Farmakologie
1.8.1 Sympatomimetika
Sympatomimetika jsou adrenergní látky, které aktivují adrenoreceptory a napodobují tak účinky podráždění sympatiku (tabulka 1.2). Agonisty adrenergních receptorů můžeme rozdělit podle různých kritérií.
Podle afinity k jednotlivým typům adrenoreceptorů rozlišujeme látky s alfa (α1, α2) a beta (β1, β2) účinky. Přirozené mediátory sympatiku (adrenalin, noradrenalin) jsou neselektivními agonisty, protože ovlivňují všechny tkáňové adrenergní receptory, zatímco některá syntetická sympatomimetika mohou působit selektivně, tj. pouze na jednotlivé subtypy adrenergních receptorů.
Podle vztahu k postsynaptickým adrenoreceptorům rozlišujeme agonisty působící přímo na receptory - přímá sympatomimetika a látky působící presynapticky – sympatomimetika nepřímá, která ovlivňují množství přirozených neurotransmiterů v synaptické štěrbině. Zvýšení koncentrace mediátorů může být způsobeno jedním z následujících pochodů:
- jejich vyplavením ze zásobních vezikul (amfetaminy);
- inhibicí jejich zpětné absorpce - reuptaku (tricyklická antidepresiva, kokain);
- inhibicí jejich metabolizmu, zablokováním enzymatické aktivity monoaminooxidázy (MAO).
Tabulka 1.2: Základní účinky agonistů sympatiku a parasympatiku
|
orgán/tkáň/funkce
|
sympatikus – adrenergní impulzy
|
parasympatikus – cholinergní impulzy
|
||
|
R
|
účinek
|
R
|
účinek
|
|
|
srdce:
frekvence
kontrakce
|
|
|
|
|
|
β1
|
pozitivně chronotropní (tachykardie)
|
M2
|
negativně chronotropní (bradykardie)
|
|
|
β1
|
pozitivně inotropní
|
M2
|
negativně inotropní
|
|
|
krevní tlak
|
β
|
zvýšení
|
M
|
pokles
|
|
koronární cévy
|
α
|
vazokonstrikce
|
M3
|
vazodilatace
|
|
β
|
vazodilatace
|
|
|
|
|
oko:
zornice
nitrooční tlak
|
|
|
|
|
|
α1
|
mydriáza
|
M3
|
mióza (kontrakce)
|
|
|
|
|
M
|
pokles
|
|
|
metabolizmus
|
β2
|
katabolizmus
|
M
|
anabolizmus
|
|
hladké svaly:
bronchy
močový měchýř
děloha
žaludek
sfinktery (žal.)
střevní svalstvo
|
|
|
|
|
|
β2
|
dilatace
|
M3
|
kontrakce
|
|
|
α
|
kontrakce
|
M3
|
relaxace sfinkerů (svěračů)
|
|
|
β2
|
relaxace
|
|
-------------
|
|
|
β
|
atonie (pokles tonu)
|
M3
|
zvýšení tonu
|
|
|
α
|
kontrakce (zadržení obsahu)
|
M3
|
relaxace
|
|
|
β
|
relaxace
|
M
|
kontrakce (↑ peristaltiky)
|
|
R-receptor
Zdroj: autor
Základní účinky sympatomimetik na jednotlivé orgány
CNS: je ovlivněna nepřímo působícími sympatomimetiky s psychostimulačními (amfetamin, efedrin), anorektickými nebo antidepresivními účinky; není ovlivněna katecholaminy, které neprostupují hematoencefalickou bariérou.
Srdce: katecholaminy stimulací převážně β1 receptorů působí pozitivně chronotropně (zvyšují frekvenci), inotropně (zvyšují sílu kontrakce) i dromotropně (zvyšují rychlost vedení vzruchu).
Cévy: α sympatomimetika mají lokální vazokonstrikční účinky, β2 agonisté mají účinky vazodilatační (zesilují periferní prokrvení).
Bronchy: agonisté β2 receptorů mají bronchodilatační účinky (orciprenalin).
Oko: stimulací α1receptorů jejich agonisty (fenylefrin) dochází k navození mydriázy.
