Farmakologie
2.4 Distribuce léčiv
Absorbované léčivo je systémovou cirkulací distribuováno do cílových tkání. Jedná se o obousměrný transport léčiva mezi systémovým oběhem a tkáněmi (distribučním prostorem). Koncentrace léčiva v cílové tkáni je úměrná jeho koncentraci v plazmě. Silná vazba léčiva na tkáň vede k jeho uložení (vytvoření depa) a při poklesu plazmatické koncentrace léčiva dochází k jeho opětovnému uvolnění do oběhu.
Rychlost a míra distribuce (kolik léčiva z podané dávky a jak rychle) je ovlivněna fyzikálně-chemickými vlastnostmi léčiva a jeho vazbou na proteiny krevní plazmy a jednotlivých tkání.
Rychlost distribuce
Jak rychle bude léčivo transportováno k cílovým tkáním, záleží na permeabilitě biologických membrán a prokrvení jednotlivých orgánů (perfúzi).
Dobře prokrvené orgány (mozek, srdce, játra, plíce) dosahují vysoké koncentrace podaného léčiva mnohem dříve, než orgány málo prokrvené (tuková tkáň).
Míra distribuce
Rozsah distribuce léčiva je ovlivněn především jeho rozpustností v lipidech a vazbou na transportní proteiny, membrány erytrocytů a proteiny různých tkání.
Výrazně lipofilní léčiva rychle prostupují buněčnými membránami, mají proto tendenci rychle pronikat z cirkulace a koncentrovat se v tkáních. Naopak hydrofilní léčiva přes membrány neprocházejí, nepronikají do buněk a zůstávají proto v krvi nebo extracelulární tekutině.
Souvislost obou parametrů distribuce lze popsat na působení tiopentalu (lipofilní narkotikum):
- po intravenózním podání se rychle dosáhne jeho vysoké koncentrace v mozku (je dobře prokrven a má vysoký obsah lipidů) → narkóza pacienta;
- v tukové tkáni je jeho počáteční koncentrace nízká (slabé prokrvení);
- postupně dochází k jeho redistribuci z mozku do tukové tkáně (vlivem vysoké lipofility narkotika);
- v tukové tkáni se narkotikum hromadí, v ostatních kompartmentech (krev, mozek) jeho hladina rychle klesá → probrání pacienta k vědomí.
Vztah mezi dávkou podaného léčiva a jeho plazmatickou koncentrací popisuje distribuční objem Vd. Tento farmakokinetický parametr je definován jako poměr celkového množství podaného léčiva a jeho dosažené koncentrace v krvi:
Z uvedeného vyplývá, že množství léčiva v těle je součinem Vd a koncentrace léčiva v krvi. Distribuční objem je tedy objem tekutiny, ve kterém by se muselo léčivo přítomné v těle homogenně rozptýlit, aby dosáhlo stejné koncentrace jako v plazmě. Čím je hodnota distribučního objemu větší, tím je při stejné dávce nižší plazmatická koncentrace léčiva. Je to hypotetický parametr (nereálný objem), protože léčivo se mezi krví a tkáněmi nedistribuuje rovnoměrně. Pokud se léčivo preferenčně váže ve tkáních, pak má nízkou plazmatickou koncentraci, a jeho Vd bude vyšší než objem celkové tělesné tekutiny. Některá léčiva (např. antimalarika) mají tak výraznou tendenci pronikat z extracelulárního prostoru, že mohou dosahovat distribučního objemu až 50 000 litrů.
Jednotkou distribučního objemu je litr, často se ovšem vyjadřuje v litrech na kilogram tělesné hmotnosti. Přibližné hodnoty objemů tělních tekutin u dospělého člověka udává tabulka 2.1.
Tabulka 2.1: Průměrné objemy tělních tekutin u dospělého člověka s tělesnou hmotností 70 kg.
|
Tělní tekutina
|
Objem (l)
|
Objem
(l/kg tělesné hmotnosti)
|
|
Celková tělesná
|
42
|
0,6
|
|
Intracelulární
|
28
|
0,4
|
|
Extracelulární
|
14
|
0,2
|
|
Extravaskulární
|
10-11
|
0,16
|
|
Intravaskulární (plazma)
|
3-4
|
0,04
|
Zdroj: autor
Porovnáním hodnoty distribučního objemu léčiva a objemů tělních tekutin můžeme odhadnout rozsah jeho distribuce z krve do jednotlivých tělních kompartmentů. Když vyjdeme z hodnot objemů tělesných tekutin uvedených v tabulce 2.1, tak léčivo s Vd < 4 litry působí převážně intravaskulárně, zatím co léčivo s Vd > 42 litrů bude vázáno ve tkáních a intracelulární tekutině. Příklady distribučních objemů některých léků a míru jejich distribuce udává tabulka 2.2.
Tabulka 2.2: Distribuční objemy a rozsah distribuce z krve.
|
Distribuční objem
(l/kg tělesné hmotnosti)
|
Rozložení distribuce z krve
|
Léčivo
|
|
0,05
|
intravaskulární prostor
|
heparin, manitol
|
|
0,1–0,4
|
extracelulární prostor
|
polární - gentamicin, vecuronium
|
|
0,6
|
extracelulární i intracelulární prostor
|
metotrexát, erytromycinová antibiotika
|
|
nad 0,6
|
intracelulární prostor a tkáně (buněčné struktury)
|
lipofilní – amiodaron, lokren
|
Zdroj: autor
V klinické farmakologii se znalost hodnoty distribučního objemu využívá k určení počáteční nárazové dávky léčiva pro rychlé dosažení její terapeuticky účinné koncentrace v krvi.