Farmakologie
6.1 Antibiotika
6.1 Antibiotika
Antibiotika je skupina léčiv užívaná na obranu proti mikroorganizmům, buďto mohou inhibovat jejich růst a množení poté mluvíme o bakteriostatickém účinku (např. tetracykliny, sulfonamidy, makrolidy), nebo mohou bakterie přímo usmrcovat, tedy působí baktericidně (např. peniciliny, aminoglykosidy, cefalosporiny).
Některé druhy antibiotik jsou účinné pouze proti určitým druhům bakterií – tzv. úzkospektrá antibiotika, naopak některé druhy antibiotik jsou účinné proti širokému spektru různých bakterií, a proto se označují jako širokospektrá antibiotika.
Existuje několik různých mechanizmů působení antibiotik, ale společnou podmínkou pro jejich terapeutické využití je vysoká selektivita účinku (optimální antibakteriální účinek s minimálním účinkem na hostitele). Vysoké selektivity účinku je možné dosáhnout ovlivněním syntetických procesů nebo buněčných struktur, které jsou specifické právě pouze pro mikroorganizmy.
Antibiotika můžeme klasifikovat z hlediska:
- chemické struktury,
- antimikrobiálního spektra účinnosti,
- mechanizmu účinku (tj. podle místa a způsobu zásahu do bakteriální buňky).
Mechanizmy účinku antibiotik
a) Inhibice syntézy buněčné stěny, která je nezbytná pro přežití mikroorganizmů (udržuje např. optimální nitrobuněčný tlak), vede k poruše její funkce, lýze a smrti bakteriální buňky. Stavba buněčné stěny rozhoduje o způsobu barvení dle Grama. Buněčná stěna grampozitivních bakterií je tvořena silnou vrstvou navzájem spojených řetězců peptidoglykanu, propojování těchto řetězců (tzv. transpeptidace) probíhá na zevní straně membrány a je katalyzováno proteinem vážícím penicilin (PBP, penicilin binding protein). Buněčná stěna gramnegativních bakterií je složena z tenké vrstvy peptidoglykanu a zevní fosfolipidové membrány, která brání průniku některých antibiotik k proteinu PBP. Inhibici syntézy buněčné stěny působí např. β–laktamová antibiotika (peniciliny, cefalosporiny) vazbou na enzymy zodpovědné za transpeptidaci (enzymy PBP), dále pak karbapenemy, vankomycin nebo bacitracin ovlivňující další enzymy bakteriální stěny. Tyto látky působí hlavně na grampozitivní bakterie, mají baktericidní a vysoce selektivní účinek (buňky hostitelského organizmu buněčnou stěnu nemají).
b) Poškození funkce cytoplazmatické membrány vede ke změně její propustnosti (permeability) a narušení osmotické celistvosti, což má za následek zánik mikroorganizmu. Tímto mechanizmem působí polymyxiny, polyenová antibiotika (amfotericin B, nystatin) a azoly, jejich účinek je baktericidní, ale není specifický pouze pro bakteriální buňky (mohou ovlivňovat i hostitelský organizmus).
c) Inhibice syntézy bílkovin je způsobena ovlivněním procesu elongace peptidového řetězce na různých místech ribozomů. Působí takto tetracykliny, aminoglykosidy, chloramfenikol, makrolidová antibiotika nebo linkomyciny; jejich účinek je většinou bakteriostatický.
d) Inhibice syntézy nukleových kyselin (DNA a RNA), které jsou pro život buňky nezbytné, vede k zániku buňky. Takto působící antibiotika (např. chinolony, rifampicin) mají tedy účinek baktericidní.
e) Porucha metabolizmu specifických dějů bakteriální buňky může být způsobena inhibicí syntézy kyseliny listové (sulfonamidy), nebo inhibicí reduktázy kyseliny dihydrolistové (trimetoprim). Účinek těchto antibiotik je bakteriostatický.
