Osetrovatelska_pece_o_nemocne_interni_obory
9.1 Primární (vrozené) imunodeficience
9.1 Primární (vrozené) imunodeficience
Příčiny primárních imunodeficiencí:
V současné době je již popsáno více než 100 primárních imunodeficiencí. Pokroky posledních let v molekulární diagnostice a v identifikaci genů pomohly definitivně lokalizovat zodpovědný gen a osvětlit mechanismus vzniku u řady chorob. Většina těchto imunodeficiencí vykazuje recesivní typ dědičnosti; dominantní typ dědičnosti je známý, ale velmi vzácný.
U některých velmi vzácných typů primárních imunodeficiencí byl zaznamenán pouze sporadický výskyt bez popsaného familiárního výskytu. Existují i typy s předpokládanou multifaktoriální dědičností, které tak stojí na rozhraní mezi primárními a sekundárními imunodeficiencemi. Relativně velké množství zodpovědných genů je lokalizováno na X chromosomu.
To u člověka v praxi vede k tomu, že chlapci bývají až dvakrát častěji postiženi primárními imunodeficiencemi než dívky. Nicméně i u dívek - přenašeček se mohou některé klinické projevy příslušné imunodeficience manifestovat; jako u ostatních X-vázaných chorob, i zde toto závisí na tom, jak proběhl u konkrétní dívky proces lyonizace. Ostatní geny zodpovědné
za vznik primárních imunodeficiencí jsou lokalizovány na autozomech. Z příčin nelze opominout ani některé komplexní syndromy, mezi jejichž projevy patří i určité dysfunkce imunitního systému. Vzhledem k příčině jde o některé mikrodeleční syndromy či syndromy spontánní chromosomové nestability. Primární imunodeficience snižují funkčnost imunitního systému, a tím i obranyschopnost organismu, který je tak náchylnější k rozličným patogenům.
U některých velmi vzácných typů primárních imunodeficiencí byl zaznamenán pouze sporadický výskyt bez popsaného familiárního výskytu. Existují i typy s předpokládanou multifaktoriální dědičností, které tak stojí na rozhraní mezi primárními a sekundárními imunodeficiencemi. Relativně velké množství zodpovědných genů je lokalizováno na X chromosomu.
To u člověka v praxi vede k tomu, že chlapci bývají až dvakrát častěji postiženi primárními imunodeficiencemi než dívky. Nicméně i u dívek - přenašeček se mohou některé klinické projevy příslušné imunodeficience manifestovat; jako u ostatních X-vázaných chorob, i zde toto závisí na tom, jak proběhl u konkrétní dívky proces lyonizace. Ostatní geny zodpovědné
za vznik primárních imunodeficiencí jsou lokalizovány na autozomech. Z příčin nelze opominout ani některé komplexní syndromy, mezi jejichž projevy patří i určité dysfunkce imunitního systému. Vzhledem k příčině jde o některé mikrodeleční syndromy či syndromy spontánní chromosomové nestability. Primární imunodeficience snižují funkčnost imunitního systému, a tím i obranyschopnost organismu, který je tak náchylnější k rozličným patogenům.
Příčinou těchto deficiencí je mutace v genetické informaci člověka. Mutovaná DNA → mRNA s nestandardní sekvencí → dysfunkční (eventuálně žádný) protein → poškozená funkce. Podle poškozené funkce, která může být součástí systému specifické i nespecifické imunity, jsou potom primární imunodeficience klasifikovány.
Rozlišujeme:
- protilátkové deficity,
- buněčné deficience,
- kombinované deficience,
- poruchy komplementového systému,
- poruchy apoptózy,
- poruchy fagocytózy,
- deficience jako součásti jiných typických syndromů,
- jiné (např. poruchy cytokinů a cytokinových receptorů).
Pro přesné pochopení projevu příslušné mutace je potřeba brát v úvahu komplexnost imunitního systému. Defekt jedné části imunitního systému se může projevit současným defektem i jiné části, jejíž syntéza není přímo mutací narušena. Například u některých kombinovaných imunodeficitů nenacházíme T-lymfocyty. B-lymfocyty se sice tvoří v normálním množství, ale bez možnosti interakce s T-lymfocyty je i jejich funkce narušena.
Z hlediska genetického poradenství a prenatální diagnostiky je důležité:
- U řady primárních imunodeficiencí známe přesně zodpovědný gen, jeho lokalizaci a sekvenci. Můžeme tak přesně identifikovat mutaci a potvrdit diagnózu pomocí metod přímé DNA diagnostiky.
- Díky známému typu dědičnosti můžeme na základě rodinné anamnézy odhadnout případná rizika pomocí genealogické metody. Pro upřesnění odhadu můžeme využít i metod nepřímé DNA diagnostiky.
