Hematologie
4.4.1 Maligní non-hodgkinské lymfomy
4.4.1 Maligní non-hodgkinské lymfomy
Maligní non-hodgkinské lymfomy (NHL) jsou nádory, které postihují lymfatickou tkáň (lymfatické uzliny a mimouzlinové lymfatické tkáně). S rozvojem nemoci nádorové buňky napadají kostní dřeň, játra a slezinu. Na rozdíl od Hodgkinova lymfomu, jsou většinou diagnostikovány u starších pacientů (55-65 let). Existují různé typy NHL, které vychází z různých vývojových stádií lymfocytů - nejčastější typ z lymfocytů typu B (B-lymfomy), asi 10 % případů z T lymfocytů (T-lymfomy) a z NK (natural killer) buněk (NK-lymfomy). Často jsou jednotlivé typy NHL spojeny se specifickými molekulárně biologickými změnami.
Klasifikace non-hodgkinských lymfomů vychází z klasifikací WHO a REAL (A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms), které při hodnocení onemocnění zahrnují fenotyp, příslušnost k vývojové linii, histologický grading, míru agresivity nemoci a morfologická, imunologická a cytogenetická kritéria. Dle klasifikace WHO jsou lymfomy rozděleny na prekurzorové (z nezralých lymfocytů) a na ty vzniklé ze zralých lymfocytů. Některé typy B a T-lymfomů jsou uvedeny v tabulce 4.3.
Tabulka 4.3 Typy NHL a míra agresivity nádoru
|
Typ vývojové linie
|
Jednotlivé typy NHL
|
Agresivita lymfomu
|
|
B-lymfocyt
|
Burkittův lymfom
Prekurzorový B-lymfoblastický lymfom
Plazmocelulární leukemie
Folikulární lymfom (velkobuněčný)
Difuzní velkobuněčný lymfom
Prolymfocytární B- leukemie
Mnohočetný myelom
Lymfom plášťové zóny
Vlasatobuněčná leukemie
Lymfom folikulárního centra (malobuněčný)
Extranodální MALT B-lymfom
Splenický lymfom marginální zóny
Lymfoplazmocytární lymfom
|
Velmi agresivní
Velmi agresivní
Velmi agresivní
Agresivní
Agresivní
Agresivní
Agresivní
Agresivní
Málo agresivní
Málo agresivní
Málo agresivní
Málo agresivní
Málo agresivní
|
|
T-lymfocyt
|
Sézaryho syndrom a Mycosis Fungoides
Anaplastický velkobuněčný lymfom
T a NK lymfatické leukemie
Chronická T-lymfatická leukemie
Periferní T-lymfomy
Intestinální T-lymfom
Angiocentrický lymfom
Prekurzorový T- lymfoblastický lymfom
T-lymfom/ HTLV1
|
Málo agresivní
Agresivní
Málo agresivní
Málo agresivní
Agresivní
Agresivní
Agresivní
Velmi agresivní
Velmi agresivní
|
Zdroj: autor
Maligní non-hodgkinské lymfomy mohou vzniknout ve spojení s chronickým zánětlivým onemocněním (bakterie Helicobacter pylori, chlamydie), viry (např. virus Epstein-Barrové u Burkittova lymfomu, hepatidy C, lidský herpes virus-8, virus HIV) nebo imunosupresivní léčbou. Pacienti s NHL mají sníženou imunitu v důsledku vrozených imunodeficitních syndromů, imunosupresivní léčby, transplantace nebo autoimunitního onemocnění. Genetická predispozice zvyšuje riziko vzniku maligního lymfomu 2-3x.