Účinnost antimikrobiálního účinku antibiotik se hodnotí na základě dvou parametrů – jednak minimální inhibiční koncentrace (MIC), což je minimální koncentrace antibiotika, která inhibuje množení a růst bakterií v testovacím médiu a dále pak minimální baktericidní koncentrace (MBC), která udává nejnižší potřebnou koncentraci antibiotika, která vede k usmrcení exponované bakteriální kultury v testovacím médiu v průběhu 24 hodin. Při terapii je nutno, aby dávka odpovídala minimálně hodnotám MIC a MBC.
Pro terapeutický efekt je u většiny antibiotik navíc důležitá doba expozice. U některých antibiotik (např. u aminoglykosidů) se setkáváme s postantibiotickým efektem tzn., že dochází k potlačení množení bakterií i po určitou dobu od vysazení antibiotika.
K rizikům terapie antibiotiky se řadí možná alergická reakce na podaná antibiotika, která je častá u penicilínů. Mezi projevy alergické reakce na antibiotika patří kopřivka, na sliznicích exantémy, edémy, horečka, konjuktivitida (zánět spojivek), a v horším případě záchvaty bronchiálního astmatu až anafylaktický šok. Při podávání antibiotik se mohou objevit i některé další nežádoucí účinky způsobené změnou přirozené mikroflóry sliznic či kůže, jako např. dyspeptické potíže, průjmy, hypovitaminóza K s následnými poruchami hemostázy.
Během podávání nebo při častém opakovaném podávání antibiotik může dojít k rozvoji rezistence (odolnosti) mikroorganizmů vůči působení daných antibiotik. Tento druh rezistence označujeme jako sekundární rezistenci a rozlišujeme dva typy:
- penicilinový typ, který vzniká při dlouhodobém podávání některých antibiotik (např. penicilin, chloramfenikol),
- streptomycinový typ, k jehož rozvoji dojde velmi rychle (např. streptomycin, erytromycin, rifampicin).
Ke vzniku rezistence mikroorganizmů vůči působení antibiotik může vést několik různých mechanizmů:
- metabolické změny v bakteriální buňce vedoucí k zamezení účinku antibiotika,
- působení antibiotika je zablokováno prostřednictvím enzymatické inhibice,
- dojde ke změně struktury cílového receptoru u bakterií,
- dojde ke snížení možnosti průniku antibiotika do bakteriální buňky.
Setkat se můžeme i s tzv. primární rezistencí, která je dána geneticky podmíněnou necitlivostí bakterií na daná antibiotika, aniž by došlo k předchozímu kontaktu s antibiotikem.
Na základě chemické struktury a mechanizmu působení můžeme antibiotika rozdělit do několika skupin.
1. β–laktamová antibiotika
- peniciliny: baktericidní, inhibují syntézu buněčné stěny, rozlišují se úzkospektré (penicilin G, penicilin V, antistafylokokové peniciliny) a širokospektré (ampicilin, amoxicilin) peniciliny, často vyvolávají alergickou reakci;
- cefalosporiny: baktericidní, inhibují syntézu buněčné stěny, podle spektra účinku na mikroorganizmy se rozlišují 4 generace látek (žádná nepůsobí na enterokoky, listerie, legionelly), generické názvy začínají na „cef“:
I. generace: cefalotin, cefazolin, cefapirin, cefalexin, cefadroxil, cefaklor - úzkospektrá antibiotika, účinná hlavně na grampozitivní koky (streptokoky a stafylokoky);
II. generace: cefuroxim, cefamandol, cefoxitin - účinná proti infekcím způsobeným gramnegativními bakteriemi, odolná proti β-laktamázám;
III. generace: cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon – dobře účinné na gramnegativní mikroorganizmy, jsou velmi odolné proti β-laktamázám, využívají se pro empirickou antibiotickou léčbu těžších, život ohrožujících infekcí;
IV. generace: cefpirom, cefepim - využívá se v léčbě závažných smíšených infekcí u nemocných s jiným těžkým onemocněním (imunosuprese, neutropenie);
- monobaktamy a karbapenemy: aztreonam, imipenem, meropenem - baktericidní, rezervované pro nejtěžší (multirezistentní) infekce;
