Farmakologie
1.9.1 Cholinomimetika a parasympatomimetika
Stimulací cholinergních receptorů cholinomimetika napodobují účinky podráždění parasympatiku endogenním acetylcholinem (tabulka 1.2.). Muskarinové receptory jsou spřaženy s G-proteinem a podle hlavní tkáňové lokalizace můžeme rozlišit tři podtypy M-receptorů:
- neuronální M1-receptory, které se nacházejí především v CNS (zvyšují aktivitu nervových buněk), periferních neuronech a žaludeční sliznici;
- kardiální M2-receptory lokalizované v srdci (snižují srdeční činnost) a hladkých svalech;
- M3-receptoty vyskytující se v exokrinních, slinných a jiných žlázách (zvyšují sekreci, zrychlují pohyb).
Podobně jako u sympatiku rozlišujeme podle mechanizmu účinku přímo a nepřímo působící parasympatomimetika, většina přímých parasympatomimetik působí neselektivně, ovlivňuje rovněž receptory N a můžeme je proto označit jako cholinomimetika. Přímo působící agonisté stimulují receptory přímo na cílových strukturách parasympatiku, nepřímo působící parasympatomimetika inhibují enzym acetylcholinesterázu, čímž dochází k zablokování metabolického rozkladu endogenního acetylcholinu a tím k jeho nadměrnému hromadění.
Nejčastější indikací cholinomimetik je glaukom, mezi nežádoucí účinky patří zvýšené slinění (salivace), nauzea, zvracení.
Cholinomimetika, přímá parasympatomimetika
Acetylcholin je přirozený mediátor (neurotransmiter) parasympatiku. Působí na všech místech, kde jsou přítomny receptory pro acetylcholin – na efektorech parasympatiku (M-receptorech), v gangliích (NN receptorech) i na nervosvalové ploténce (NM receptorech), hematoencefalitickou bariérou ovšem prakticky neproniká, takže centrální účinky nemá.
Při nervovém podráždění je acetylcholin uvolňován z vezikul směrem k cholinergním receptorům, rychle je rozkládán acetylcholinesterázou na acetát a cholin, který může být opět použit pro syntézu acetylcholinu. Velmi rychlý metabolický rozklad acetylcholinu je životně důležitý – při jeho nahromadění by docházelo k vysoké frekvenci cholinergních impulzů, jejichž následkem by byly vážné projevy jako dramatický pokles krevního tlaku, kolaps nebo bronchospazmus a dušení. Působení acetylcholinu je proto krátkodobé, terapeuticky se dnes prakticky nepoužívá.
Karbachol, metacholin, betanechol - jsou syntetické deriváty acetylcholinu, odolné vůči acetylcholinesteráze. Terapeuticky se dnes používá jen karbachol v očním lékařství pro vyvolání miózy.
Pilokarpin je přirozený alkaloid, používá se ke snížení nitroočního tlaku u glaukomu.
Parasympatomimetika nepřímá
Jako inhibitory acetylcholinesterázy zvyšují hladinu endogenního acetylcholinu, mají tedy účinky parasympatomimetické i cholinomimetické, působí neselektivně.
Podle délky trvání účinku rozlišujeme inhibitory acetylcholinesterázy: krátkodobé (dočasné) - reverzibilní inhibitory (kompetitivní antagonisté) a dlouhodobé až trvalé - ireverzibilní inhibitory.
Reverzibilní inhibitory
Mají podobnou chemickou strukturu jako acetylcholin (kvartérní amin), se kterým soutěží o vazebná místa acetylcholinesterázy, jejich obsazením blokují rozklad acetylcholinu a zesilují (prodlužují) tak jeho účinky. Terciární aminy jsou lipofilní, snadno pronikají přes biologické membrány (včetně CNS a absorpce z GIT). Kvarterní aminy jsou naopak více hydrofilní, proto je jejich účinek spolehlivější při parenterálním podání.
Neostigmin je syntetický inhibitor, který má v molekule kvartérní dusík a proto se špatně resorbuje z trávicího traktu a prakticky neproniká do CNS. Působí tedy na periferii, kde nejen nepřímo aktivuje M-receptory a N-receptory, ale také působí přímo na N-receptory prostřednictvím kvartérní dusíkové báze. Používá se v terapii myasthenia gravis (zvyšuje svalový tonus) nebo jako antidotum kompetitivně působících myorelaxancií.
Poznámka: myasthenia gravis je autoimunitní onemocnění charakterizované postsynaptickou poruchou nervosvalového přenosu, projevuje se výraznou svalovou slabostí.
Fysostigmin je přirozený alkaloid, který ve své molekule obsahuje terciární dusík. Na rozdíl od neostigminu s kvartérním dusíkem v molekule, se snadno resorbuje a proniká membránami, takže má i centrální účinky při kterých hrozí nežádoucí reakce. Terapeuticky se používá převážně lokálně v očním lékařství jako miotikum a pro snížení nitroočního tlaku.
Pyridostigmin je indikován podobně jako neostigmin u myastenie gravis, působí však déle, ale slaběji. Jeho účinků na hladké svalstvo vnitřních orgánů je využíváno při atonii (ztrátě napětí tonu svalů) v oblasti GIT (ustává peristaltika) a močového měchýře.
Ireverzibilní inhibitory
Dlouhodobou inhibici acetylcholinesterázy způsobují organofosfáty, které se velmi pevně vážou na esterové místo molekuly enzymu, čímž dochází k zablokování jeho funkce. Organofosfáty jsou nepolární látky výborně prostupující membránami a tedy i do CNS, proto může velmi rychle dojít k intoxikaci, terapeuticky se dnes již nevyužívají, mají převážně toxikologický význam (např. při intoxikaci insekticidy, bojovými plyny).