Vývoj lymfomů může mít různý průběh, rozlišujeme rychle rostoucí (agresivní; hlavně u mladých lidí a dětí), a pomalu se vyvíjející (indolentní; především u starších pacientů). Klinické příznaky onemocnění se liší dle míry agresivity lymfomu. Charakteristickým rysem je zvětšení mízních uzlin (lymfadenopatie). Rozšíření mimo uzliny do tkání a orgánů (kostní dřeň, zažívací trakt, štítná žláza, CNS, vedlejší nosní dutiny a varlata) je častější u agresivních forem lymfomů. Infiltrace do kostní dřeně je doprovázena vznikem anémie, pancytopenie, výjimečně může u agresivních forem lymfomů dojít k osteolýze a patologickým frakturám. U pacientů s pokročilejším stádiem onemocnění se kromě zduření lymfatických uzlin objevují systémové příznaky tzv. B-symptomy – teplota (nad 38 °C), noční pocení, úbytek na váze o více než 10 % během 6 měsíců a nevolnost. Podle systémových příznaků se rozlišuje stádium A – pacienti nemají celkové příznaky a stádium B, kdy mají pacienti alespoň jeden z B-symptomů. Hodnocení klinického stádia NHL vychází z Ann Arbor klasifikace (Tabulka 4.4).
Tabulka 4.4 – Klinická stádia dle Ann Arbor klasifikace
|
Stádium
|
Projevy
|
|
Stádium I
|
zasažení jedné skupiny lymfatických uzlin (I)
nebo jednoho extralymfatického orgánu (I E)
|
|
Stádium II
|
zasažení dvou nebo více uzlin na jedné straně bránice (II)
nebo jedné či více skupin lymfatických uzlin a jednoho extralymfatického orgánu na jedné straně bránice (II E)
|
|
Stádium III
|
postižení lymfatických uzlin na obou stranách bránice (III)
nebo postižení lymfatických uzlin na obou stranách bránice a jednoho extralymfatického orgánu (III E), nebo sleziny (IIIS) nebo obojího (IIISE)
|
|
Stádium IV
|
postižení více extralymfatických orgánů (h-játra, i-plíce, b- kosti, m- kostní dřeň) s nebo bez postižení lymfatických uzlin
|
Zdroj: autor
Prognóza přežití závisí na typu lymfomu a rozsahu onemocnění (stagingu). Míra přežití u vysoce agresivních nádorů se pohybuje v řádu týdnů, u indolentních lymfomů je to až několik let.
B lymfomy
Nejčastějším typem non-hodginského lymfomu je difuzní velkobuněčný lymfom. Tvoří asi 40 % všech NHL a vyskytuje se u osob se sníženou imunitou. Má většinou agresivní průběh a může vzniknout přeměnou původně indolentního lymfomu (folikulárního B lymfomu, difúzního malobuněčného lymfomu a MALT lymfomu). Projevuje se velkými lymfocyty až 3x většími než normální lymfocyt, dále u pacientů dochází k výraznému zvětšení uzlin a může postihnout také GIT, CNS, varlata, kosti a další. Bez léčby pacient rychle umírá, ale léčba tohoto typu lymfomu je poměrně úspěšná.
Mezi častý typ B lymfomů patří také folikulární lymfom. Objevuje se u pacientů většinou mezi 55-60 lety. Projevuje se zvětšením uzlin, později dochází k napadení kostní dřeně a parenchymatózních orgánů (např. slezina, lymfatické orgány) a snížení imunity. Prognóza přežití závisí na stádiu nemoci, obvykle dosahuje 12-15 let. Ve třetině případů dochází po 10 letech k přeměně v difuzní velkobuněčný B-lymfom, který je agresivnější.
Dalším typem lymfomů jsou extranodální lymfomy marginální zóny asociované s mukózní tkání (MALT). Tyto lymfomy vznikají nejčastěji v orgánech, kde není přítomna lymfatická tkáň např. v žaludku, plicích nebo štítné žláze. Lymfatická tkáň se tam vytvoří jako důsledek dlouhodobého vystavení infekci a vytvořenému zánětu (chronické infekce žaludku). Lymfomy MALT jsou nejčastějším typem, který postihuje GIT a postupně se přeměňují až na difuzní velkobuněčný B-lymfom.
Mezi B-lymfomy se řadí také chronická B-lymfatická leukemie (malobuněčný B lymfom) je lymfoproliferativní onemocnění, které má poměrně nízkou malignitu. Projevuje se nekontrolovanou proliferací a nahromaděním maligně transformovaných vyzrálých B-lymfocytů, které nepodléhají apoptóze. Postihuje pacienty starší 50 let a jde o nejčastější typ leukemie u dospělých v Evropě a Severní Americe.
