Hematologie
3.1.2 Funkční změny leukocytů
3.1.2 Funkční změny leukocytů
Funkční změny u granulocytů mohou být způsobené vrozenou poruchou, nebo mohou být získané v průběhu života. Získané poruchy funkce granulocytárního systému provázejí především leukémie a autoimunitní choroby. K důležitým vrozeným poruchám funkcí granulocytárního systému se řadí:
a) defekt adheze leukocytů
b) Chediakův-Highashiho syndrom
c) Jobův syndrom
d) chronická granulomatózní nemoc
Defekt adheze leukocytů (Leukocyte adhesion deficiency, LAD) je zřídka se vyskytující onemocnění (popsána asi u 410 lidí na světě), které se řadí mezi primární poruchy imunity. Rozlišují se dva typy – typ LAD-I je způsoben selháním exprese CD18, vzhledem k mutaci genu kódujícího CD18 na 21. chromozomu. Je známo, že lymfocytární CD18 hraje důležitou roli ve schopnosti lymfocytů přilnout k cévnímu endotelu a v interakcích lymfocytů s antigen prezentujícími buňkami. Pacienti trpí lokalizovanými bakteriálními infekcemi a leukocytózou, většina pacientů trpících těžkou formou nemoci zemře během prvního roku života v důsledku infekce. Onemocnění je autozomálně recesivně dědičné.
Typ LAD-II je extrémně vzácný a jde o absenci enzymů zapojených v expresi selektinových ligandů. Onemocnění je podmíněno poruchou fukosylace, která je dána mutací v genu, který kóduje transportér guanosin-5-difosfát-fukózy. Kromě leukocytózy a opakujících se infekcí trpí pacienti poruchami růstu, malformacemi končetin a mentální retardací.
K léčbě LAD se úspěšně využívá transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk krvetvorby.
Chediakův-(Steinbrinckův)-Higashiho syndrom je velmi vzácné autozomálně recesivně dědičné onemocnění. Syndrom byl zdokumentován pouze u několika stovek lidí na celém světě a vzniká jako důsledek mutace genu na dlouhém raménku chromozomu 1, který je důležitý pro správnou funkci lyzozomů. Narušení příslušného genu vede k poruše vyprazdňování lyzozomů. Porušena je migrace a degranulace granulocytů. Narušeno je i uvolňování pigmentu melaninu z granulí uložených v kožních buňkách, a nemocní tak trpí sníženou pigmentací tzv. okulokutánním albinismem (bílá kůže, světlé oči a vlasy). Navíc je nedostatek natural-killer lymfocytů. Důsledkem je snížená schopnost imunitního systému bojovat s infekcemi.
Syndrom se projevuje opakovanými bakteriálními infekcemi, se zvýšeným rizikem úmrtí, vzhledem k špatné funkčnosti imunitního systému. Bývá s ním dost často spojena fotofobie, hepatosplenomegálie a agresivně probíhající paradentóza. Někdy může být postižen i nervový systém, vyskytnout se může polyneuropatie, mentální retardace a sklon k epilepsii.
Při vyšetření pod mikroskopem se u všech granulocytů najdou obrovská granula představující naplněné lyzozomy, které se nemohou vyprázdnit. V krvi je zjištěna neutropenie, v kostní dření pak probíhá nedostatečná krvetvorba. Jde o onemocnění s velmi špatnou prognózou. K léčbě se využívá transplantace kmenových buněk krvetvorby.
Jobův syndrom nebo též hyper –IgE syndrom je velmi vzácně se vyskytující dědičné onemocnění (ve světě popsáno cca 250 případů) charakterizované ekzémy a recidivujícími stafylokokovými infekty kůže a plic. Předpokládá se, že příčinou onemocnění je mutace v STAT3 genu, která vede k poruše syntézy STAT3 proteinu, který je zapojen v mnoha buněčných funkcích jako je růst, dělení či apoptóza buňky. U pacientů byla také zjištěna nedostatečná produkce interferonu g a nadměrná tvorba interleukinu 4. Onemocnění je spojeno se zvýšenými hladinami IgE, s masivním nárůstem počtu eozinofilů a poklesem hladin g-globulinů. Syndrom je provázen náchylností k frakturám, osteoporóze a abnormalitám chrupavek a tváře (široké nosní dírky, prominující dolní čelist).
Chronická granulomatózní nemoc je dědičné onemocnění s incidencí přibližně 1: 250 000, způsobené defektní fagocytární NADPH oxidázou, což je enzym, který je zodpovědný za tvorbu superoxidového anion radikálu. Buňky fagocytů tak nejsou schopny vytvářet superoxidový anion radikál, který je prekurzorem baktericidních sloučenin, jako je hydroxylový radikál, peroxid vodíku či peroxynitrit, což má za následek stále se opakující, život ohrožující bakteriální a plísňové infekce. I přes defekt u NADPH-oxidázy, jsou fagocyty schopné usmrtit celou řadu mikroorganismů, a to díky využití peroxidu vodíku produkovaného samotnými mikroorganismy. Granulocyty však nejsou schopny usmrtit kataláza-pozitivní bakterie, tedy takové, které produkují katalázu, enzym schopný degradovat vyprodukovaný peroxid vodíku.
Bylo prokázáno, že asi u 2/3 případů se nemoc přenáší gonozomálně, kdy dochází k mutaci genu CYBB lokalizovaném na chromozomu X. Ve zbylých případech jde o autozomálně recesivní přenos a pozorována je mutace genu NCF1 na 7. chromozomu.
Onemocnění je charakterizováno tvorbou granulomů, které vznikají následkem komplexní zánětlivé reakce. Granulomy jsou tvořeny makrofágy, které jsou obklopeny lymfocyty a plazmocyty. Dalším typickým projevem tohoto onemocnění jsou časté infekce, jedná se o infekce kůže, pneumonii, abscesy v plicích, játrech, slezině, či gastrointestinálním traktu, osteomyelitida a septikémie. Mezi klinické příznaky se řadí poruchy růstu, hypergamaglobulinemie, hepatosplenomegálie, či lymfadenopatie. Možnou nadějí v léčbě je transplantace kmenových buněk krvetvorby.