- U autosomálně recesivně dědičných primárních imunodeficiencí je třeba dbát zvýšeného rizika pro sňatky příbuzných jedinců a pro sňatky v populačních izolátech.
- U X-vázaných primárních imunodeficiencí je nutné počítat s odlišným výskytem u chlapců a dívek. Stanovení pohlaví plodu tak může mít velký význam pro zodpovězení otázky, zda narozené dítě bude trpět příslušnou imunodeficiencí.
- Kordocentéza je velmi přínosná metoda pro prenatální diagnostiku primárních imunodeficiencí, protože ze získané pupečníkové krve můžeme nejen izolovat DNA pro DNA diagnostiku (pro tento účel se zpravidla volí jiné invazivní metody, které lze použít s menším rizikem a dříve - AMC, CVS), ale získáme i buněčné elementy plodu, které lze vyšetřit po fenotypové stránce.
- I u diagnostiky primárních imunodeficiencí je budoucnost v rutinním používání DNA čipů, díky kterým bude možné provést test (nejen) na řadu různých typů imunodeficiencí naráz.
Diagnostika primárních imunodeficiencí:
Jelikož jsou primární imunodeficience vrozené vývojové vady, je jejich příčina přítomna od narození. Projevy některých imunodeficiencí tak mohou být rozpoznány již ve velmi raném dětství. Nástup příznaků je u různých typů imunodeficiencí různý - těžké kombinované poruchy se projeví velmi časně a razantně, zatímco některé poruchy komplementu a fagocytózy mohou zůstat neodhaleny až do dospělosti. U protilátkových deficitů je nástup projevů opožděn díky období, kdy je novorozenec stále chráněn mateřskými protilátkami. Komplexní syndromy (spojené s poruchou imunitního systému) jsou často diagnostikovány na základě svých dalších projevů, které se imunitního systému netýkají. Pokud se v rodině již příslušná imunodeficience vyskytuje, bývá diagnóza známa a u narozeného dítěte mohou být rovnou provedeny příslušné testy (pokud prenatální diagnostika nebyla z nějakého důvodu provedena, nebo nepřinesla uspokojivé výsledky). U případů nových mutací se nemůžeme opřít o rodinnou anamnézu, a proto je třeba provést komplexní vyšetření. Obecně slouží jako podněty pro vyšetření časté a opakované infekce, děti často neprospívají a jsou menšího vzrůstu než jejich zdraví vrstevníci. Dalším příznakem je opakovaně komplikovaný průběh infekčních onemocnění, která relativně špatně odpovídají
na standardní terapii.
na standardní terapii.
Metody vyšetření jsou různé, zahrnují vyšetření diferenciálního krevního obrazu, stanovení koncentrace jednotlivých typů imunoglobulinů nebo složek komplementu v séru či funkční testy imunokompetentních buněk. Přínosná jsou
i mikrobiologická vyšetření, kdy průkaz určitého konkrétního mikroorganismu může být důležitým vodítkem ke stanovení konečné diagnózy. Velké možnosti pro diagnózu primárních imunodeficiencí nabízí DNA diagnostika, kdy můžeme pomocí hybridizačních sond jednoznačně potvrdit některou ze známých mutací a definitivně stanovit diagnózu. U neznámých mutací přichází v úvahu i zjištění sekvence určitých genů.
i mikrobiologická vyšetření, kdy průkaz určitého konkrétního mikroorganismu může být důležitým vodítkem ke stanovení konečné diagnózy. Velké možnosti pro diagnózu primárních imunodeficiencí nabízí DNA diagnostika, kdy můžeme pomocí hybridizačních sond jednoznačně potvrdit některou ze známých mutací a definitivně stanovit diagnózu. U neznámých mutací přichází v úvahu i zjištění sekvence určitých genů.
Včasná a správná diagnostika imunodeficiencí je důležitá kvůli včasnému nasazení léčby a kvůli správnému přístupu
k očkování postižené osoby. Pro osobu s imunodeficiencí může být podání vakcíny nebezpečné, zejména pokud jde
o živou vakcínu. Proto je podání veškerých živých vakcín u osob s vrozenými imunodeficiencemi kontraindikováno. U nás jde zejména o BCG vakcínu proti tuberkulóze, která je podávána již krátce po narození (od čtvrtého dne). Povinné očkování proti TBC bylo v ČR v nedávné době zrušeno. Vzhledem k tomu je to právě reakce na tuto vakcínu, která může upozornit na imunodeficienci. U dětí z rodin, kde je možné díky rodinné anamnéze některou z primárních imunodeficiencí očekávat, je vhodné s užitím BCG vakcíny vyčkat do provedení příslušných diagnostických testů.
k očkování postižené osoby. Pro osobu s imunodeficiencí může být podání vakcíny nebezpečné, zejména pokud jde
o živou vakcínu. Proto je podání veškerých živých vakcín u osob s vrozenými imunodeficiencemi kontraindikováno. U nás jde zejména o BCG vakcínu proti tuberkulóze, která je podávána již krátce po narození (od čtvrtého dne). Povinné očkování proti TBC bylo v ČR v nedávné době zrušeno. Vzhledem k tomu je to právě reakce na tuto vakcínu, která může upozornit na imunodeficienci. U dětí z rodin, kde je možné díky rodinné anamnéze některou z primárních imunodeficiencí očekávat, je vhodné s užitím BCG vakcíny vyčkat do provedení příslušných diagnostických testů.