V patogenezi choroby se uplatňuje zvýšená exprese genu Bcl-2, který inhibuje apoptózu B-lymfocyty a patologické lymfocyty se tak hromadí. Tyto patologické B-lymfocyty produkují cytokin TGFβ (tumour growth factor β), který inhibuje proliferaci normálních B-lymfocytů, což vede k rozvoji infekcí, hemolytické anémie nebo trombocytopenie. Jedním z klinických příznaků choroby je lymfocytóza (vzestup lymfocytů nad fyziologické hodnoty) v periferní krvi a kostní dřeni. Klinickými příznaky onemocnění jsou anémie, trombocytopenie, zvětšení uzlin a sleziny, zvýšená teplota bez infekčního původu, noční pocení, úbytek váhy a v konečných stádiích nemoci i úbytek svalové hmoty či napadání nelymafatických orgánů (např. játra, prostata). Onemocnění také provází snížená imunita v důsledku porušené funkce T-lymfocytů, což u pacientů způsobuje časté virové a bakteriální infekce (pásový opar, pneumonie). U některých pacientů s B-CLL přechází toto onemocnění v maligní lymfom (nejčastěji difuzní velkobuněčný lymfom).
T lymfomy
Tvoří asi 10 % všech lymfomů, patří sem T-lymfomy a NK-lymfomy. Většinou mají velmi agresivní průběh.
T-lymfom (lymfocytární leukemie) patří mezi vzácnější typy lymfomů. Je způsoben virem HTLV-1 (Human T- cell leukemie virus type 1), který se vyskytuje hlavně v Japonsku a v Karibské oblasti. Jedná se o agresivní onemocnění, s mnohočetnými kostními ložisky, hyperkalcemií a typickou morfologií nádorových T-buněk.
Další skupinu T-lymfomů tvoří kožní T-lymfomy např. Mycosis fungoides a Sézaryho syndrom. Mycosis fungoides patří mezi nejčastější kožní nádory (až 50 %). Sézaryho syndrom se projevuje zánětem kůže (erytrodermií), zvětšenými uzlinami (lymfadenopatií) a přítomností nádorových Sézaryho buněk. Jde o velmi agresivní typ lymfomu s velmi špatnou prognózou.
Pro stanovení diagnózy NHL se používá histologické a imunohistologické vyšetření reprezentativního vzorku tkáně (uzliny). Nejdůležitějšími metodami pro diagnostiku jsou klasická morfologie (růst a velikost buněk, tvar jádra, výskyt a velikost jadérka), imunohistochemie, imunofenotypizace (zjišťování antigenů pomocí protilátek) a cytogenetika. Pro správné stanovení diagnózy se provádí chirurgické odstranění postižených uzlin a patologické zhodnocení nálezu. Typickým projevem (až u 80 % folikulárních lymfomů) je translokace t(14; 18) (q32; q21), která způsobí spojení bcl-2 genu na chromozomu 18 s oblastí genů těžkých řetězců imunoglobulinů na chromozomu 14. Tato translokace vede ke zvýšené expresi genu bcl-2, který zablokuje proces zániku buněk (apoptózy). Jiný typ translokace t(11; 14) (q13; q32) typický pro lymfom z plášťových buněk, vede ke zvýšené expresi genu bcl-1, který má za následek zvýšenou proliferaci buněk.
Z běžných biochemických vyšetření je důležité stanovení aktivity laktátdehydrogenázy, neboť zvýšená aktivita laktátdehydrogenázy koreluje s rychlou proliferací a nepříznivou prognózou. Pro stanovení rozsahu onemocnění (stagingu) se používá CT vyšetření. Forma léčby se liší podle typu NHL a rozsahu onemocnění, důležitou roli hraje také věk pacienta a další choroby. Základem léčby je chemoterapie v kombinaci s monoklonálními protilátkami (anti-CD20), dalšími léčebnými postupy jsou radioterapie a chirurgické odstranění lymfomu např. žaludku.