Genetika
5.2 Mutagenní faktory
Názorným příkladem pro pochopení přirozeného vzniku genových mutací a působení reparačních mechanismů může být přirovnání DNA a její funkce (rozplétání při replikaci nebo transkripci) k zipu. Při nošení oděvu se sice vzácně, ale přece jen stane, že při zapínání zipu se v běžci omylem spojí dva zoubky z jedné strany do mezery pro jediný zoubek na protější straně. V takovém případě sice můžeme pokračovat v zapínání zipu až do konce, ale pokud to zjistíme, vrátíme se s běžcem zpět a uvolníme chybný spoj. Přesně toto je principem vzniku genových mutací i působení reparačních mechanismů, které s tím úzce souvisí. Okolnosti přirozeného vzniku chromozomálních a genomových mutací jsou složitější.
Faktory vnějšího prostředí, které jsou schopny ovlivnit genetickou informaci a vyvolat vznik mutací, se nazývají mutageny. V případě, že reparační mechanismy (viz kapitola 5.3) nejsou schopny opravit změny a poškození nukleových kyselin po působení mutagenů, změna se stává integrální součástí genotypu jedince. Z hlediska míry intenzity působení vnějších faktorů na genotyp rozdělujeme mutace na spontánní a indukované. Spontánní mutace vznikají přirozeně, přičemž jejich frekvence je nízká. Frekvence fenylketonurie (bodová, genová mutace) činí asi 1 : 6000. Z genomových mutací se frekvence trizomie chromosomu č. 21 (Downův syndrom) u člověka vyskytuje v poměru 1: 700, trizomie chromosomu č. 13 má frekvenci 1:10000. Indukované mutace vznikají po intenzivnějším (a cíleném) vystaveni organizmu působení mutagenů. Mutageny rozdělujeme na fyzikální, chemické a biologické.
Mezi fyzikální mutageny řadíme všechny druhy vlnění, které mají prokazatelný účinek na genetický materiál organismu. Nejčastěji sem řadíme ionizující záření, které způsobuje chromozomální zlomy a UV záření, které sice neproniká hlouběji do organismu, ale může způsobovat změny na úrovni bází v epitelových buňkách pokožky. Jeho působením dochází mezi sousedícími pyrimidinovými bázemi (cytosin, tymin) ke vzniku kovalentních vazeb mezi jejich atomy uhlíku a vytvoření tyminových nebo cytosinových dimerů. Takový útvar představuje překážku pro enzymové komplexy během replikace.
Chemické mutageny představují obrovskou skupinu chemických sloučenin. Chemický průmysl vyprodukuje ročně stovky chemických látek, které jsou potencionálními mutageny. Příkladem chemických mutagenů jsou kyselina dusitá, akridinová barviva, alkylační látky, polychlorované bifenyly (PCB), bojové látky (např. yperit) apod. Výzkum mutagenity chemických látek nesmírně ztěžuje fakt, že v organismu jsou metabolizovány na další molekuly. Proto primární molekula nemusí být mutagenem, kterým se stává až její následný metabolit. Taková látka se nazývá premutagen (např. polycyklické aromatické uhlovodíky).
Mezi biologické mutageny řadíme viry, které jsou schopny včlenit se (inkorporovat) do genomu buňky hostitelského organismu. Při tomto procesu může dojít k narušení regulačních mechanismů genové exprese. Příkladem je virus HIV. Jde o tzv. retrovirus, tedy virus, který má genetickou informaci uloženou v RNA. Po vniknutí do buňky se jeho genom přepíše s pomocí enzymu reverzní transkriptáza do DNA, která se může včlenit do genomu buňky hostitele.
Na závěr této kapitoly je třeba zdůraznit, že musíme jasně rozlišovat mezi pojmy „mutagenní“, „karcinogenní“ a „teratogenní“. Ne všechny mutageny patří ke karcinogenům, tedy k látkám, které spouštějí vícestupňový proces, vedoucí k maligní transformaci buněk a rozvoji nádorového onemocnění u daného jedince. Mutagen má v případě zasažení pohlavních buněk vliv i na následující generace. V protikladu s mutagenem způsobuje teratogen během těhotenství poškození plodu, které není geneticky podmíněné, ale svým klinickým projevem je velmi podobné s genetickou poruchou. V případě, že toto poškození dovolí postiženému jednotlivci dosáhnout reprodukční věk, nemůže se přenést na generaci jeho potomstva. Je totiž pouze imitací vlivu mutace, kterou nazýváme fenokopie. Pojem vrozená vývojová vada tedy znamená, že dítě se narodilo s určitým poškozením a až genetické vyšetření může potvrdit, zda se jedná o mutaci nebo o fenokopii, která vznikla působením teratogenu.