2. glykopeptidová antibiotika: vankomycin, teikoplanin - baktericidní, inhibují syntézu buněčné stěny, účinné proti infekcím způsobeným hlavně grampozitivními bakteriemi;
3. polypeptidová antibiotika: bacitracin – baktericidní, inhibuje syntézu buněčné stěny, vhodný pro lokální aplikaci (při systémovém podání nefrotoxický), účinný proti grampozitivním mikroorganizmům; polymixiny – baktericidní, účinné proti gramnegativním mikroorganizmům, selektivně působí na střevní mikroflóru;
4. makrolidová antibiotika (makrolidy): erytromycin, klaritromycin, roxitromycin, azitromycin - bakteriostatické, inhibují syntézu větších bílkovinných polymerů, účinné proti infekcím způsobeným hlavně grampozitivními bakteriemi, chlamydiemi;
5. linkosamidy: linkomycin, klindamycin - bakteriostatické, inhibují syntézu větších bílkovinných polymerů, účinné proti infekcím způsobeným hlavně grampozitivními bakteriemi;
6. tetracykliny: tetracyklin, doxycyklin, minocyklin - bakteriostatické, inhibují syntézu bílkovin interferencí s aminokyselinami při tvorbě peptidových řetězců, širokospektrá antibiotika dobře účinná proti většině infekcí způsobených grampozitivními i gramnegativními bakteriemi, účinkují i na chlamydie, rickettsie, mykoplazmata a některá protozoa;
7. aminoglykosidy: gentamycin, neomycin, streptomycin, amikacin, netilmicin - baktericidní, inhibují syntézu bílkovin vazbou na ribozomy bakterií, účinné proti infekcím způsobeným hlavně gramnegativními bakteriemi, a jen proti některým grampozitivním bakteriím (staphylococcus aureus, epidermidis), nepůsobí na anaerobní bakterie;
8. chloramfenikol: bakteriostatický, inhibuje syntézu bílkovin zamezením prodlužování peptidového řetězce (znemožňuje vazbu konce aminokyseliny na ribozóm), širokospektré antibiotikum, vzhledem k vysoké toxicitě se užívá převážně pouze v případech meningokové a pneumokokové infekce CNS, u anaerobních infekcí CNS, u salmonel a tyfu;
9. sulfonamidy: sulfisoxazol, sulfathiazol, sulfasalazin, sulfametoxazol -bakteriostatické, kompetitivně inhibují syntézu kyseliny listové, která je růstovým faktorem bakterií, účinné jak proti infekcím způsobeným grampozitivními tak gramnegativními bakteriemi;
10. pyrimidinová chemoterapeutika: trimetoprim - bakteriostatický, inhibuje metabolizmus bakteriální kyseliny listové, má široké antibakteriální spektrum, indikován u infekcí močových cest;
11. kotrimoxazol: kombinované chemoterapeutikum sulfametoxazol a trimetoprim v poměru 5:1 (generikum např. biseptol) - baktericidní, využívá se v léčbě infekcí horních a dolních cest dýchacích a infekcí močových cest;
12. chinolonová chemoterapeutika: baktericidní, inhibují syntézu DNA inhibicí bakteriální gyrázy, což je enzym zodpovědný za správné splétání a rozplétání řetězců bakteriální nukleové kyseliny, rozlišují se na látky 1. generace (nefluorované chinolony) a 2. – 4. generace (fluorované chinolony):
I. generace: kyselina nalidixová, oxolinová, kyselina pipemidová, rosoxacin - účinné proti infekcím způsobenými hlavně gramnegativními bakteriemi;
II. generace: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin – širší antibakteriální spektrum než 1. generace;
III. generace: sparfloxacin, tosufloxacin - širokospektrá antibiotika dobře účinná proti většině infekcí způsobených grampozitivními i gramnegativními bakteriemi (výjimka pneumokok);
IV. generace: moxifloxacin, trovafloxacin – mají zesílenou aktivitu proti grampozitivním kokům a některým anaerobním mikroorganizmům, rezervní antibiotika působící na řadu multirezistentních mikroorganizmů;
13. antituberkulotika: isoniazid - baktericidní, selektivní proti mykobakteriím, nepodává se samotný, ale v kombinaci; rifampicin – baktericidní, inhibuje syntézu bakteriálních nukleových kyselin, má široké antibakteriální spektrum.