Další v ČR běžně užívané živé vakcíny jsou vakcíny proti spalničkám, zarděnkám a příušnicím (TRIVIVAC vakcína) či poliomyelitidě. Kontraindikace ostatních vakcín je závislá na typu primární imunodeficience. U některých typů imunodeficience je naopak vhodné doplnit základní o některá nadstandardní očkování.
Možnosti terapie
U genetických chorob, jako jsou primární imunodeficience, neexistuje pravá kauzální terapie. Ta by spočívala v cílené opravě mutovaného genu. Pokroky v genové terapii dávají naději pro budoucnost; současné metody genové terapie však nejčastěji využívají retrovirových nosičů, které insertují sekvenci do genomu víceméně náhodně. U X-vázané SCID (těžké kombinované imunodeficience) byla jako u první lidské choroby provedena genová terapie. Nicméně u některých takto léčených pacientů došlo k následnému rozvoji leukémie, pravděpodobně díky narušení tumor-supresorových genů retrovirovými nosiči. Kvůli těmto komplikacím není prozatím možné uvedení této terapie do běžné praxe. Nejrozšířenější léčbou u těžkých primárních deficiencí tak zůstává transplantace kmenových buněk kostní dřeně. Tato metoda je náročná zejména kvůli zajištění vhodného dárce s co největší shodou v HLA antigenech. Jako dárci jsou preferováni rodinní příslušníci, zejména stejného pohlaví. Nalezení nepříbuzného dárce je velmi náročné a navíc nelze očekávat uspokojivou shodu v minor HLA antigenech. Jelikož jde o transplantaci imunoaktivní tkáně, je třeba počítat s rizikem GVH reakce
(GHVR = graft versus host reaction - reakce štěpu proti hostiteli). Substituční léčba zahrnuje intravenózní podávání imunoglobulinů; existují i terapie založené na substituci defektního enzymu, jak je tomu třeba u deficience ADA. Vhodnou součástí terapie bývá preventivní podávání antibiotik, případně i virostatik či antimykotik. Podle typu imunodeficience pak lze uvažovat některé nadstandardní vakcinace. Pokud pacienta ohrožují autoimunitní projevy choroby, přichází na řadu i imunosupresivní terapie.
(GHVR = graft versus host reaction - reakce štěpu proti hostiteli). Substituční léčba zahrnuje intravenózní podávání imunoglobulinů; existují i terapie založené na substituci defektního enzymu, jak je tomu třeba u deficience ADA. Vhodnou součástí terapie bývá preventivní podávání antibiotik, případně i virostatik či antimykotik. Podle typu imunodeficience pak lze uvažovat některé nadstandardní vakcinace. Pokud pacienta ohrožují autoimunitní projevy choroby, přichází na řadu i imunosupresivní terapie.
Vybrané protilátkové imunodeficience
Brutonova agamaglubulinemie
Brutonova agamaglubulinemie byla první popsanou genetickou imunodeficiencí (Bruton, 1952). Jako abnormální produkt byla identifikována proteinkinasa BTK (Bruton tyrosine kinase), která je ve velkém množství exprimována v prekurzorech T lymfocytů. Za normálního stavu dochází při vývoji B-lymfocytů nejprve k přeskupení genů pro těžký řetězec imunoglobulinu, které je následováno přeskupením genů pro lehké řetězce. Ukazuje se, že pokud je BTK mutována, končí vývoj přeskupením genu pro těžký řetězec imunoglobulinu. Lehké řetězce se nesyntetizují a molekuly imunoglobulinů nemohou být zkompletovány. BTK kinasa je odpovědná za přenos biosignálu z receptorů B-lymfocytů (a jejich prekurzorů) k efektorovým mechanismům. Nemoc se začíná plně projevovat až po 6. měsíci věku, neboť do té doby je novorozenec alespoň částečně chráněn mateřskými imunoglobuliny. Projevy zahrnují především opakované bakteriální infekce dýchacího systému (bronchitidy, otitidy, pharyngitidy, sinusitidy atd.); téměř vždy zúčastněnými patogeny jsou Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae nebo Staphylococcus aureus. Velká je i náchylnost k virovým infekcím, způsobovaných například enteroviry (polioviry, echoviry, coxsackieviry). Klasickým nálezem je zřetelné snížení (či úplná absence) B-lymfocytů, plazmatických buněk a všech tříd imunoglobulinů v periferní krvi. Hladiny T-lymfocytů jsou normální nebo zvýšené. Existují různé alelické varianty; u některých je popsána asociace s dalšími projevy, například hluchotou, deficitem růstového hormonu nebo různým neurologickým postižením. Léčba zahrnuje substituční terapii imunoglobuliny, případně profylaktické podávání antibiotik či virostatik. Agamaglobulinemie, autosomálně recesivně dědičná (NeBrutonovská agamaglobulinemie). Existují i vzácné, autosomálně dědičné varianty agamaglobulinemie, které mohou postihovat ve větší míře i dívky. Fenotypově se však projevují jako klasická X-vázaná agamaglobulinemie.