GIT: α i β sympatomimetika tlumí střevní peristaltiku relaxací podélné svaloviny.
Děloha: stimulace β2 receptorů má tokolytický účinek (relaxace dělohy).
Toxické účinky sympatomimetik jsou podobné nadměrné stimulaci sympatiku a projevují se především v CNS a kardiovaskulárním systému. Nežádoucí účinky se vyskytují častěji u neselektivních agonistů, protože může dojít k ovlivnění funkce jiného, než původně zamýšleného orgánu. S vyšší selektivitou léčiva klesá množství nežádoucích účinků.
Zanedbatelnou toxicitu na CNS mají katecholaminy, protože neprostupují hematoencefalickou bariérou. Agonisté s centrálně stimulačním účinkem mohou navozovat pocit strachu a úzkosti, neklid a nespavost.
Zvýšená stimulace α nebo β1 receptorů může mít velmi závažné nežádoucí účinky na kardiovaskulární systém, může dojít k hypertenzi, výrazné vazokonstrikci, srdeční arytmii nebo srdeční zástavě. Katecholaminy by pro výrazné riziko zesílení stimulačního účinku na sympatický systém neměly být podávány současně s inhibitory MAO.
Základní přehled indikací sympatomimetik podává tabulka 1.3.
Tabulka1.3: Indikace sympatomimetik
|
Nežádoucí stav
|
Ovlivněný orgán
|
Receptor
|
Léčivo
|
Účinek
|
|
alergie - anafylaktický šok
|
|
neselektivní
|
adrenalin + kortikoidy
|
bronchodilatační, blokáda vyplavení histaminu
|
|
obezita
|
CNS
|
působí nepřímo
|
amfetaminy
|
anorektický
|
|
deprese
|
CNS
|
působí nepřímo
|
imipramin
|
Inhibice MAO
|
|
oční zánět
|
oko
|
α1
|
fenylefrin
|
mydriáza
|
|
glaukom
|
oko
|
α1
|
adrenalin, fenylefrin
|
↓ nitrooční tlak
|
|
astma bronchiale
|
bronchy
|
β2
|
orciprenalin,
salbutamol
|
bronchodilatační
|
|
akutní srdeční selhání
|
kardiovaskulární systém
|
β1
|
dopamin
|
vazodilatace, zvýšení srdečního výdeje
|
|
hypotenze
|
kardiovaskulární systém
|
α1
|
metaraminol
|
vazokonstrikční
|
|
předčasný porod
|
děloha
|
β2
|
fenoterol
|
tokolýza
|
Zdroj: autor
Terapeutické využití sympatomimetik závisí především na jejich selektivitě k adrenergním receptorům. Absolutní selektivita ke konkrétnímu receptoru ovšem neexistuje - ve vysokých koncentracích např. β2 selektivní mimetika stimulují rovněž β1 receptory a naopak.
Neselektivní přímá sympatomimetika:
Adrenalin je přirozeným neurotransmiterem sympatiku, který ovlivňuje adrenergní α i β receptory, vyšší afinitu má však k β receptorům. Ve velmi nízkých dávkách stimuluje především β-receptory (např. v cévách kosterních svalů má vazodilatační účinky s následným poklesem krevního tlaku). Naopak vazokonstrikční účinek vyvolávají vyšší koncentrace ovlivněním α receptorů. Terapeuticky se pro své vazokonstrikční účinky používá jako přísada k lokálním anestetikům, nebo jako antialergikum, protože působí bronchodilatačně a blokuje vyplavení histaminu ze žírných buněk.
Noradrenalin je stejně jako adrenalin přirozeným mediátorem, stimuluje hlavně α adrenergní receptory, v myokardu ovlivňuje β1 receptory. Terapeuticky se používá jako periferní analeptikum (látky povzbuzující životní funkce) a podobně jako adrenalin také jako vazokonstrikční přísada k lokálním anestetikům.
