Farmakologie
3.4.2 Dávky
Dávka (dosis) je množství léčiva podané do organizmu. Podle síly účinku kvantitativně rozlišujeme dávku:
- podprahovou, která ještě nevyvolá pozorovatelnou změnu sledované funkce;
- prahovou, tzn. nejmenší dávku, která vyvolá hodnotitelnou změnu (minimální efektivní dávku);
- nadprahovou, která se používá v praxi jako dávka terapeutická - efektivní;
- maximální, tj. lékopisem stanovenou dávku, která ještě nevyvolá toxické účinky (je to nejmenší dávka, při které je dosahován maximálně možný účinek), rozlišujeme jednotlivou maximální dávku a maximální dávku denní;
- toxickou, která vyvolá příznaky otravy (ještě vyšší dávka než toxická by byla smrtelná).
V klinické praxi jsou důležité i další pojmy, které charakterizují dávku. Jedná se o dávku jednorázovou (mnohdy nárazovou); nárazovou/útočnou, která umožní rychlé dosažení požadované plazmatické koncentrace léčiva; dále dávku nasycovací (saturační), která nasytí vazebná místa a tím umožní dosažení požadované plazmatické koncentrace volného léčiva (zpravidla je rozdělena do jednotlivých dílčích dávek) a udržovací dávku, která po nasycení udržuje koncentraci léčiva na požadované hladině.
Závislost účinku na dávce
Většinou platí, že v určitém dávkovém rozmezí vyvolá větší dávka také větší účinek, tato závislost ovšem nebývá přímou úměrou, vztah mezi dávkou (nebo koncentrací) a účinkem léčiva je logaritmický. Platí tedy, že účinek léčiva se ve středním dávkovém rozmezí zvyšuje lineárně s logaritmem dávky. Grafickým vyjádřením závislosti logaritmu dávky a účinku je esovitá křivka, jejíž maximum udává vnitřní aktivitu léčiva a inflexní bod určuje jeho afinitu (inflexní bod odpovídá koncentraci léčiva, při níž je dosaženo 50 % maximálního účinku – EC50). Na osu x se vynáší dávka (koncentrace) léčiva v logaritmickém měřítku a na osu y míra účinku léčiva v procentech maximálně možného efektu (obrázek 3.1). Léčivo s vyšší afinitou působí již v nižších koncentracích (má vyšší účinnost), léčivo s vyšší vnitřní aktivitou má vyšší maximálně možný účinek.
Obrázek 3.1: Křivky závislosti účinku léčiv A, B a C na koncentraci
Osa x: koncentrace léčiva v logaritmickém měřítku (libovolné jednotky). Osa y: maximálně možný účinek léčiva v procentech. Léčiva A a B mají stejnou vnitřní aktivitu, tzn., že dosahují stejného maximálně možného účinku, ale léčivo A má vyšší afinitu (nižší EC50) než léčivo B. Léčivo C má nižší afinitu (vyšší EC50), nižší vnitřní aktivitu a méně strmou střední část křivky (pro vyvolání účinku je potřeba větší zvýšení dávky) než u léčiv A a B. Nejvyšší účinnost má léčivo A, nejnižší léčivo C. Léčiva A a B jsou agonisté, léčivo C je parciální agonista.
Zdroj: autor
Shrnutí důležitých pojmů a vztahů:
Účinek léčiva charakterizuje jeho schopnost vyvolat změny biochemických a fyziologických funkcí organizmu (např. kvantitativní změnu funkce cílové struktury - změnu srdečního tepu, konstrikce cév, vyplavení hormonu apod.).
Vnitřní aktivita vyjadřuje schopnost léčiva vyvolat účinek. Její číselná hodnota pro dané léčivo vyjadřuje intenzitu jeho maximálního účinku a může nabývat hodnot 0-1 (0-100 %). Čím vyšší je vnitřní aktivita, tím vyšší je maximálně dosažitelný účinek daného léčiva.
Afinita vyjadřuje schopnost léčiva vázat se na receptor a její číselná hodnota odpovídá koncentraci, ve které léčivo dosahuje 50% svého maximálně možného účinku (EC50). Čím vyšší je afinita léčiva, tím nižší koncentrace tohoto léčiva stačí vyvolat 50 % svého maximálního účinku.
EC50 odpovídá plazmatické koncentraci léčiva/dávce při níž je dosaženo 50 % maximálního účinku. Čím nižší je hodnota EC50, tím vyšší má léčivo afinitu.
Účinnost léčiva je charakterizována jeho plazmatickou koncentrací, která je nutná pro dosažení určitého účinku. Na úrovni 50% maximálně možného účinku léčiva odpovídá hodnotě EC50. Léčivo s vyšší účinností působí v nižší koncentraci. Čím vyšší má léčivo účinnost, tím nižší má EC50.
Sklon střední části křivky (míra strmosti) vyjadřuje, o kolik je potřeba zvýšit dávku (koncentraci) pro vyvolání požadovaného účinku. Čím strmější křivka je, tím menší zvýšení dávky vyvolá výrazný účinek.
Experimentální parametry účinnosti a toxicity dávky
Přesné vyjádření účinnosti a toxicity léčiv je možné pomocí experimentálně zjištěných parametrů, mezi které patří dávka efektivní, dávka letální a dávka toxická.
Dávka efektivní (terapeutická) je minimální koncentrace léčiva, která u 50 % pacientů (zvířat) vyvolá žádaný terapeutický účinek (ED50).
Dávka letální způsobuje smrt nebo úhyn 50 % exponovaných pacientů (LD50).
Dávka toxická je množství léčiva, které u 50 % pacientů vyvolá nežádoucí účinky (TD50).
Rozpětí mezi dávkou efektivní a toxickou udává terapeutickou šíři, poměr toxické dávky a dávky terapeutické udává terapeutický index. Čím větší je terapeutická šíře a terapeutický index, tím je léčivo bezpečnější.