Běžná kombinovaná imunodeficience
Běžná kombinovaná imunodeficience neboli CVID (Common variable immunodeficiency) je označení pro heterogenní skupinu imunodeficiencí. Etiologie není jednotná, jednotícím hlediskem je však pro různé CVID fenotyp podobný Brutonově agamaglobulinemii. Oproti Brutonově agamaglubulinemii je však celkový průběh u CVID méně závažný a nástup onemocnění je oddálen až do období mezi 1. a 5. rokem života, mezi 16. a 20. rokem života nebo až po 30. roku života (nástup onemocnění může nastat prakticky kdykoli). U pacientů nacházíme snížené hladiny imunoglobulinů (většinou všech typů) a normální či jen mírně sníženou hladinu B-lymfocytů. Počet T-lymfocytů může být snížený a mohou vykazovat určité funkční defekty. Relativně častou komplikací je výskyt granulomů v různých částech organismu. Může se vyvinout
i maligní transformace. Někteří pacienti vykazují i poruchy autoimunitního rázu. Přesná příčina onemocnění není doposud známa. Kromě genetických faktorů se do značné míry uplatňuje i vliv zevního prostředí.
i maligní transformace. Někteří pacienti vykazují i poruchy autoimunitního rázu. Přesná příčina onemocnění není doposud známa. Kromě genetických faktorů se do značné míry uplatňuje i vliv zevního prostředí.
Selektivní deficit IgA (Deficit imunoglobulinu IgA)
Jedná se o jednu z nejčastějších imunodeficiencí, nicméně stejně jako v případě CVID není její příčina přesně známa. Genetická složka je pravděpodobně jako v případě CVID zastoupena mutací v úseku pro III. třídu HLA (6p21.3). Vzniklý defekt nastává již na úrovni kmenových buněk. Choroba může vykazovat dědičnost autosomálně recesivního typu, i zde však může být značný vliv vnějších faktorů na nástup choroby. Přesné rozlišení CVID a selektivního IgA deficitu může být někdy obtížné. Nemoc se projevuje snížením sérových IgA pod hladinu 0,5 g/l a současnou absencí sekrečních IgA. Jelikož deficit IgA ve slizniční imunitě může být do jisté míry nahrazen sekrečním IgM nebo IgG, nemusí se onemocnění vždy plně manifestovat. Projevy pak zahrnují různé opakované infekce horních cest dýchacích. Nejvýraznější výskyt infekcí bývá v dětství. Dále nemocní vykazují vyšší náchylnost ke vzniku autoimunitních onemocnění.
Syndrom hyperimunoglobulinemie IgM, typ 1
Jde o X-vázanou imunodeficienci, způsobenou mutací v genu pro antigenní ligand CD40. Tento ligand je zásadně důležitý pro interakci T a B-lymfocytů před zahájením izotopového přesmyku z tvorby IgM na ostatní třídy imuglobulinů. Manifestace zahrnuje vysoké hladiny IgM a absenci ostatních imunoglobulinových tříd (IgG, IgA). Kromě protilátkového deficitu je zde přítomen i deficit buněčný - díky defektním T-lymfocytům a autoimunitně vznikající neutropenii (sklon ke vzniku autoimunitních onemocnění). Projevy zahrnují náchylnost k různým bakteriálním a virovým infekcí, včetně infekcí oportunních (typické jsou například průjmy způsobené Cryptosporidium parvum).
Syndrom hyperimunoglobulinemie IgM, typ 2
Kromě nejčastější X-vázané formy způsobené mutací v genu pro CD40 ligand existuje ještě několik vzácných forem IgM hyperglobulinémie. Základní klinické příznaky (vysoká hladina IgM a žádná nebo nízká hladina ostatních Ig) jsou u všech forem stejné.
Na rozdíl od HIGM1 formy je zde pravděpodobně defekt v B-lymfocytech a pacienti nemají sklon k oportunním infekcím. Dědičnost je autosomálně recesivní.