Dopamin je prekurzorem adrenalinu a noradrenalinu, stimuluje periferní dopaminové (D1 a D2) receptory a β receptory, ve vyšších dávkách i α1receptory. Používá se jako kardiostimulans u akutních stavů po operacích srdce, nebo u kardiogenního šoku. Účinek dopaminu závisí na dávce:
- malá dávka (1-2 μg/kg/min) stimuluje D1 a D2 receptory, což má za následek vazodilataci v ledvinách a tím zvýšení renální perfuze;
- střední dávka (2-8 μg/kg/min) aktivací β1 receptorů v myokardu má pozitivně inotropní a chronotropní efekt;
- vysoká dávka (nad 8 μg/kg/min) stimuluje α1 receptory a působí tak vazokonstrikčně.
Všechny neurotransmitery jsou podávány intravenózně, protože se v organizmu velmi rychle rozkládají.
α1 - agonisté:
Fenylefrin je hlavním syntetickým sympatomimetikem s dlouhotrvajícím účinkem. Má silné vazokonstrikční účinky, zvyšuje krevní tlak. Lokálně se používá jako mydriatikum a k dekongesci (snížení či odstranění zduření a překrvení) sliznic.
Metoxamin podobně jako fenylefrin zvyšuje krevní tlak a vyvolává reflexní (funkční) bradykardii (zpomalení srdeční frekvence).
Nafazolin je pro svoje výrazné lokální vazokonstrikční účinky na sliznici užíván k dekongesci nosní sliznice. Při opakovaném podávání dochází k reaktivní hyperémii (překrvení - kongesce), proto by se neměl užívat déle než týden; emulze je šetrnější než roztok.
α2 - agonisté:
Klonidin je syntetická látka s převažujícím α2 účinkem vyvolávajícím hypotenzi. Terapeuticky se používá jako antihypertenzivum.
α-metyldopa se podobně jako klonidin používá při léčení hypertenze.
Podobné účinky jako klonidin mají také: guanfacin, guanabenz nebo tramazolin.
β1 - agonisté:
Ve středních dávkách ovlivňuje β1 receptory dopamin (viz výše) s pozitivně ionotropními účinky.
Dobutamin je derivátem dopaminu, s převažující afinitou k β1 adrenergním receptorům (periferní dopaminové receptory neovlivňuje). Má silně pozitivní ionotropní účinky, podává se intravenózně např. u kardiogenního šoku nebo po operacích srdce.
Silné kardiostimulační účinky má prenalterol.
β2 - agonisté:
Fenoterol je selektivní β2 – adrenomimetikum s bronchodilatačním a tokolytickým účinkem. Je to látka s vysokou biologickou dostupností, lze proto podávat i perorálně. Jako tokolytikum se používá při předčasných kontrakcích (prevence předčasného porodu) nebo u příliš silných porodních kontrakcí. Jeho bronchodilatačního efektu se využívá při léčbě akutního záchvatu astmatu, vhodné je inhalační podání.
Salbutamol je syntetická látka s převážně bronchodilatačními účinky, indikován je u astmatiků, podává se většinou inhalačně.
Nepřímá sympatomimetika:
a) Farmaka uvolňující katecholaminy: tzv. budivé aminy (amfetamin, metamfetamin), efedrin - mají kombinované periferní a centrální účinky (procházejí přes hematoencefalitickou bariéru):
- periferně nepřímo ovlivňují α i β adrenoreceptory tím, že uvolňují neurotransmitery ze zásobních vezikul, mají pozitivně ionotropní a vazokonstrikční účinek;
- jejich centrálně stimulační účinky mají převážně psychostimualční efekt (omezení spavosti, únavy, zvyšují psychomotorickou aktivitu - doping), deriváty s oslabenými psychostimulačními účinky se používají jako anorektika (snižují chuť k jídlu stimulací centra pro potravu v hypotalamu).
b) Farmaka blokující zpětný příjem katecholaminů do neuronu (inhibitory reuptaku) mají psychostimulační účinek a terapeuticky se používají jako antidepresiva: tricyklická antidepresiva – imipramin, desipramin.
c) Farmaka ovlivňující hladinu katecholaminů inhibicí MAO se používají převážně jako antidepresiva (imipramin), případně jako antiparkinsonika (selegilin).