Farmakologie
3.3 Typy přenosu signálu
Vazbou agonisty nebo přirozeného ligandu na receptor vzniká komplex léčivo-receptor, receptor je aktivován a dochází k přenosu signálu na efektor (efektorový protein) a vzniku komplexu receptor-efektor (R-E komplex). R-E komplex transformuje původní extracelulární signál na buněčnou odpověď (dojde ke změně buněčné funkce). Jako efektory označujeme molekuly, které přenášejí vzájemné působení mezi ligandem a receptorem do změn buněčné aktivity.
Zjednodušeně lze přenos signálu vyjádřit a znázornit následovně - aktivací receptoru vzniká signál, ten ovlivní efektor a vzniká účinek, čili platí:
ligand L + receptor R ↔ komplex L-R → signál → efektor (R-E komplex) → účinek
Podle struktury a mechanizmu převodu signálu rozlišujeme čtyři typy receptorů:
- receptory spřažené s iontovými kanály (ionotropní receptory),
- receptory spřažené s enzymy,
- receptory spřažené s G-proteiny (metabotropní),
- nukleární receptory.
Receptory spřažené s iontovými kanály
Efektorovým systémem spřaženým s ionotropním receptorem je iontový kanál. Po vazbě ligandu na receptor dochází k velmi rychlé (řádově v milisekundách), ale krátkodobé odpovědi, která spočívá v otevření iontového kanálu. Ionotropní receptory jsou zahrnuty zejména v rychlém synaptickém přenosu a patří mezi ně například nikotinový acetylcholinový receptor, GABA-A typ receptor nebo 5-hydroxytryptamin typ 3 (5-HT 3) receptor. Receptory spřažené s iontovými kanály se nejčastěji skládají z několika proteinových podjednotek, které několikrát procházejí plazmatickou membránou.
Receptory spřažené s enzymy
Strukturně se jedná o transmembránový receptor, jehož vnější část (extracelulární) obsahuje vazebné místo pro ligand a vnitřní část (intracelulární) vykazuje aktivitu tyrozinkinázy. Mezi receptory spřažené s enzymy patří například receptory pro inzulin, růstové faktory nebo erytropoetinový receptor.
Receptory spřažené s G-proteiny
Jedná se o receptory s nejvyšším stupněm komplexnosti. V R-E komplexu je proteinový receptor s vazebným místem pro ligand spřažen s efektorem vyvolávajícím biologický účinek pomocí G-proteinu, který plní funkci transduceru (převodníku).
Vlastní receptor má heptahelikální strukturu (tzn., že 7x prochází buněčnou membránou) a jedna z jeho intracelulárních smyček váže G regulační protein, který je vazbou ligandu na receptor aktivován. Aktivované G-proteiny mohou mít stimulační (Gs) nebo inhibiční (Gi) účinek na efektor.
G-protein je membránový protein složený ze tří podjednotek α, β a γ, přičemž podjednotka α vykazuje GTPázovou aktivitu. Právě ze schopnosti vázat a rozkládat GTP (guanosintrifosfát) vychází název G-proteinu.
Hlavními efektorovými proteiny jsou adenylcykláza, katalyzující tvorbu cAMP (cyklického adenosinmonofosfátu), a fosfolipáza C, která katalyzuje štěpení fosfolipidu za vzniku IP3 (inositoltrifosfátu) a DAG (1,2-diacylglycerolu).
Přenos signálu pomocí receptorů spřažených s G-proteiny je specifický díky různým receptorovým a efektorovým proteinům a transducerům. Typickými receptory jsou receptory muskarinové, α a β adrenergní, histaminové, dopaminové, opioidní a serotoninové.
Nukleární receptory
Receptory kontrolující transkripci genů (DNA) jsou intracelulárními proteiny, z čehož vyplývá, že jejich ligandy musí být výrazně lipofilní látky, aby mohly prostupovat fosfolipidovou dvojvrstvou buněčné membrány do cytoplazmy (např. steroidní a thyroidní hormony, vitamín D, kortikoidy, pohlavní hormony).
Výsledkem aktivace receptoru je změna syntézy proteinů způsobená stimulací nebo inhibicí transkripce genů z DNA na mRNA (přepisu genetické informace). Doba nástupu účinku je proto poměrně dlouhá (nad 30 minut), dlouhodobé je ovšem i trvání účinku (hodiny až dny).