginálně, intratekálně, intraartikulárně… 39 Farmakokinetika – Způsoby podání léčiv PERORÁLNÍ (p.o.) • neinvazivní – nejčastější cesta podání • lokální účinek → např. antacida, léčba IBD • systémový účinek → obvykle pomalejší nástup • absorpci ovlivňuje pH, motilita a stav GIT, potrava • omezení: porucha vědomí, dysfagie, zvracení, poruchy GIT • podání prostřednictvím NGS, NJS, PEG → nutno zohlednit lékovou formu a způsob podání REKTÁLNÍ (p.r.) • čípky, kapsle/tobolky, tablety, pěny • lokální i systémový účinek • absorpce je často méně předvídatelná • ovlivňuje ji obsah rekta a kontaktní doba • část léčiva může obejít first-pass efekt v játrech 40 Farmakokinetika – Způsoby podání léčiv PARENTERÁLNÍ (p.e.) – převážně systémový účinek Intravenózní (i.v.), intraoseální (i.o.) • injekce, infuze – roztoky, emulze (např. propofol), suspenze (např. amfotericin) • rychlý nástup účinku, obejití absorpce • limity: osmolarita, partikulární kontaminace a inkompatibility, rychlost podání Intramuskulární (i.m.) • injekce – roztoky, emulze (např. Kanavit® – vitamin K), suspenze (např. prokain-penicilin) • m. deltoideus, m. gluteus maximus/medius • limity: objem, prokrvení svalu, bolestivost, kachexie, koagulopatie Subkutánní (s.c.) • injekce, infuze, implantáty • léčivo se vstřebává především do krevních kapilár, větší molekuly také do lymfatických cév • limity: objem, hydratace podkoží, obezita, centralizace oběhu 41 Farmakokinetika - ABSORPCE Biologická dostupnost (F) = podíl podané dávky léčiva, který se dostane do systémové cirkulace, a rychlost, s jakou k tomu dochází First-pass efekt = metabolizace léčiva při prvním průchodu střevní stěnou a játry před dosažením systémové cirkulace → výrazný first-pass efekt ↓ biologickou dostupnost léčiva 42 Farmakokinetika – Způsoby podání léčiv Která cesta zajistí nejrychlejší nástup účinku? → i.v. Která cesta obchází absorpci? → i.v. Které podání může podléhat first-pass efektu? → p.o. Která cesta může zajistit dlouhodobé a relativně rovnoměrné uvolňování léčiva? → transdermální Je lokální podání vždy bez systémových účinků? → Ne. Část léčiva se může vstřebat do systémové cirkulace. Tableta s okamžitým vs. prodlouženým uvolňováním? → Okamžité uvolňování: rychlejší liberace → rychlejší nástup účinku → Prodloužené uvolňování: postupná liberace → delší a rovnoměrnější účinek → méně časté podávání Tablety s prodlouženým uvolňováním se nesmí drtit ani kousat, pokud to SPC konkrétního přípravku nedovoluje. 43 Farmakokinetika - DISTRIBUCE Distribuce = obousměrný transport léčiva mezi systémovým oběhem a tkáněmi Rychlost a rozsah distribuce ovlivňuje: • prokrvení orgánů a tkání – dobře prokrvené orgány jsou dostupné rychleji • propustnost biologických membrán • vlastnosti léčiva – rozpustnost ve vodě/tucích, velikost molekuly, ionizace • vazba na plazmatické bílkoviny a tkáně • přítomnost transportérů Distribuční objem (Vd) = pomyslný objem, ve kterém by se musela celková dávka léčiva rovnoměrně rozptýlit, aby měla stejnou koncentraci jako v plazmě → nízký Vd = léčivo zůstává převážně v krvi/plazmě → vysoký Vd = léčivo se ve velké míře dostává do tkání 44 Farmakokinetika – METABOLISMUS LÉČIVA Metabolismus (biotransformace) = přeměna léčiva v organismu na látky, které se obvykle snáze vylučují. 