Farmakologie
2.5 Biotransformace léčiv
Metabolická přeměna podaného léčiva – biotransformace probíhá sledem biochemických pochodů vedoucích ke vzniku jednodušších metabolitů a jejich následné exkreci (vyloučení) z organizmu.
Biotransformací léčiva se obvykle sníží jeho lipofilita, to vede ke snížení jeho průchodu do buněk a tkání, snížení zpětné resorpce v ledvinách, a konečně k urychlení vylučování. Důsledkem metabolismu léčiva je tedy snížení až vymizení jeho účinnosti i toxicity a jeho urychlené vylučování. Hlavním orgánem biotransformace léčiv jsou játra, někdy ledviny, méně často se na metabolismu léčiv podílí plíce, střevní stěna, kůže nebo krevní plazma. Většina léčiv je metabolizována nespecifickými mikrosomálními enzymy endoplazmatického retikula buněk, v plazmě jsou přítomny enzymy účastnící se hydrolýzy.
Biotransformací léčiva nedochází vždy ke vzniku jejího neúčinného metabolitu, tedy k jeho biodegradaci, ale také k přeměně neaktivního proléčiva (mateřské látky) na aktivní látku – bioaktivaci (valaciclovir – aciclovir), nebo ke vzniku méně účinného metabolitu - bioinaktivaci. Některá léčiva biotransformaci nepodléhají a vylučují se v metabolicky nezměněné podobě (gentamicin).
Biodegradace
Vznik polárnějšího metabolitu s vyšší rozpustností ve vodě, který lze dále z organizmu vyloučit ledvinami (např. eliminace lipofilních léčiv).
Bioaktivace
Přeměna neúčinného nebo málo účinného léčiva (proléčiva) na účinnou – aktivní formu (např. přeměna kodeinu a heroinu na morfin), nebo na metabolit s jiným druhem účinku než mělo původní léčivo.
Pokud je původní léčivo účinné, může být výsledkem jeho bioaktivace metabolit s prodlouženým účinkem (diazepam - nordiazepam).
Hlavní fáze biotransformace:
- reakce I. fáze (oxidace, redukce, hydrolýza),
- reakce II. fáze (konjugace).
Reakcemi I. fáze dochází ke změně struktury léčiva, většinou za přítomnosti enzymů z rodiny cytochromů P450 (CYP450), metabolity někdy zůstávají lipofilní, ale vždy mají menší molekulu než původní látka – degradace léčiva.
Reakcemi II. fáze dochází ke konjugaci (vazbě) molekuly léčiva s endogenní látkou, aby bylo polárnější. Léčivo se váže například na kyselinu glukuronovou, kyselinu sírovou, glutation nebo glycin. Vzniklé metabolity mají větší molekulu, jsou dobře rozpustné ve vodě (polární) a snadno se vylučují glomerulární filtrací.
Některá léčiva mohou procházet pouze jednou fází biotransformace (prokain – hydrolýza).
Proces biotransformace léčiv probíhá v závislosti na věku, pohlaví, genetické dispozici, kouření, patologickém stavu nemocného, opakovaném podání léčiva a současném podání dvou i více léků.
Opakovaným podáním některých léčiv může dojít ke zvýšení jejich biotransformace v důsledku zvýšení syntézy a aktivity mikrosomálních enzymů, které se na ní podílejí. Výsledkem je snížení intenzity a zkrácení doby účinku léčiva. Tento děj se označuje jako enzymová indukce, léčivo je induktorem enzymu. Nejčastěji jsou indukovány oxidativní izoenzymy cytochromu P-450, jejich aktivitu zvyšují nejen léčiva, ale například i složky tabákového kouře nebo alkohol.
Induktory mohou vyvolat buď autoindukci (zvýšení vlastního metabolizmu), nebo heteroindukci (zvýšení vlastního metabolizmu i metabolizmu jiných látek). Praktickým důsledkem autoindukce i heteroindukce je snižování účinku a možný vznik návyku.