2 fáze biotransformace: I. fáze – funkční změny • změna struktury léčiva • nejčastěji oxidace, redukce nebo hydrolýza • často se účastní cytochrom P450 (CYP450) • vzniká/odhalí se funkční skupina, která umožní další reakci II. fáze – konjugace • spojení léčiva/metabolitu s další látkou • např. kyselina glukuronová, sulfát • metabolit je zpravidla více rozpustný ve vodě → snadněji se vylučuje 45 Farmakokinetika – CYP450 a lékové interakce Cytochrom P450 (CYP450) = skupina enzymů, které se podílejí především na metabolismu léčiv v játrech. Substrát = léčivo metabolizované daným CYP → „oběť“ Inhibitor ↓ aktivitu CYP → pomalejší metabolismus substrátu → může ↑ jeho koncentraci Induktor ↑ aktivitu CYP → rychlejší metabolismus substrátu → může ↓ jeho koncentraci Důsledek: změna účinku léčiva a riziko lékové interakce Prodrug (proléčivo) = léčivo podané v neaktivní nebo méně aktivní formě, které se v organismu metabolizuje na farmakologicky aktivní látku Příklad: enalapril → enalaprilát, levodopa → dopamin, clopidogrel → aktivní thiolový metabolit 46 Farmakokinetika – EXKRECE Hlavní cesty vylučování: • Ledviny → moč – nejvýznamnější cesta u mnoha léčiv → snížená funkce ledvin → pomalejší eliminace → ↑ koncentrace léčiva → riziko toxicity → často nutná úprava dávky. • Játra → žluč → stolice → významné zejména pro léčiva/metabolity s vyšší molekulovou hmotností a lipofilní látky • Plíce → vydechovaný vzduch → např. těkavá anestetika • menší množství → pot, sliny, mateřské mléko Exkrece = odstranění léčiva a jeho metabolitů z organismu 47 Farmakokinetika – EXKRECE Biologický poločas (T½) = doba, za kterou koncentrace léčiva klesne na polovinu Příklad: 100 mg → 50 mg → 25 mg → 12,5 mg 0 h → 6 h → 12 h → 18 h (T½ = 6 h) → delší T½ = léčivo zůstává déle v organismu Clearance (Cl) = rychlost odstraňování léčiva z krve → ↓ clearance = pomalejší eliminace → ↑ koncentrace léčiva → riziko kumulace 48 Farmakodynamika – základní pojmy Farmakodynamika = co léčivo dělá s organismem Nespecifický účinek Účinek vychází z obecných fyzikálně-chemických vlastností léčiva, nikoli z vazby na konkrétní receptor. • peroxid vodíku → oxidační účinek → dezinfekce • mannitol → osmotický účinek → osmotická diuréza • aktivní uhlí → adsorpce látek na velký povrch • detergenty → narušení buněčných membrán • RTG kontrastní látky → fyzikální vlastnosti umožňují zobrazení tkání 49 Farmakodynamika – základní pojmy Specifický účinek Typický pro většinu léčiv – léčivo působí prostřednictvím konkrétního cíle v organismu. Receptor = bílkovina, která rozpoznává určité molekuly ↓ Vazebné místo = část receptoru, na kterou se léčivo váže ↓ Ligand = molekula, která se na receptor váže ↓ Odpověď organismu = výsledný farmakologický účinek Nespecifický účinek: léčivo působí díky svým vlastnostem Specifický účinek: léčivo „pozná“ svůj cílový receptor/strukturu a ovlivní jeho funkci 50 Farmakodynamika – základní pojmy Agonista = váže se na receptor a aktivuje ho → vyvolá účinek Parciální agonista = aktivuje receptor, ale vyvolá slabší maximální účinek než plný agonista Antagonista = váže se na receptor, ale neaktivuje ho → blokuje účinek agonisty Kompetitivní antagonista → soutěží s agonistou o stejné vazebné místo → jeho účinek lze při dostatečné koncentraci agonisty překonat Nekompetitivní antagonista → účinek agonisty snižuje jiným mechanismem → nelze ho jednoduše překonat zvýšením koncentrace agonisty 51 Farmakodynamika – Změny citlivosti receptorů Desenzitizace = snížení citlivosti receptorů při dlouhodobé stimulaci agonistou → může přispívat ke vzniku tolerance Hypersenzitivita = zvýšení citlivosti receptorů → může vzniknout např. po dlouhodobém podávání a následném vysazení antagonisty Tolerance = při dlouhodobém podávání se účinek léčiva postupně snižuje → k dosažení stejného účinku může být potřeba vyšší dávka Rebound fenomén = po náhlém vysazení dlouhodobě podávaného léčiva se může původní příznak přechodně výrazně zhoršit → Proto některá léčiva nelze po dlouhodobém užívání vysadit náhle.